中國化學(xué)仿制藥企業(yè)通過WHO預(yù)認(rèn)證的可行性研究-以注射用頭孢曲松為例(共48頁)

1、PAGE VIPAGE 1摘 要研究(ynji)背景：WHO預(yù)認(rèn)證(rnzhng)項目(xingm)（簡稱WHO PQ）是WHO對藥品生產(chǎn)商和藥品質(zhì)量推行的合規(guī)性認(rèn)證，其主要目的是為發(fā)展中國家患者提供安全、有效和質(zhì)量可控的基本藥品，特別是針對世界范圍重點疾病如艾滋、結(jié)核和瘧疾等領(lǐng)域治療藥物的資格預(yù)審，也是唯一的全球性藥品質(zhì)量保證規(guī)劃。通過WHO PQ的藥物清單現(xiàn)已成為國際機(jī)構(gòu)的藥品采購指南，同時也為越來越多的國家采用。我國為制藥大國，制藥企業(yè)要想?yún)⑴c聯(lián)合國等國際采購，WHO預(yù)認(rèn)證是第一道門檻。它是一個不需用新藥進(jìn)入國際市場的渠道。中國很多仿制藥生產(chǎn)企業(yè)可以通過WHO PQ進(jìn)入國際舞臺，實現(xiàn)國際

2、化。研究目的：本文希望通過研究，以注射用頭孢曲松為例，幫助中國化學(xué)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)更好地理解WHO PQ要求，以便順利通過WHO PQ，從而加入國際采購行列。研究方法：以注射用頭孢曲松為例調(diào)查市場前景，搜集分析WHO PQ相關(guān)的法規(guī)政策，對比中國化學(xué)仿制藥注冊、認(rèn)證要求與WHO PQ要求，分別從市場前景、法規(guī)政策、技術(shù)要求三方面深入分析通過WHO PQ的可行性，并歸納總結(jié)WHO PQ獨特要求，方便制藥企業(yè)了解以便更好的滿足WHO PQ要求。研究結(jié)果：注射用頭孢曲松處于UNICEF第40位優(yōu)先采購清單，且目前只有4家通過WHO PQ，非洲等地區(qū)也逐步上量，其市場前景良好。中國醫(yī)藥“十二五”支持企業(yè)

3、加快WHO預(yù)認(rèn)證等國際認(rèn)證，WHO也鼓勵企業(yè)開展WHO PQ，可提供一系列的培訓(xùn)和指導(dǎo)。中國化學(xué)仿制藥注冊要求和新版GMP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，均與WHO PQ文件準(zhǔn)備和現(xiàn)場審計內(nèi)容基本一致，在此基礎(chǔ)上企業(yè)通過WHO PQ在技術(shù)方面是可行的。且WHO與PIC/S、ICH等國際組織合作緊密，WHO預(yù)認(rèn)證要求符合國際標(biāo)準(zhǔn)，對企業(yè)提升國際質(zhì)量管理水平很有裨益。研究(ynji)結(jié)論：中國化學(xué)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)在國內(nèi)注冊和審計基礎(chǔ)上，同時關(guān)注WHO PQ的產(chǎn)品(chnpn)文件和現(xiàn)場(xinchng)審計要求，既響應(yīng)了國家行業(yè)發(fā)展政策，也有巨大的市場潛力，通過WHO PQ切實可行。關(guān)鍵詞：WHO PQ；注射用頭孢曲松；

4、可行性；國際采購The Feasibility Study of WHOrequalification for Chinese Chemical Generic Drug Manufacturers- Case study: Ceftriaxone for InjectionBackground: WHO PQ is WHOs pre-qualification programme for medicines and medicine manufacturers, which is the only global pharmaceutical qualification program. It

5、 aims to provide safe, effective and quality essential medicines to the patients in developing countries, especially the medicines needed for the serious worldwide diseases like AIDS, tuberculosis and malaria. Now WHO PQ list has become the procurement guideline for international agencies, and also

6、more and more countries refer to it for their procurement needs. China is a big pharmaceutical manufacturing nation, successful WHO PQ is the pre-requisite for Chinese pharmaceutical enterprises to participate in the UN and other international procurement for medicines. Because it doesnt require a b

7、rand new drug to participate in the programme, many chemical generic drug manufacturers can enter the international market through WHO PQ.Purpose: Take Ceftriaxone for Injection as an example to help Chinese chemical generic drug manufacturers better understand WHO PQ requirements better, and be app

8、roved by WHO PQ, finally participate in international procurement. Methods: Take Ceftriaxone for Injection as an example to investigate its potential market, collected and analyzed WHO PQ related policy and regulations, compared the Chinese chemical generic registration & GMP standards with the WHO

9、PQ requirements, and summarized special requirements of WHO PQ. Studies in the above three aspects provided better understanding of WHO PQ feasibility and requirements, and could help Chinese enterprises to get a successful WHO PQ.Results: The study showed Ceftriaxone for Injection ranks in top 40 i

10、n UNICEF procurement priority list, and currently there are only 4 products in WHO PQ list; moreover, its market volume in Africa and other regions gradually increases. Chinese pharmaceutical Twelfth Five-Year Plan supports to speed up the pace of international certification, like WHO PQ. WHO also e

11、ncourages enterprises to start WHO PQ by providing series of training and guidance to the manufacturers. Chinese generic drug registration requirements for chemical medicines and new Chinese GMP standards are basically the same as that for WHO PQ dossier and on-site audit, so the technical feasibili

12、ty is proved. Therefore, Chinese enterprises should pay attention to WHO PQ requirements on submission documents and on-site audit in order to be approved. WHO keeps close cooperation with PIC/S and ICH which push international standards in the world, WHO PQ requirements comply with international st

13、andards, so the enterprises will improve international quality management level through WHO PQ. Conclusion: Based on domestic registration and on-site inspection, Chinese chemical generic drug manufacturers to be approved by WHO PQ is feasible, which is in-line with Chinese pharmaceutical industries

14、 overall growth strategy, and also will provide market advantage globally.Key words: WHO PQ, Ceftriaxone for Injection, Feasibility, International Procurement 目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc351558210 第1章 緒 論 第1章 緒 論1.1 研究(ynji)背景1.1.1 WHO預(yù)認(rèn)證(rnzhng)簡介國際公共衛(wèi)生形勢(xngsh)日趨嚴(yán)峻， 世界衛(wèi)生組織一直從事全球傳染性疾病預(yù)防和 治療工

15、作，其中發(fā)現(xiàn)藥品采購是一大難題，因此2001年創(chuàng)立了WHO預(yù)認(rèn)證項目（以下簡稱WHO PQ）。WHO PQ是由世界衛(wèi)生組織代表聯(lián)合國組織并領(lǐng)導(dǎo)的針對藥品和藥品生產(chǎn)商合規(guī)性的認(rèn)證服務(wù)，由WHO基本藥物及藥政部的分支機(jī)構(gòu)-藥品質(zhì)量安全評價部（quality assurance and safety of medicines, QSM）負(fù)責(zé)組織實施。為了促進(jìn)該項目的執(zhí)行，WHO提供 技術(shù)和學(xué)術(shù)支持以保證藥品質(zhì)量，并與各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的文件審核員和現(xiàn)場檢查員以及一些國家的質(zhì)量控制實驗室（加拿大、澳大利亞、歐盟成員國等）緊密合作。其他一些國家的質(zhì)量控制專家也是團(tuán)隊的一部分，如來自巴西、南非、坦桑尼亞、烏

16、干達(dá)等國的專家。WHO PQ的執(zhí)行策略是使用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)衡量藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，基于藥品生產(chǎn)商遞交的資料信息及對生產(chǎn)場地和臨床試驗場 地的現(xiàn)場檢查來綜合評估 其質(zhì)量、安全性和有效性；同時，它通過加強(qiáng)成員國國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、質(zhì)量控制實驗室和藥品生產(chǎn)商人員的能力建設(shè)來保證藥品的良好質(zhì)量12。WHO PQ服務(wù)內(nèi)容包括擬定一份通過WHO預(yù)認(rèn)證的、且其生產(chǎn)場地和臨床試驗場地符合WHO標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品清單（見 HYPERLINK /prequal/ /prequal/）；跟蹤產(chǎn)品和生產(chǎn)場地的符合性；保證周期性進(jìn)行再審計和更新WHO PQ清單，并保證變更準(zhǔn)確可控；幫助各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)為治療HIV/AIDS、

17、瘧疾及結(jié)核等疾病的藥品建立相關(guān)評估、檢查與控制的能力13。 列于通過WHO PQ產(chǎn)品清單中的藥品是用于世界范圍內(nèi)亟待治療的疾病。通過WHO PQ也統(tǒng)一了國際采購組織的藥品質(zhì)量要求，以加強(qiáng)WHO、UNICEF、UNFPA等其它聯(lián)合國組織機(jī)構(gòu)和各國藥監(jiān)局之間的合作。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，聯(lián)合國組織和世界銀行等提供資金支持。值得注意的是，WHO PQ初始(ch sh)目的(md)是指導(dǎo)(zhdo)聯(lián)合國機(jī)構(gòu)的采購項目，如為兒童基金會提供優(yōu)質(zhì)藥品的供應(yīng)商以供選擇。隨著其影響力的日益擴(kuò)大，WHO PQ藥品清單已被成為大宗藥品采購的重要參考指南，被包括多個國際采購機(jī)構(gòu)和其他組織所采用。在資料有限的國家，每年上

18、百萬的病人接收到由或通過聯(lián)合國兒童基金會、聯(lián)合國人口基金會、國際藥品采購規(guī)劃(UNITAID)和全球基金的全球采購機(jī)構(gòu)購買的生命急需用藥。WHO PQ項目只針對于WHO公布的EOI中包括的品種。所謂EOI是指WHO網(wǎng)站公布的邀請企業(yè)參與該認(rèn)證的邀請書，包括針對某種疾病的可申報WHO預(yù)認(rèn)證 的具體藥品清單，并說明生產(chǎn)商應(yīng)如何申請，例如目前為第十版治療HIV/AIDS藥物的EOI邀請書，第十版治療瘧疾的EOI邀請書，第十一版治療結(jié)核病的EOI邀請書等。EOI邀請書中列出的具體品種不是 由WHO藥品預(yù)認(rèn)證項目決定的，而是由WHO相應(yīng)的疾病管理司 根據(jù)有效治療該疾病的實際經(jīng)驗選取，再由相關(guān)的疾病專家委

19、員會 討論之后確定的。EOI邀請書中的品種都來自WHO 基本藥物目錄14-15或WHO疾病治療指南的推薦清單。任何希望其藥品通過WHO預(yù)認(rèn)證的制藥企業(yè)應(yīng)提交書面材料回應(yīng)EOI，同時要提供足夠的產(chǎn)品信息以便WHO PQ審評小組對所申報藥品的質(zhì)量、安全性和有效性資料進(jìn)行評估，其中包括生產(chǎn)過程中用到的所有原料的信息、成品制劑的數(shù)據(jù)，例如CMC信息，體內(nèi)生物等效性試驗 結(jié)果(使用健康受試者的臨床試驗)，工廠主文件（SITE MASTER FILE）等，以及供檢測用的樣品。如果文件審評結(jié)果令人滿意，樣品將寄給法國、南非或者瑞士與WHO簽約的 專業(yè)藥品質(zhì)量控制實驗室進(jìn)行質(zhì)量檢測。若產(chǎn)品達(dá)到既定的質(zhì)量要求，

20、且生產(chǎn)場地符合WHO GMP要求，如需要進(jìn)行生物等效性試驗，則簽約的CRO需要符合GCP和GLP標(biāo)準(zhǔn)，則生產(chǎn)企業(yè)和該生產(chǎn)場地生產(chǎn)的這個藥品將會被列入通過WHO PQ的藥品清單，此信息可以在WHO官方網(wǎng)站查詢。其中WHO PIR(現(xiàn)場審計報告)和WHO PAR(文件審核報告)也會公布在WHO PQ網(wǎng)站上。通過(tnggu)預(yù)認(rèn)證后，生產(chǎn)商應(yīng)每5年或應(yīng)WHO的要求遞交(djio)質(zhì)量回顧信息，以確保產(chǎn)品繼續(xù)符合WHO預(yù)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)和要求。1.1.2 WHO預(yù)認(rèn)證(rnzhng)發(fā)展概況2001年該項目創(chuàng)立時，WHO PQ重點關(guān)注的是艾滋 病毒/艾滋病、結(jié)核病和瘧疾治療藥物；2006年，藥品預(yù)認(rèn)證范圍

21、進(jìn)一步擴(kuò)大，加入促進(jìn)生殖健康的藥品；2007年，加入流感用藥；2008年，加入了用來治療兒童急性腹瀉的鋅片。2011年，加入了治療熱帶病的藥物。 自2001年以來，截至2012年12月29日已有408個藥物通過了WHO預(yù)認(rèn)證，按治療疾病分類統(tǒng)計情況見表1-1. 表1-1 WHO資格預(yù)認(rèn)證藥品種類治療領(lǐng)域產(chǎn)品數(shù)目HIV 艾滋305IN 流感7MA 瘧疾29RH 生殖健康11TB 結(jié)核55DI 腹瀉1熱帶病0總計408從圖1-1可看出，自2009-2012年審批數(shù)量基本平穩(wěn)，保持在35例以上，2012年48例，較前幾年有較大的增幅，說明越來越多的企業(yè)意識到通過WHO預(yù)認(rèn)證的重要意義，且已行動起來。

22、圖1-1 2002-2012年通過(tnggu)WHO PQ藥品(yopn)數(shù)目注：數(shù)據(jù)(shj)來源 HYPERLINK /prequal/ /prequal/，截至2012年12月29日。由圖1-2可見，印度在WHO PQ藥品清單中的數(shù)目遙遙領(lǐng)先，其次為美英等國家。中國通過WHO PQ的只有12個，且9個為抗瘧疾藥物，3個為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥的抗HIV用藥,與同為制藥大國的印度相差甚遠(yuǎn)。圖1-2 通過WHO PQ認(rèn)證的藥品國家分布圖注：數(shù)據(jù)來源 HYPERLINK /prequal/ /prequal/，截至2012年12月29日。1.1.3 中國化學(xué)仿制藥行業(yè)現(xiàn)狀中國目前已成為全球第三

23、大醫(yī)藥市場，2010年銷售收入約為1400億美元，其規(guī)模為印度的5倍，但排名前10位的大企業(yè)規(guī)模和印度差不多，行業(yè)集中度較低，近60%為化學(xué)原料藥出口，制劑產(chǎn)品出口大多在中低端市場；從圖1-3中可看出，我國仿制藥和改劑型藥品占90%1。目前，我國有4000多家生產(chǎn)企業(yè)，藥品批準(zhǔn)文號18.7萬個，其中12.1萬個化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號，占藥品數(shù)量的95%以上，基于整個制藥行業(yè)發(fā)展和市場需求，我國制藥企業(yè)新藥研發(fā)的基礎(chǔ)和實力還不強(qiáng)，今后10-20年依靠自主創(chuàng)新難于滿足臨床使用需求，因此仿制藥仍是我國醫(yī)藥衛(wèi)生體系的基本保障2。圖1-3 國產(chǎn)(guchn)化學(xué)藥品批準(zhǔn)上市分類圖（2010年）注：數(shù)據(jù)(shj

24、)以申請人提出申請的受理號計，來源于中國(zhn u)食品藥品監(jiān)督管理局。近年來很多企業(yè)發(fā)現(xiàn)巨大的國外市場因此開始了摸索國際化之路，主要的國際化途徑包括美國ANDA申請、歐盟上市申請以及WHO預(yù)認(rèn)證等。但結(jié)合生產(chǎn)藥品特點和目標(biāo)市場情況，我國化學(xué)仿制藥企業(yè)可依靠大規(guī)模、低成本的原料藥產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢，選擇合適的國際化之路，對于逐步提升國際市場競爭力和拓展國際市場是十分必要的。除WHO預(yù)認(rèn)證外，其他市場都需要選擇較新產(chǎn)品，才會在市場上有競爭實力，而WHO是公益組織，預(yù)認(rèn)證選擇的產(chǎn)品都來自WHO 基本藥物目錄或WHO疾病治療指南的推薦清單，如藥品和生產(chǎn)商通過WHO預(yù)認(rèn)證后，聯(lián)合國兒童基金會、UNFPA等其它

25、聯(lián)合國組織機(jī)構(gòu)以及其他國家采購機(jī)構(gòu)會參照WHO PQ藥品清單進(jìn)行采購，市場寬廣。更為重要的是，WHO PQ目前是免費的，因此這非常適合新藥研發(fā)實力尚不足的仿制藥生產(chǎn)商。在準(zhǔn)備WHO預(yù)認(rèn)證過程中，中國企業(yè)可以接觸WHO等國際先進(jìn)質(zhì)量管理理念和注冊認(rèn)證法規(guī)，為日后進(jìn)軍其他國際市場大有裨益。1.2 研究目的(md)與意義隨著(su zhe)世界面臨的健康(jinkng)挑戰(zhàn)日益增多，沒有一個國家能單獨解決這些難題。世界衛(wèi)生組織作為公益組織，其四項主要工作之一便是：努力實現(xiàn)千年發(fā)展目標(biāo)，具體包括支持國家防治HIV、結(jié)核病和瘧疾規(guī)劃（即WHO PQ），增進(jìn)婦女兒童健康與營養(yǎng)，并努力使更多的人們獲得基本藥

26、物。WHO尤其關(guān)注世界范圍內(nèi)重點疾病，藥品需求量大。為了支持世界衛(wèi)生組織實現(xiàn)這一目標(biāo)，UNICEF、UNFPA等聯(lián)合國機(jī)構(gòu)以及非政府均加強(qiáng)與WHO的合作，世界銀行等也給予了贊助支持，且參考通過WHO PQ的藥品清單采購了大量重點疾病治療用藥。因此對于以化學(xué)仿制藥為主的中國企業(yè)，創(chuàng)新能力尚不足，通過WHO PQ參與國際采購是其走向國際化的一條道路，因此有必要研究WHO PQ法規(guī)政策和認(rèn)證要求，幫助企業(yè)理解WHO PQ注冊和認(rèn)證要求，提升企業(yè)質(zhì)量管理水平，從而使企業(yè)盡快實現(xiàn)國際化。本研究旨在通過以注射用頭孢曲松為范例分析通過WHO預(yù)認(rèn)證的前景，以及分析WHO預(yù)認(rèn)證現(xiàn)狀、法規(guī)政策、技術(shù)要求，并將中國

27、化學(xué)仿制藥注冊要求與WHO PQ要求進(jìn)行對比，以便更好的理解WHO PQ要求，從而使中國制藥企業(yè)順利通過WHO PQ，加入國際采購行列。第2章 研究設(shè)計2.1 數(shù)據(jù)來源從世界衛(wèi)生組織等相關(guān)網(wǎng)站上獲得WHO及其他相關(guān)國家基本藥物目錄、WHO PQ認(rèn)證的相關(guān)信息、技術(shù)要求、認(rèn)證現(xiàn)狀等信息，以及關(guān)于注射用頭孢曲松的使用情況和相關(guān)規(guī)定。網(wǎng)上搜集中國化學(xué)仿制藥注冊和認(rèn)證要求，以及WHO PQ要求及WHO GMP標(biāo)準(zhǔn)等。從UNICEF采購部獲得注射用頭孢曲松近年需求情況；從2012年中國出口的海關(guān)數(shù)據(jù)分析中國出口注射用頭孢曲松的目標(biāo)國家分析，以及網(wǎng)上搜索該產(chǎn)品在非洲等地區(qū)市場信息。2.2 研究(ynji)

28、方法本文(bnwn)以注射用頭孢曲松為例調(diào)查(dio ch)市場前景，對WHO PQ相關(guān)的法規(guī)政策進(jìn)行研究分析，對比法對比了中國化學(xué)仿制藥注冊、認(rèn)證要求與WHO PQ要求，分別從市場前景、法規(guī)政策、技術(shù)要求三方面深入分析中國化學(xué)仿制藥生產(chǎn)商通過WHO PQ的可行性，并歸納總結(jié)WHO PQ獨特要求，方便制藥企業(yè)掌握以便更好的滿足WHO PQ要求，從而成功打開國際采購的門檻。第3章 法規(guī)政策可行性研究3.1 中國法規(guī)政策研究通過研究2012年1月發(fā)布的國家醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃（2011年 - 2015年）總體思路、戰(zhàn)略選擇和關(guān)鍵舉措，不難發(fā)現(xiàn)制藥企業(yè)提升質(zhì)量及國際化是一個必然趨勢。“十二五”

29、主要發(fā)展目標(biāo)為確保基本藥物供應(yīng)，基本藥物生產(chǎn)規(guī)模不斷擴(kuò)大，質(zhì)量安全上水平，加快國際認(rèn)證步伐，鼓勵80家以上制劑企業(yè)通過歐美日等發(fā)達(dá)國家或WHO的GMP認(rèn)證，提升國際競爭力；為此“十二五”主要任務(wù)之一為提升藥品質(zhì)量安全水平，嚴(yán)格執(zhí)行新版GMP認(rèn)證，建立和落實質(zhì)量風(fēng)險管理等質(zhì)量管理制度，推動企業(yè)完善質(zhì)量管理體系和藥品安全溯源體系，顯著提升藥品質(zhì)量管理整體水平，鼓勵企業(yè)開展發(fā)達(dá)國家或WHO GMP認(rèn)證，帶動藥品質(zhì)量管理與國際接軌3。通過研究2012年1月發(fā)布的國家藥品安全“十二五”規(guī)劃（2011年 - 2015年）總體目標(biāo)，此規(guī)劃強(qiáng)調(diào)了仿制藥質(zhì)量提升的重要性和必要性，藥品標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要與國際接軌，也迫

30、使中國仿制藥生產(chǎn)商要認(rèn)真提升藥品質(zhì)量，因此開展WHO預(yù)認(rèn)證等國際認(rèn)證，可促進(jìn)其接觸國際管理理念，有助于企業(yè)提升管理水平，改善產(chǎn)品質(zhì)量。藥品是特殊商品，經(jīng)驗教訓(xùn)證明，只有扎扎實實地提升藥品質(zhì)量，是在制藥行業(yè)立于不敗之地的根基，因此中國制藥企業(yè)按照國家 “十二五”的指導(dǎo)精神，推動開展WHO PQ項目，積極完善質(zhì)量管理水平，提升藥品質(zhì)量，加快與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，是國家政策之導(dǎo)向，也是提高自身實力的必經(jīng)之路。3.2 WHO PQ政策(zhngc)分析3.2.1 WHO為企業(yè)(qy)提供免費培訓(xùn)和指導(dǎo)因其WHO PQ的目標(biāo)性，WHO PQ可為生產(chǎn)(shngchn)企業(yè)和QC實驗室提供針對性的技術(shù)支持，幫助企

31、業(yè)掌握其要求，通常會由參與WHO PQ文件審核或現(xiàn)場審計且可開展國家級別審計和培訓(xùn)的專家進(jìn)行指導(dǎo)。這些指導(dǎo)是為了解決特定的技術(shù)問題，包括GMP、GCP或GLP符合性，及注冊指南等方面內(nèi)容。2006年 - 2009年，由WHO PQ項目支持或組織的培訓(xùn)情況，由最初的4次增加到2008年15次，2009年17次。2010年WHO PQ項目組繼續(xù)針對生產(chǎn)商的要求，開展培訓(xùn)和技術(shù)指導(dǎo)，在4個國家（阿根廷、中國、印度和印度尼西亞）共組織22次技術(shù)支持。WHO PQ項目組織或與其他組織合作支持了23次培訓(xùn)課程，為生產(chǎn)企業(yè)和國家藥監(jiān)局及QC實驗室開展了常規(guī)或特定技術(shù)問題，以及PQ項目要求和服務(wù)項目的介紹或更

32、新等培訓(xùn)16。這些專業(yè)、有針對性而且免費的培訓(xùn)和指導(dǎo)，對預(yù)期參與WHO PQ項目的生產(chǎn)企業(yè)是大有裨益的。生產(chǎn)商可在文件遞交前，或在遞交文件的任何階段申請與WHO PQ審核員召開會議，如WHO PQ認(rèn)為必要的時候，現(xiàn)場審計官員也會參與。會議召開的初始目的是為生產(chǎn)商解決或澄清其他方式不能解決的技術(shù)問題，可包括常規(guī)PQ程序等相關(guān)問題，也包括制藥質(zhì)量或有效性（特別是生物等效性）等特定問題。因而在參與WHO PQ期間，企業(yè)可接收到很多免費培訓(xùn)和指導(dǎo)，不僅可掌握WHO PQ的技術(shù)要求，還可以提升公司質(zhì)量管理體系，增強(qiáng)企業(yè)國際標(biāo)準(zhǔn)管理意識。3.2.2 WHO PQ與其他國家藥監(jiān)局關(guān)于簡化注冊的政策2012年

33、5月，WHO公布了WHO藥品預(yù)認(rèn)證項目和各國藥監(jiān)局關(guān)于通過WHO PQ藥品資料審核和加快注冊的合作程序草案17。2012年9月WHO PQ項目組在哥本哈根召開了第三屆生產(chǎn)商大會，公布了關(guān)于WHO PQ加快藥品注冊的程序及WHO PQ項目和各國藥監(jiān)局間的合作程序。這種合作程序的出現(xiàn)是因為之前盡管通過WHO PQ的藥品已根據(jù)WHO/國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了審核和審計，但在接收方國家仍需注冊。這樣減慢了注冊進(jìn)程，影響了病人獲得治療用藥的及時性。從此(cngc)點出發(fā)，拉近WHO、各國藥監(jiān)局和生產(chǎn)商的合作可簡化藥品的注冊(zhc)程序。基于(jy)2011年1月WHO PQ審核培訓(xùn)對19個國家的調(diào)查，包括埃塞俄

34、比亞、加納、肯尼亞、古巴、泰國、烏干達(dá)、白俄羅斯等，15個國家認(rèn)為CTD模板的文件是必需的或可接受的，15個國家藥監(jiān)局要求制劑生產(chǎn)商的GMP標(biāo)準(zhǔn)等同于WHO或PIC/S GMP，11個國家藥監(jiān)局對于已通過WHO PQ的藥品和其他藥品的注冊進(jìn)程是不同的?；谝陨险{(diào)查確定了簡化注冊程序的原則。此合作程序的原則為：生產(chǎn)商和各國藥監(jiān)局互利雙方自愿參加該程序。征求參加預(yù)認(rèn)證生產(chǎn)商的意見，將完整的PQ文件審核、現(xiàn)場審計結(jié)果和建議與目標(biāo)注冊國家藥監(jiān)局共享，便于該國家藥監(jiān)局做出決定（注冊、變更、取消）。這只適用于列于PQ項目的藥品。不干擾各國法規(guī)和藥政費用，不干擾結(jié)論的決定。參與PQ的生產(chǎn)商、目標(biāo)注冊國家藥監(jiān)

35、局和WHO PQ要克服保密性問題進(jìn)行合作，確保信息流動和藥品識別。原則上各國注冊文件同WHO PQ項目相同。每個參與的國家藥監(jiān)局承諾在獲得完整WHO PQ項目審核和審計結(jié)果起90天做注冊決定，并有權(quán)利做出與WHO PQ項目不同的決定，但需通知WHO PQ項目組其決定，并澄清原因。依據(jù)以上原則，確定合作流程主要為三部：達(dá)成一致意見 注冊階段 注冊后期達(dá)成一致意見階段預(yù)期參加合作的國家藥監(jiān)局需同意參與該程序，并指定關(guān)鍵人員。WHO PQ項目(xingm)在網(wǎng)站上公布自愿(zyun)參加(cnji)該合作流程的國家藥監(jiān)局清單，并對其關(guān)鍵人員開通受限制的網(wǎng)站數(shù)據(jù)。注冊階段生產(chǎn)商遞交產(chǎn)品文件給參與該合作

36、程序的國家藥監(jiān)局，并通知該藥監(jiān)局同意遵循該合作程序。生產(chǎn)商通知WHO PQ項目組已遞交申請給該國藥監(jiān)局，并表示同意共享信息。參與的國家藥監(jiān)局確認(rèn)其參與此特定產(chǎn)品的加快注冊的合作程序。WHO PQ項目組向參與的國家藥監(jiān)局共享文件審核和現(xiàn)場審計結(jié)果。該國藥監(jiān)局審查WHO PQ項目組的審核結(jié)果，在90天內(nèi)做出本國的注冊決定，并通知WHO PQ項目組。注冊后期有變更發(fā)生時，WHO PQ項目組需通知相關(guān)國藥監(jiān)局重要變更信息，該國藥監(jiān)局需通知WHO PQ項目組與WHO PQ不一致的變更和決定。有產(chǎn)品收回或取消時，WHO PQ應(yīng)通知相關(guān)國藥監(jiān)局，而該國藥監(jiān)局也應(yīng)通知WHO PQ該國的取消注冊決定。目前10個

37、國家和2個PQ藥品擁有者有興趣參與該合作程序。這是對所有利益相關(guān)者共贏的結(jié)果。對于目標(biāo)注冊國家藥監(jiān)局，可有以下好處：可獲得WHO PQ文件審核和現(xiàn)場審計結(jié)果來支持該國注冊決定。有機(jī)會向WHO PQ審核員和審計員學(xué)習(xí)。節(jié)省內(nèi)部資源。證明藥監(jiān)局工作效率。有信心確保該國注冊的藥品與WHO PQ清單中藥品有相同質(zhì)量。簡易的注冊后維護(hù)。對于WHO來說： 通過WHO PQ項目藥品可快速應(yīng)用到患者身上?？蓮钠渌麌宜幈O(jiān)局收到WHO PQ結(jié)果的反饋。對于采購方來說：可快速(kui s)開始采購?fù)ㄟ^(tnggu)WHO PQ藥品(yopn)，從而確保亟需藥品廣泛的可獲得性。有信心采購到WHO PQ質(zhì)量相同的藥品

38、。對生產(chǎn)商來說：WHO PQ和各國目標(biāo)注冊國家使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)。便于與國家藥監(jiān)局在審核和審計上的溝通。加快注冊進(jìn)程，而且對注冊是否成功有更強(qiáng)的預(yù)見性。綜合以上信息，該合作程序?qū)τ谏a(chǎn)列于WHO EOI內(nèi)藥品的企業(yè)，簡化了多國注冊程序，減少了整理資料的時間和資源，方便信息溝通和交流，縮短了注冊審評時間，加快了藥品進(jìn)入市場的步伐，對企業(yè)國外市場拓展無疑是十分有利的。3.3 法規(guī)政策綜合分析世界經(jīng)濟(jì)全球化不可逆轉(zhuǎn)，各國資源在全球范圍內(nèi)更大程度地自由流動，國際化之路是企業(yè)的必然選擇，制藥企業(yè)開展國際認(rèn)證符合各國藥政管理日趨嚴(yán)格的發(fā)展規(guī)律。鑒于中國制藥行業(yè)在世界范圍內(nèi)綜合競爭力不夠，對以化學(xué)制劑為主的中國

39、制藥企業(yè)來說，響應(yīng)國家醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃，當(dāng)前的市場策略應(yīng)建立在穩(wěn)定市場、保證降低成本前提下，開發(fā)中高端市場。WHO PQ項目涵蓋的品種用于世界高負(fù)擔(dān)率的疾病，市場基本穩(wěn)定，且WHO PQ項目本身可為企業(yè)提供培訓(xùn)和技術(shù)指導(dǎo)，有利于企業(yè)快速提高自身實力，達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)GMP水平。因此選擇參與WHO PQ是企業(yè)的最優(yōu)選擇之一。除此之外，鑒于WHO在世界范圍的影響力，新合作注冊政策的出現(xiàn)，可拉近各國國家藥監(jiān)局與WHO PQ項目的合作，加強(qiáng)信息互享，亦可節(jié)省大量注冊時間，從而實現(xiàn)用一份注冊文件在WHO及各相關(guān)國家同時注冊。因此參與WHO PQ認(rèn)證順應(yīng)中國制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢，也受WHO的各種政策支

40、持。第4章 市場調(diào)查與競爭能力研究 4.1注射用頭孢曲松簡介只有包括 在WHO公布的興趣意向書（EOI）中的產(chǎn)品，才可以參與WHO預(yù)認(rèn)證。WHO2010年第10版艾滋病感染和相關(guān)疾病治療EOI邀請書說明了收錄在該版的藥品均已經(jīng)WHO抗艾滋病部門確認(rèn)對艾滋病感染病人治療是至關(guān)重要的，其中注射用頭孢曲松列于其抗菌素制劑中，因此本文選擇注射用頭孢曲松。 它是第三代頭孢抗生素的代表藥物(yow),可用作多種藥物的替代藥物。1997年被列入WHO基本(jbn)藥物清單，2005年1g規(guī)格列入清單中，為抗艾滋病的條件(tiojin)感染用藥，亦列于UNICEF基本藥物清單中，被推薦為禁用氯霉素的孕婦和哺乳

41、期婦女以及2月齡至1周歲兒童的一線用藥。適應(yīng)癥：用于敏感菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，包括敗血癥、肺炎、腦膜炎、骨髓炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、流感嗜血桿菌感染、手術(shù)預(yù)防、流行性腦脊髓膜炎、志賀氏細(xì)菌性痢疾、侵入性沙門氏菌感染、心內(nèi)膜炎、淋球菌性結(jié)膜炎、淋病和萊姆病等18。 2012年聯(lián)合國兒童基金會拯救婦女兒童生命亟需的首選藥物名單19中，注射用頭孢曲松據(jù)以下原則被選為肺炎、新生兒敗血癥的首選藥物：(1)全球疾病負(fù)擔(dān)；(2)證據(jù)表明防止或治療性病以及降低遺傳性、新生兒和兒童死亡率和發(fā)病率的有效性和安全性。4.2競爭情況分析由表4-1中可知只有2家企業(yè)共計4個申請通過WHO藥品預(yù)認(rèn)證。鑒于藥品入選EOI的原則之一為

42、世界負(fù)擔(dān)嚴(yán)重疾病的治療用藥，其質(zhì)量安全性和有效性基本證實。表4-1 注射用頭孢曲松鈉通過WHO PQ清單治療領(lǐng)域INN劑型和規(guī)格申請者生產(chǎn)地址通過PQ時間HIVCeftriaxone粉針500mgAlkem Laboratories LtdAmaliya, Daman (UT), India2009-10-29HIVCeftriaxone粉針1gAlkem Laboratories LtdAmaliya, Daman (UT), India2009-10-29HIVCeftriaxone粉針250mgRocheBasel, Switzerland2002-05-29HIVCeftriaxone

43、粉針500mgRocheBasel, Switzerland2002-05-294.3 聯(lián)合國兒童基金會需求(xqi)分析截至(jizh)2012年9月份，聯(lián)合國兒童基金會關(guān)于(guny)注射用頭孢曲松的采購量請見表4-2，注射用頭孢曲松處于其基本藥物采購順序中第40位20。表4-2 聯(lián)合國兒童基金會關(guān)于注射用頭孢曲松的采購量年份采購金額 （USD）采購量（盒）平均單價（USD/盒）2009年269,61250,9005.302010年415,38275,8285.482011年158,43531,0005.11截至2012年9月503,73487,4005.76備注：此為1g注射用頭孢曲松，

44、包裝形式為10支/盒。對四年數(shù)據(jù)進(jìn)行作圖分析（見圖4-1），去除2011年異常數(shù)據(jù)，聯(lián)合國兒童基金會對注射用頭孢曲松需求量和采購金額逐步上升，單價也處于略增趨勢。鑒于WHO PQ收錄的品種為全球疾病高負(fù)擔(dān)治療用藥，預(yù)測用量將繼續(xù)保持上升趨勢，但同時這些藥品大多為基金援助，目標(biāo)市場為發(fā)展中國家，因此預(yù)測價格不會上漲太多，建議企業(yè)還要優(yōu)化自身資源，降低產(chǎn)品成本，以保持低成本的競爭優(yōu)勢，保持長期發(fā)展的態(tài)勢。圖4-1 注射用頭孢曲松聯(lián)合國兒童基金會09年-12年9月需求趨勢圖4.4 其他(qt)國家地區(qū)需求分析通過(tnggu)分析2012年注射用頭孢曲松的中國出口海關(guān)(higun)數(shù)據(jù)，按銷售額進(jìn)行

45、統(tǒng)計，亞洲和非洲分別位于第一、二位，說明這兩個大洲是該產(chǎn)品的主要銷售區(qū)域。亞洲市場以私人市場為主，而非洲由于國家發(fā)展情況，一直以來大多藥品依賴進(jìn)口，預(yù)示著非洲醫(yī)藥市場潛力巨大。2012年出口的主要非洲國家包括：尼日利亞、埃塞俄比亞、坦桑尼亞等。探究非本國藥品進(jìn)入非洲的三條主要途徑：一是國際組織采購，由聯(lián)合國基金會、國際紅十字會、WHO、UNICEF等國際組織獲得某基金支持后免費向非洲地區(qū)援助藥品，主要是針對艾滋病、瘧疾等的治療用藥；二是國際組織將部分全球資金和募捐款撥到各國家機(jī)構(gòu)，由國家公立醫(yī)院進(jìn)行采購。現(xiàn)在國際組織均參照WHO 發(fā)布的各疾病推薦用藥及推薦的供應(yīng)商采購目錄；三是私營市場4。因此

46、加強(qiáng)與國際組織的合作是開發(fā)該市場的主要渠道。在WHO官方網(wǎng)站獲得印度、肯尼亞、埃塞俄比亞、加納、尼日利亞、巴基斯坦6個國家的基本藥物目錄21-26，以及中國2013年最新發(fā)布的基本藥物目錄5，均將注射用頭孢曲松列于其中，因此該品種通過以上三種渠道參與國際組織采購、各國政府采購和私營市場業(yè)務(wù)開發(fā)。2012年海關(guān)數(shù)據(jù)顯示，注射用曲松在尼日利亞的銷售額是非洲國家中最大的，因此本文以該國為例進(jìn)行其醫(yī)療發(fā)展概況及市場需求分析預(yù)測。尼日利亞人口約1.3億，但由于其國內(nèi)基礎(chǔ)設(shè)施落后及科研水平不高，國內(nèi)藥品生產(chǎn)能力嚴(yán)重不足，因此幾乎所有藥品需要從國外進(jìn)口，潛在醫(yī)藥市場巨大。該國處方藥容量每年約達(dá)12億美元，

47、5歲以下的幼兒、孕婦和成人死亡率都高于南部非洲國家的平均值；據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)字，尼日利亞醫(yī)療衛(wèi)生體系綜合指數(shù)位在世界衛(wèi)生組織191個成員國中占第187位，艾滋病是幾大主要流行疾病之一；該國今后急需的藥品包括抗生素，且主要是第三代頭孢菌素。國內(nèi)外貿(mào)出口的主要企業(yè)也表示，非洲大多國家已開始從青霉素類制劑向頭孢制劑轉(zhuǎn)變，綜上分析，注射用頭孢曲松的潛在市場巨大6。第5章WHO PQ技術(shù)(jsh)可行性研究 5.1 WHO PQ法規(guī)(fgu)要求 5.1.1 WHO PQ機(jī)制(jzh)概述WHO預(yù)認(rèn)證項目開始于2001年，是由WHO代表聯(lián)合國組織并領(lǐng)導(dǎo)的對藥品及藥品生產(chǎn)商合規(guī)性的認(rèn)證服務(wù)，由WHO

48、基本藥物及藥政部的分支機(jī)構(gòu) - 藥品質(zhì)量安全評價部（quality assurance and safety of medicines, QSM）負(fù)責(zé)組織實施。圖5-1 WHO藥品預(yù)認(rèn)證組織結(jié)構(gòu)圖備注：圖5-1來源于2009年12月Dr. AJ van Zyl關(guān)于WHO PQ的幻燈片介紹。從圖5-1組織結(jié)構(gòu)來看，WHO PQ主要包括產(chǎn)品文件審核和現(xiàn)場審計兩大部分。文件審核小組通常有至少4名審核員，包括：哥本哈根審核員各國藥監(jiān)局專家現(xiàn)場審計小組通常包括：- WHO代表（有資質(zhì)的GMP審計官） - 高端檢查組的審計官 - 生產(chǎn)方國家審計官會被邀請作為觀察員 - 潛在目標(biāo)國家的審計官作為觀察員WHO

49、預(yù)認(rèn)證工作流程圖請見下圖5-2.圖5-2 WHO藥品(yopn)預(yù)認(rèn)證工作流程圖備注(bizh)：圖5-2來源于2009年12月Dr. AJ van Zyl關(guān)于(guny)WHO PQ的幻燈片介紹。具體WHO PQ程序主要包括5步27：WHO公布EOI邀請和企業(yè)回應(yīng)EOI首先WHO在網(wǎng)站上發(fā)布EOI (Express of Interest)，其是WHO網(wǎng)站公布的邀請企業(yè)參與該認(rèn)證的邀請書，包括針對某種疾病的可申報WHO預(yù)認(rèn)證 的具體藥品清單，并說明生產(chǎn)商如何申請等。EOI邀請書中列出的品種是由WHO相應(yīng)的疾病管理司 根據(jù)有效治療該疾病的實際經(jīng)驗選取，再由相關(guān)的疾病專家委員會 討論后確定的，其

50、都來自WHO 基本藥物目錄或WHO疾病治療指南的推薦清單。只有列入EOI的產(chǎn)品才能參與WHO PQ程序。任何希望參與的制藥企業(yè)應(yīng)提交書面材料回應(yīng)EOI，表明其對收錄于現(xiàn)行EOI內(nèi)的某藥品參與WHO預(yù)認(rèn)證的興趣。文件準(zhǔn)備和遞交生產(chǎn)商回復(fù)EOI的同時，要準(zhǔn)備和遞交整套全面的數(shù)據(jù)，用來支持選定EOI中產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性，其中包括：關(guān)于生產(chǎn)中使用的所有成分的純度數(shù)據(jù)；關(guān)于藥物成品的數(shù)據(jù)（如處方、生產(chǎn)過程、穩(wěn)定性等CMC信息）；生物等效性試驗結(jié)果（在健康志愿者上進(jìn)行），除非被豁免；工廠(gngchng)主文件（SITE MASTER FILE）。初步篩查和正式(zhngsh)審核(shnh)文件

51、首先初步篩查所遞交文件的完整性，不完整的文件會被退回，并要求在規(guī)定時間內(nèi)補(bǔ)充完畢。如初篩符合要求，則會書面通知制藥企業(yè)已接收該文件，并給一個文件參考號(Reference number），且由具備資質(zhì)和經(jīng)驗的文件審核員繼續(xù)審核產(chǎn)品數(shù)據(jù)和信息。對產(chǎn)品信息的評估應(yīng)按照時間表進(jìn)行，并出具正式的審核報告，包括建議接受或拒收的結(jié)論。生產(chǎn)商應(yīng)盡快針對缺陷項進(jìn)行回復(fù)，并補(bǔ)充額外數(shù)據(jù)和信息?，F(xiàn)場審計現(xiàn)場審計前，審計官通常審核生產(chǎn)企業(yè)或合同研究組織遞交的工廠主文件。審計小組需要核實制劑及其活性藥物成分生產(chǎn)地點WHO GMP的符合性（與中國新版GMP對比請見第五章5.3.4），及注冊資料核實等。如需要額外的信息或

52、整改報告，生產(chǎn)商或合同研究組織應(yīng)回復(fù)提交相應(yīng)的資料。決定若產(chǎn)品符合規(guī)定要求，并且有關(guān)生產(chǎn)地點和合同研究組織符合WHO標(biāo)準(zhǔn)，則其將被列入通過WHO預(yù)認(rèn)證的藥品清單。該清單在WHO網(wǎng)站公布，包括產(chǎn)品名稱、規(guī)格及生產(chǎn)地址等信息。通過WHO預(yù)認(rèn)證的時間取決于提交的數(shù)據(jù)完整性及產(chǎn)品的質(zhì)量，如果數(shù)據(jù)不完整，花費的預(yù)認(rèn)證時間會較長。對于已列入WHO PQ藥品清單的產(chǎn)品，生產(chǎn)商有責(zé)任持續(xù)更新產(chǎn)品生產(chǎn)和控制的相關(guān)信息，以便確保產(chǎn)品始終符合WHO的標(biāo)準(zhǔn)和要求。同時，WHO PQ還對通過資格預(yù)審的產(chǎn)品在規(guī)格、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制方面的任何改變（稱為“變更”）進(jìn)行評估，及對通過WHO PQ產(chǎn)品樣品進(jìn)行隨機(jī)質(zhì)量控制檢測。

53、通常GMP復(fù)審至少3年一次，WHO PQ項目組要求至少生產(chǎn)商每5年遞交更新數(shù)據(jù)和信息，以便核實符合現(xiàn)行預(yù)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)和要求。5.1.2 認(rèn)證法規(guī)概述WHO預(yù)認(rèn)證方式包括經(jīng)FDA審核批準(zhǔn)、通過PEPFAR獲FDA臨時批準(zhǔn)、EU58條款被批準(zhǔn)、HC（加拿大衛(wèi)生部）審核批準(zhǔn)、WHO PQ評審模式，結(jié)合中國目前藥企特點，注射用頭孢曲松采用WHO PQ仿制藥評審模式。自2011年3月1日起，新文件(wnjin)必須包括完整的QIS/QOS模板(mbn)文件；自2011年9月1日起，新產(chǎn)品(chnpn)文件（PD）必須使用CTD格式進(jìn)行遞交。2009年WHO第953號技術(shù)報告附件4中規(guī)定了API認(rèn)證程序，意味

54、著API企業(yè)可不依附制劑申請，選擇通過API PQ途徑開展WHO預(yù)認(rèn)證；制劑企業(yè)也可選擇通過WHO PQ的API供應(yīng)商，則在制劑申報中，也可省略原料藥的部分信息。具體相關(guān)指南文件由WHO公布，包括以下：CTD格式產(chǎn)品文件準(zhǔn)備WHO PQ仿制藥產(chǎn)品文件遞交指南：質(zhì)量部分產(chǎn)品文件-質(zhì)量綜述模板（QOS-PD）和質(zhì)量信息總結(jié)（QIS）模板WHO工廠主文件起草指南-2011年，TRS961，附錄14生物等效性試驗指南穩(wěn)定性試驗要求5.1.3 WHO PQ要求對于仿制藥來說，共包括以下幾方面的評估：質(zhì)量性：原料和制劑產(chǎn)品信息（API詳細(xì)信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、處方、生產(chǎn)工藝、包裝過程、貼簽等）。與對

55、照藥的可交換性（有效性和安全性）：生物等效性報告，證明與對照藥可替換的臨床試驗或豁免。生產(chǎn)企業(yè)和CRO的現(xiàn)場審計。通過認(rèn)證后如仍需日常監(jiān)測的，需要對實驗室分析評估。據(jù)WHO PQ推薦HIV/AIDS和相關(guān)疾病治療用藥的對照藥，注射用頭孢曲松應(yīng)選用Roche的Rocephin28。結(jié)合注射用頭孢曲松的具體情況，可豁免生物等效性試驗及CRO審計，且該藥品已上市使用多年，安全性已有資料證明，通過認(rèn)證后不需日常監(jiān)測，因此綜上分析，該品種的WHO PQ主要為質(zhì)量性、生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場審計兩部分。需遞交SMF(SITE MASTER FILE)和PD(PRODUCT DOSSIER)，及供檢測的樣品。該藥品將列

56、于通過WHO PQ清單中，如有變更，應(yīng)按照WHO指南進(jìn)行處理。5.2 中國(zhn u)化學(xué)制劑注冊(zhc)法規(guī)(fgu)要求5.2.1 中國化學(xué)制劑注冊法規(guī)概述中國以法律的形式規(guī)定了藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用各環(huán)節(jié)的要求，其詳細(xì)規(guī)定收錄在2008版藥品管理法。2007年10月1日新版藥品注冊管理辦法實行，其適用于中國境內(nèi)申請者申請藥品生產(chǎn)和進(jìn)口，注冊檢驗和監(jiān)督管理等，其中藥品注冊實行分級管理，化藥共包括新藥注冊、仿制藥申請等共六類；本文討論的是化學(xué)仿制藥注冊申請，是指對國家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)上市的且已有中國國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請7。 圖5-3 中國仿制藥注冊申請程序備注：該圖來源于中國藥監(jiān)局發(fā)

57、布的規(guī)定。分析中國仿制藥申請注冊程序（見圖5-3），拿到藥品批準(zhǔn)文號只完成一半工作，不代表該產(chǎn)品已可批準(zhǔn)上市，而必須據(jù)中華人民共和國藥品管理法實施條例第六條進(jìn)行GMP認(rèn)證，申請并通過認(rèn)證，拿到GMP證書，藥品才被批準(zhǔn)允許上市銷售。5.2.2 中國化學(xué)(huxu)制劑注冊文件藥品(yopn)注冊管理辦法中規(guī)定藥品注冊申請人有義務(wù)證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量性。注射用頭孢曲松屬于(shy)化學(xué)仿制藥注冊申請的第六類，藥品注冊管理辦法規(guī)定化藥注冊申報資料，包括綜述資料(1-6號)、藥學(xué)研究資料(7-15號)、藥理毒理研究資料綜述(16號)和臨床試驗資料(28-30號)。國食藥監(jiān)注【2010】387

58、號文件寫到：藥品注冊管理辦法附件2化藥分類3、4、5和6的注冊申請的藥學(xué)部分資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交8-9。技術(shù)審批部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進(jìn)行審評。這是因為我國藥品研發(fā)主要以仿制藥為主，藥學(xué)研究相對成熟和系統(tǒng)化。5.3 WHO PQ認(rèn)證要求與中國化學(xué)制劑注冊法規(guī)要求對比分析從申請程序（圖5-2和圖5-3）可看出，兩者均有相對完善嚴(yán)格的管理制度。但也有所不同，WHO PQ限制了只有列在EOI清單中的產(chǎn)品才可以參與該項目；兩者都要求獲得一個注冊號（WHO PQ稱為REFERENCE NO.，中國稱之為藥品批準(zhǔn)文號），但只要獲得WHO的REFERENCE NO.

59、，就意味著藥品相關(guān)的審核和審計均已完成，已處于最終批準(zhǔn)的狀態(tài)。而中國藥企獲得藥品批準(zhǔn)文號，只完成了一半工作，之后必須申請GMP認(rèn)證，拿到GMP證書后，才是最終批準(zhǔn)的狀態(tài)。在現(xiàn)場審計方面，WHO藥品預(yù)認(rèn)證項目涵蓋范圍廣，不僅關(guān)注制劑生產(chǎn)地址，而且關(guān)注原料藥生產(chǎn)地址的GMP符合性情況，以及CRO的GLP符合性情況，原料藥生產(chǎn)商可和制劑生產(chǎn)商一起接受WHO審計；而中國制劑和原料藥是獨立的注冊申請，制劑生產(chǎn)企業(yè)遞交注冊申請前，原料藥必須已獲得中國批準(zhǔn)文號和GMP證書。中國采取省藥監(jiān)局和國家藥監(jiān)局分級審評，相比之下，WHO藥品預(yù)認(rèn)證項目較為簡單，主要涉及藥品文件審核小組和現(xiàn)場審計小組，注冊程序相對簡單。

60、下面主要通過兩者申報具體要求的分析，來對比兩者的關(guān)注點差異。5.3.1 需提交的文件資料中國藥品注冊和WHO藥品預(yù)認(rèn)證項目所需的文件資料基本一致，主要是證明安全性、有效性和質(zhì)量性的產(chǎn)品資料和工廠資料。產(chǎn)品資料都需初次提交文件時遞交，兩者的關(guān)注點基本相同。對于工廠資料，由于中國藥品注冊分為批準(zhǔn)文號的獲得和現(xiàn)場GMP審計兩階段，認(rèn)證申報資料（相當(dāng)于WHO藥品預(yù)認(rèn)證的SMF工廠主文件）在申請GMP審計時提交，而WHO SMF則需和產(chǎn)品資料初次提交文件時一并提交。其次(qc)，如表5-1中，QIS也是PQ的特定(tdng)要求，其不屬于(shy)CTD的一部分，是QOS-PD的濃縮版，最終的QIS體現(xiàn)