中國(guó)化學(xué)仿制藥企業(yè)通過(guò)WHO預(yù)認(rèn)證的可行性研究-以注射用頭孢曲松為例(共48頁(yè))

1、PAGE VIPAGE 1摘 要研究(ynji)背景：WHO預(yù)認(rèn)證(rnzhng)項(xiàng)目(xingm)（簡(jiǎn)稱WHO PQ）是WHO對(duì)藥品生產(chǎn)商和藥品質(zhì)量推行的合規(guī)性認(rèn)證，其主要目的是為發(fā)展中國(guó)家患者提供安全、有效和質(zhì)量可控的基本藥品，特別是針對(duì)世界范圍重點(diǎn)疾病如艾滋、結(jié)核和瘧疾等領(lǐng)域治療藥物的資格預(yù)審，也是唯一的全球性藥品質(zhì)量保證規(guī)劃。通過(guò)WHO PQ的藥物清單現(xiàn)已成為國(guó)際機(jī)構(gòu)的藥品采購(gòu)指南，同時(shí)也為越來(lái)越多的國(guó)家采用。我國(guó)為制藥大國(guó)，制藥企業(yè)要想?yún)⑴c聯(lián)合國(guó)等國(guó)際采購(gòu)，WHO預(yù)認(rèn)證是第一道門檻。它是一個(gè)不需用新藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的渠道。中國(guó)很多仿制藥生產(chǎn)企業(yè)可以通過(guò)WHO PQ進(jìn)入國(guó)際舞臺(tái)，實(shí)現(xiàn)國(guó)際

2、化。研究目的：本文希望通過(guò)研究，以注射用頭孢曲松為例，幫助中國(guó)化學(xué)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)更好地理解WHO PQ要求，以便順利通過(guò)WHO PQ，從而加入國(guó)際采購(gòu)行列。研究方法：以注射用頭孢曲松為例調(diào)查市場(chǎng)前景，搜集分析WHO PQ相關(guān)的法規(guī)政策，對(duì)比中國(guó)化學(xué)仿制藥注冊(cè)、認(rèn)證要求與WHO PQ要求，分別從市場(chǎng)前景、法規(guī)政策、技術(shù)要求三方面深入分析通過(guò)WHO PQ的可行性，并歸納總結(jié)WHO PQ獨(dú)特要求，方便制藥企業(yè)了解以便更好的滿足WHO PQ要求。研究結(jié)果：注射用頭孢曲松處于UNICEF第40位優(yōu)先采購(gòu)清單，且目前只有4家通過(guò)WHO PQ，非洲等地區(qū)也逐步上量，其市場(chǎng)前景良好。中國(guó)醫(yī)藥“十二五”支持企業(yè)

3、加快WHO預(yù)認(rèn)證等國(guó)際認(rèn)證，WHO也鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)展WHO PQ，可提供一系列的培訓(xùn)和指導(dǎo)。中國(guó)化學(xué)仿制藥注冊(cè)要求和新版GMP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，均與WHO PQ文件準(zhǔn)備和現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)內(nèi)容基本一致，在此基礎(chǔ)上企業(yè)通過(guò)WHO PQ在技術(shù)方面是可行的。且WHO與PIC/S、ICH等國(guó)際組織合作緊密，WHO預(yù)認(rèn)證要求符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)企業(yè)提升國(guó)際質(zhì)量管理水平很有裨益。研究(ynji)結(jié)論：中國(guó)化學(xué)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)在國(guó)內(nèi)注冊(cè)和審計(jì)基礎(chǔ)上，同時(shí)關(guān)注WHO PQ的產(chǎn)品(chnpn)文件和現(xiàn)場(chǎng)(xinchng)審計(jì)要求，既響應(yīng)了國(guó)家行業(yè)發(fā)展政策，也有巨大的市場(chǎng)潛力，通過(guò)WHO PQ切實(shí)可行。關(guān)鍵詞：WHO PQ；注射用頭孢曲松；

4、可行性；國(guó)際采購(gòu)The Feasibility Study of WHOrequalification for Chinese Chemical Generic Drug Manufacturers- Case study: Ceftriaxone for InjectionBackground: WHO PQ is WHOs pre-qualification programme for medicines and medicine manufacturers, which is the only global pharmaceutical qualification program. It

5、 aims to provide safe, effective and quality essential medicines to the patients in developing countries, especially the medicines needed for the serious worldwide diseases like AIDS, tuberculosis and malaria. Now WHO PQ list has become the procurement guideline for international agencies, and also

6、more and more countries refer to it for their procurement needs. China is a big pharmaceutical manufacturing nation, successful WHO PQ is the pre-requisite for Chinese pharmaceutical enterprises to participate in the UN and other international procurement for medicines. Because it doesnt require a b

7、rand new drug to participate in the programme, many chemical generic drug manufacturers can enter the international market through WHO PQ.Purpose: Take Ceftriaxone for Injection as an example to help Chinese chemical generic drug manufacturers better understand WHO PQ requirements better, and be app

8、roved by WHO PQ, finally participate in international procurement. Methods: Take Ceftriaxone for Injection as an example to investigate its potential market, collected and analyzed WHO PQ related policy and regulations, compared the Chinese chemical generic registration & GMP standards with the WHO

9、PQ requirements, and summarized special requirements of WHO PQ. Studies in the above three aspects provided better understanding of WHO PQ feasibility and requirements, and could help Chinese enterprises to get a successful WHO PQ.Results: The study showed Ceftriaxone for Injection ranks in top 40 i

10、n UNICEF procurement priority list, and currently there are only 4 products in WHO PQ list; moreover, its market volume in Africa and other regions gradually increases. Chinese pharmaceutical Twelfth Five-Year Plan supports to speed up the pace of international certification, like WHO PQ. WHO also e

11、ncourages enterprises to start WHO PQ by providing series of training and guidance to the manufacturers. Chinese generic drug registration requirements for chemical medicines and new Chinese GMP standards are basically the same as that for WHO PQ dossier and on-site audit, so the technical feasibili

12、ty is proved. Therefore, Chinese enterprises should pay attention to WHO PQ requirements on submission documents and on-site audit in order to be approved. WHO keeps close cooperation with PIC/S and ICH which push international standards in the world, WHO PQ requirements comply with international st

13、andards, so the enterprises will improve international quality management level through WHO PQ. Conclusion: Based on domestic registration and on-site inspection, Chinese chemical generic drug manufacturers to be approved by WHO PQ is feasible, which is in-line with Chinese pharmaceutical industries

14、 overall growth strategy, and also will provide market advantage globally.Key words: WHO PQ, Ceftriaxone for Injection, Feasibility, International Procurement 目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc351558210 第1章 緒 論 第1章 緒 論1.1 研究(ynji)背景1.1.1 WHO預(yù)認(rèn)證(rnzhng)簡(jiǎn)介國(guó)際公共衛(wèi)生形勢(shì)(xngsh)日趨嚴(yán)峻， 世界衛(wèi)生組織一直從事全球傳染性疾病預(yù)防和 治療工

15、作，其中發(fā)現(xiàn)藥品采購(gòu)是一大難題，因此2001年創(chuàng)立了WHO預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目（以下簡(jiǎn)稱WHO PQ）。WHO PQ是由世界衛(wèi)生組織代表聯(lián)合國(guó)組織并領(lǐng)導(dǎo)的針對(duì)藥品和藥品生產(chǎn)商合規(guī)性的認(rèn)證服務(wù)，由WHO基本藥物及藥政部的分支機(jī)構(gòu)-藥品質(zhì)量安全評(píng)價(jià)部（quality assurance and safety of medicines, QSM）負(fù)責(zé)組織實(shí)施。為了促進(jìn)該項(xiàng)目的執(zhí)行，WHO提供 技術(shù)和學(xué)術(shù)支持以保證藥品質(zhì)量，并與各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的文件審核員和現(xiàn)場(chǎng)檢查員以及一些國(guó)家的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室（加拿大、澳大利亞、歐盟成員國(guó)等）緊密合作。其他一些國(guó)家的質(zhì)量控制專家也是團(tuán)隊(duì)的一部分，如來(lái)自巴西、南非、坦桑尼亞、烏

16、干達(dá)等國(guó)的專家。WHO PQ的執(zhí)行策略是使用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)衡量藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，基于藥品生產(chǎn)商遞交的資料信息及對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地和臨床試驗(yàn)場(chǎng) 地的現(xiàn)場(chǎng)檢查來(lái)綜合評(píng)估 其質(zhì)量、安全性和有效性；同時(shí)，它通過(guò)加強(qiáng)成員國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室和藥品生產(chǎn)商人員的能力建設(shè)來(lái)保證藥品的良好質(zhì)量12。WHO PQ服務(wù)內(nèi)容包括擬定一份通過(guò)WHO預(yù)認(rèn)證的、且其生產(chǎn)場(chǎng)地和臨床試驗(yàn)場(chǎng)地符合WHO標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品清單（見(jiàn) HYPERLINK /prequal/ /prequal/）；跟蹤產(chǎn)品和生產(chǎn)場(chǎng)地的符合性；保證周期性進(jìn)行再審計(jì)和更新WHO PQ清單，并保證變更準(zhǔn)確可控；幫助各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)為治療HIV/AIDS、

17、瘧疾及結(jié)核等疾病的藥品建立相關(guān)評(píng)估、檢查與控制的能力13。 列于通過(guò)WHO PQ產(chǎn)品清單中的藥品是用于世界范圍內(nèi)亟待治療的疾病。通過(guò)WHO PQ也統(tǒng)一了國(guó)際采購(gòu)組織的藥品質(zhì)量要求，以加強(qiáng)WHO、UNICEF、UNFPA等其它聯(lián)合國(guó)組織機(jī)構(gòu)和各國(guó)藥監(jiān)局之間的合作。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，聯(lián)合國(guó)組織和世界銀行等提供資金支持。值得注意的是，WHO PQ初始(ch sh)目的(md)是指導(dǎo)(zhdo)聯(lián)合國(guó)機(jī)構(gòu)的采購(gòu)項(xiàng)目，如為兒童基金會(huì)提供優(yōu)質(zhì)藥品的供應(yīng)商以供選擇。隨著其影響力的日益擴(kuò)大，WHO PQ藥品清單已被成為大宗藥品采購(gòu)的重要參考指南，被包括多個(gè)國(guó)際采購(gòu)機(jī)構(gòu)和其他組織所采用。在資料有限的國(guó)家，每年上

18、百萬(wàn)的病人接收到由或通過(guò)聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)、聯(lián)合國(guó)人口基金會(huì)、國(guó)際藥品采購(gòu)規(guī)劃(UNITAID)和全球基金的全球采購(gòu)機(jī)構(gòu)購(gòu)買的生命急需用藥。WHO PQ項(xiàng)目只針對(duì)于WHO公布的EOI中包括的品種。所謂EOI是指WHO網(wǎng)站公布的邀請(qǐng)企業(yè)參與該認(rèn)證的邀請(qǐng)書(shū)，包括針對(duì)某種疾病的可申報(bào)WHO預(yù)認(rèn)證 的具體藥品清單，并說(shuō)明生產(chǎn)商應(yīng)如何申請(qǐng)，例如目前為第十版治療HIV/AIDS藥物的EOI邀請(qǐng)書(shū)，第十版治療瘧疾的EOI邀請(qǐng)書(shū)，第十一版治療結(jié)核病的EOI邀請(qǐng)書(shū)等。EOI邀請(qǐng)書(shū)中列出的具體品種不是 由WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目決定的，而是由WHO相應(yīng)的疾病管理司 根據(jù)有效治療該疾病的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)選取，再由相關(guān)的疾病專家委

19、員會(huì) 討論之后確定的。EOI邀請(qǐng)書(shū)中的品種都來(lái)自WHO 基本藥物目錄14-15或WHO疾病治療指南的推薦清單。任何希望其藥品通過(guò)WHO預(yù)認(rèn)證的制藥企業(yè)應(yīng)提交書(shū)面材料回應(yīng)EOI，同時(shí)要提供足夠的產(chǎn)品信息以便WHO PQ審評(píng)小組對(duì)所申報(bào)藥品的質(zhì)量、安全性和有效性資料進(jìn)行評(píng)估，其中包括生產(chǎn)過(guò)程中用到的所有原料的信息、成品制劑的數(shù)據(jù)，例如CMC信息，體內(nèi)生物等效性試驗(yàn) 結(jié)果(使用健康受試者的臨床試驗(yàn))，工廠主文件（SITE MASTER FILE）等，以及供檢測(cè)用的樣品。如果文件審評(píng)結(jié)果令人滿意，樣品將寄給法國(guó)、南非或者瑞士與WHO簽約的 專業(yè)藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。若產(chǎn)品達(dá)到既定的質(zhì)量要求，

20、且生產(chǎn)場(chǎng)地符合WHO GMP要求，如需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，則簽約的CRO需要符合GCP和GLP標(biāo)準(zhǔn)，則生產(chǎn)企業(yè)和該生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的這個(gè)藥品將會(huì)被列入通過(guò)WHO PQ的藥品清單，此信息可以在WHO官方網(wǎng)站查詢。其中WHO PIR(現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)報(bào)告)和WHO PAR(文件審核報(bào)告)也會(huì)公布在WHO PQ網(wǎng)站上。通過(guò)(tnggu)預(yù)認(rèn)證后，生產(chǎn)商應(yīng)每5年或應(yīng)WHO的要求遞交(djio)質(zhì)量回顧信息，以確保產(chǎn)品繼續(xù)符合WHO預(yù)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)和要求。1.1.2 WHO預(yù)認(rèn)證(rnzhng)發(fā)展概況2001年該項(xiàng)目創(chuàng)立時(shí)，WHO PQ重點(diǎn)關(guān)注的是艾滋 病毒/艾滋病、結(jié)核病和瘧疾治療藥物；2006年，藥品預(yù)認(rèn)證范圍

21、進(jìn)一步擴(kuò)大，加入促進(jìn)生殖健康的藥品；2007年，加入流感用藥；2008年，加入了用來(lái)治療兒童急性腹瀉的鋅片。2011年，加入了治療熱帶病的藥物。 自2001年以來(lái)，截至2012年12月29日已有408個(gè)藥物通過(guò)了WHO預(yù)認(rèn)證，按治療疾病分類統(tǒng)計(jì)情況見(jiàn)表1-1. 表1-1 WHO資格預(yù)認(rèn)證藥品種類治療領(lǐng)域產(chǎn)品數(shù)目HIV 艾滋305IN 流感7MA 瘧疾29RH 生殖健康11TB 結(jié)核55DI 腹瀉1熱帶病0總計(jì)408從圖1-1可看出，自2009-2012年審批數(shù)量基本平穩(wěn)，保持在35例以上，2012年48例，較前幾年有較大的增幅，說(shuō)明越來(lái)越多的企業(yè)意識(shí)到通過(guò)WHO預(yù)認(rèn)證的重要意義，且已行動(dòng)起來(lái)。

22、圖1-1 2002-2012年通過(guò)(tnggu)WHO PQ藥品(yopn)數(shù)目注：數(shù)據(jù)(shj)來(lái)源 HYPERLINK /prequal/ /prequal/，截至2012年12月29日。由圖1-2可見(jiàn)，印度在WHO PQ藥品清單中的數(shù)目遙遙領(lǐng)先，其次為美英等國(guó)家。中國(guó)通過(guò)WHO PQ的只有12個(gè)，且9個(gè)為抗瘧疾藥物，3個(gè)為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥的抗HIV用藥,與同為制藥大國(guó)的印度相差甚遠(yuǎn)。圖1-2 通過(guò)WHO PQ認(rèn)證的藥品國(guó)家分布圖注：數(shù)據(jù)來(lái)源 HYPERLINK /prequal/ /prequal/，截至2012年12月29日。1.1.3 中國(guó)化學(xué)仿制藥行業(yè)現(xiàn)狀中國(guó)目前已成為全球第三

23、大醫(yī)藥市場(chǎng)，2010年銷售收入約為1400億美元，其規(guī)模為印度的5倍，但排名前10位的大企業(yè)規(guī)模和印度差不多，行業(yè)集中度較低，近60%為化學(xué)原料藥出口，制劑產(chǎn)品出口大多在中低端市場(chǎng)；從圖1-3中可看出，我國(guó)仿制藥和改劑型藥品占90%1。目前，我國(guó)有4000多家生產(chǎn)企業(yè)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)18.7萬(wàn)個(gè)，其中12.1萬(wàn)個(gè)化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，占藥品數(shù)量的95%以上，基于整個(gè)制藥行業(yè)發(fā)展和市場(chǎng)需求，我國(guó)制藥企業(yè)新藥研發(fā)的基礎(chǔ)和實(shí)力還不強(qiáng)，今后10-20年依靠自主創(chuàng)新難于滿足臨床使用需求，因此仿制藥仍是我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生體系的基本保障2。圖1-3 國(guó)產(chǎn)(guchn)化學(xué)藥品批準(zhǔn)上市分類圖（2010年）注：數(shù)據(jù)(shj

24、)以申請(qǐng)人提出申請(qǐng)的受理號(hào)計(jì)，來(lái)源于中國(guó)(zhn u)食品藥品監(jiān)督管理局。近年來(lái)很多企業(yè)發(fā)現(xiàn)巨大的國(guó)外市場(chǎng)因此開(kāi)始了摸索國(guó)際化之路，主要的國(guó)際化途徑包括美國(guó)ANDA申請(qǐng)、歐盟上市申請(qǐng)以及WHO預(yù)認(rèn)證等。但結(jié)合生產(chǎn)藥品特點(diǎn)和目標(biāo)市場(chǎng)情況，我國(guó)化學(xué)仿制藥企業(yè)可依靠大規(guī)模、低成本的原料藥產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢(shì)，選擇合適的國(guó)際化之路，對(duì)于逐步提升國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力和拓展國(guó)際市場(chǎng)是十分必要的。除WHO預(yù)認(rèn)證外，其他市場(chǎng)都需要選擇較新產(chǎn)品，才會(huì)在市場(chǎng)上有競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力，而WHO是公益組織，預(yù)認(rèn)證選擇的產(chǎn)品都來(lái)自WHO 基本藥物目錄或WHO疾病治療指南的推薦清單，如藥品和生產(chǎn)商通過(guò)WHO預(yù)認(rèn)證后，聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)、UNFPA等其它

25、聯(lián)合國(guó)組織機(jī)構(gòu)以及其他國(guó)家采購(gòu)機(jī)構(gòu)會(huì)參照WHO PQ藥品清單進(jìn)行采購(gòu)，市場(chǎng)寬廣。更為重要的是，WHO PQ目前是免費(fèi)的，因此這非常適合新藥研發(fā)實(shí)力尚不足的仿制藥生產(chǎn)商。在準(zhǔn)備WHO預(yù)認(rèn)證過(guò)程中，中國(guó)企業(yè)可以接觸WHO等國(guó)際先進(jìn)質(zhì)量管理理念和注冊(cè)認(rèn)證法規(guī)，為日后進(jìn)軍其他國(guó)際市場(chǎng)大有裨益。1.2 研究目的(md)與意義隨著(su zhe)世界面臨的健康(jinkng)挑戰(zhàn)日益增多，沒(méi)有一個(gè)國(guó)家能單獨(dú)解決這些難題。世界衛(wèi)生組織作為公益組織，其四項(xiàng)主要工作之一便是：努力實(shí)現(xiàn)千年發(fā)展目標(biāo)，具體包括支持國(guó)家防治HIV、結(jié)核病和瘧疾規(guī)劃（即WHO PQ），增進(jìn)婦女兒童健康與營(yíng)養(yǎng)，并努力使更多的人們獲得基本藥

26、物。WHO尤其關(guān)注世界范圍內(nèi)重點(diǎn)疾病，藥品需求量大。為了支持世界衛(wèi)生組織實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，UNICEF、UNFPA等聯(lián)合國(guó)機(jī)構(gòu)以及非政府均加強(qiáng)與WHO的合作，世界銀行等也給予了贊助支持，且參考通過(guò)WHO PQ的藥品清單采購(gòu)了大量重點(diǎn)疾病治療用藥。因此對(duì)于以化學(xué)仿制藥為主的中國(guó)企業(yè)，創(chuàng)新能力尚不足，通過(guò)WHO PQ參與國(guó)際采購(gòu)是其走向國(guó)際化的一條道路，因此有必要研究WHO PQ法規(guī)政策和認(rèn)證要求，幫助企業(yè)理解WHO PQ注冊(cè)和認(rèn)證要求，提升企業(yè)質(zhì)量管理水平，從而使企業(yè)盡快實(shí)現(xiàn)國(guó)際化。本研究旨在通過(guò)以注射用頭孢曲松為范例分析通過(guò)WHO預(yù)認(rèn)證的前景，以及分析WHO預(yù)認(rèn)證現(xiàn)狀、法規(guī)政策、技術(shù)要求，并將中國(guó)

27、化學(xué)仿制藥注冊(cè)要求與WHO PQ要求進(jìn)行對(duì)比，以便更好的理解WHO PQ要求，從而使中國(guó)制藥企業(yè)順利通過(guò)WHO PQ，加入國(guó)際采購(gòu)行列。第2章 研究設(shè)計(jì)2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源從世界衛(wèi)生組織等相關(guān)網(wǎng)站上獲得WHO及其他相關(guān)國(guó)家基本藥物目錄、WHO PQ認(rèn)證的相關(guān)信息、技術(shù)要求、認(rèn)證現(xiàn)狀等信息，以及關(guān)于注射用頭孢曲松的使用情況和相關(guān)規(guī)定。網(wǎng)上搜集中國(guó)化學(xué)仿制藥注冊(cè)和認(rèn)證要求，以及WHO PQ要求及WHO GMP標(biāo)準(zhǔn)等。從UNICEF采購(gòu)部獲得注射用頭孢曲松近年需求情況；從2012年中國(guó)出口的海關(guān)數(shù)據(jù)分析中國(guó)出口注射用頭孢曲松的目標(biāo)國(guó)家分析，以及網(wǎng)上搜索該產(chǎn)品在非洲等地區(qū)市場(chǎng)信息。2.2 研究(ynji)

28、方法本文(bnwn)以注射用頭孢曲松為例調(diào)查(dio ch)市場(chǎng)前景，對(duì)WHO PQ相關(guān)的法規(guī)政策進(jìn)行研究分析，對(duì)比法對(duì)比了中國(guó)化學(xué)仿制藥注冊(cè)、認(rèn)證要求與WHO PQ要求，分別從市場(chǎng)前景、法規(guī)政策、技術(shù)要求三方面深入分析中國(guó)化學(xué)仿制藥生產(chǎn)商通過(guò)WHO PQ的可行性，并歸納總結(jié)WHO PQ獨(dú)特要求，方便制藥企業(yè)掌握以便更好的滿足WHO PQ要求，從而成功打開(kāi)國(guó)際采購(gòu)的門檻。第3章 法規(guī)政策可行性研究3.1 中國(guó)法規(guī)政策研究通過(guò)研究2012年1月發(fā)布的國(guó)家醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃（2011年 - 2015年）總體思路、戰(zhàn)略選擇和關(guān)鍵舉措，不難發(fā)現(xiàn)制藥企業(yè)提升質(zhì)量及國(guó)際化是一個(gè)必然趨勢(shì)?！笆濉?/p>

29、主要發(fā)展目標(biāo)為確保基本藥物供應(yīng)，基本藥物生產(chǎn)規(guī)模不斷擴(kuò)大，質(zhì)量安全上水平，加快國(guó)際認(rèn)證步伐，鼓勵(lì)80家以上制劑企業(yè)通過(guò)歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家或WHO的GMP認(rèn)證，提升國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力；為此“十二五”主要任務(wù)之一為提升藥品質(zhì)量安全水平，嚴(yán)格執(zhí)行新版GMP認(rèn)證，建立和落實(shí)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等質(zhì)量管理制度，推動(dòng)企業(yè)完善質(zhì)量管理體系和藥品安全溯源體系，顯著提升藥品質(zhì)量管理整體水平，鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)展發(fā)達(dá)國(guó)家或WHO GMP認(rèn)證，帶動(dòng)藥品質(zhì)量管理與國(guó)際接軌3。通過(guò)研究2012年1月發(fā)布的國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃（2011年 - 2015年）總體目標(biāo)，此規(guī)劃強(qiáng)調(diào)了仿制藥質(zhì)量提升的重要性和必要性，藥品標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要與國(guó)際接軌，也迫

30、使中國(guó)仿制藥生產(chǎn)商要認(rèn)真提升藥品質(zhì)量，因此開(kāi)展WHO預(yù)認(rèn)證等國(guó)際認(rèn)證，可促進(jìn)其接觸國(guó)際管理理念，有助于企業(yè)提升管理水平，改善產(chǎn)品質(zhì)量。藥品是特殊商品，經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)證明，只有扎扎實(shí)實(shí)地提升藥品質(zhì)量，是在制藥行業(yè)立于不敗之地的根基，因此中國(guó)制藥企業(yè)按照國(guó)家 “十二五”的指導(dǎo)精神，推動(dòng)開(kāi)展WHO PQ項(xiàng)目，積極完善質(zhì)量管理水平，提升藥品質(zhì)量，加快與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，是國(guó)家政策之導(dǎo)向，也是提高自身實(shí)力的必經(jīng)之路。3.2 WHO PQ政策(zhngc)分析3.2.1 WHO為企業(yè)(qy)提供免費(fèi)培訓(xùn)和指導(dǎo)因其WHO PQ的目標(biāo)性，WHO PQ可為生產(chǎn)(shngchn)企業(yè)和QC實(shí)驗(yàn)室提供針對(duì)性的技術(shù)支持，幫助企

31、業(yè)掌握其要求，通常會(huì)由參與WHO PQ文件審核或現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)且可開(kāi)展國(guó)家級(jí)別審計(jì)和培訓(xùn)的專家進(jìn)行指導(dǎo)。這些指導(dǎo)是為了解決特定的技術(shù)問(wèn)題，包括GMP、GCP或GLP符合性，及注冊(cè)指南等方面內(nèi)容。2006年 - 2009年，由WHO PQ項(xiàng)目支持或組織的培訓(xùn)情況，由最初的4次增加到2008年15次，2009年17次。2010年WHO PQ項(xiàng)目組繼續(xù)針對(duì)生產(chǎn)商的要求，開(kāi)展培訓(xùn)和技術(shù)指導(dǎo)，在4個(gè)國(guó)家（阿根廷、中國(guó)、印度和印度尼西亞）共組織22次技術(shù)支持。WHO PQ項(xiàng)目組織或與其他組織合作支持了23次培訓(xùn)課程，為生產(chǎn)企業(yè)和國(guó)家藥監(jiān)局及QC實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了常規(guī)或特定技術(shù)問(wèn)題，以及PQ項(xiàng)目要求和服務(wù)項(xiàng)目的介紹或更

32、新等培訓(xùn)16。這些專業(yè)、有針對(duì)性而且免費(fèi)的培訓(xùn)和指導(dǎo)，對(duì)預(yù)期參與WHO PQ項(xiàng)目的生產(chǎn)企業(yè)是大有裨益的。生產(chǎn)商可在文件遞交前，或在遞交文件的任何階段申請(qǐng)與WHO PQ審核員召開(kāi)會(huì)議，如WHO PQ認(rèn)為必要的時(shí)候，現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)官員也會(huì)參與。會(huì)議召開(kāi)的初始目的是為生產(chǎn)商解決或澄清其他方式不能解決的技術(shù)問(wèn)題，可包括常規(guī)PQ程序等相關(guān)問(wèn)題，也包括制藥質(zhì)量或有效性（特別是生物等效性）等特定問(wèn)題。因而在參與WHO PQ期間，企業(yè)可接收到很多免費(fèi)培訓(xùn)和指導(dǎo)，不僅可掌握WHO PQ的技術(shù)要求，還可以提升公司質(zhì)量管理體系，增強(qiáng)企業(yè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)管理意識(shí)。3.2.2 WHO PQ與其他國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于簡(jiǎn)化注冊(cè)的政策2012年

33、5月，WHO公布了WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目和各國(guó)藥監(jiān)局關(guān)于通過(guò)WHO PQ藥品資料審核和加快注冊(cè)的合作程序草案17。2012年9月WHO PQ項(xiàng)目組在哥本哈根召開(kāi)了第三屆生產(chǎn)商大會(huì)，公布了關(guān)于WHO PQ加快藥品注冊(cè)的程序及WHO PQ項(xiàng)目和各國(guó)藥監(jiān)局間的合作程序。這種合作程序的出現(xiàn)是因?yàn)橹氨M管通過(guò)WHO PQ的藥品已根據(jù)WHO/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了審核和審計(jì)，但在接收方國(guó)家仍需注冊(cè)。這樣減慢了注冊(cè)進(jìn)程，影響了病人獲得治療用藥的及時(shí)性。從此(cngc)點(diǎn)出發(fā)，拉近WHO、各國(guó)藥監(jiān)局和生產(chǎn)商的合作可簡(jiǎn)化藥品的注冊(cè)(zhc)程序。基于(jy)2011年1月WHO PQ審核培訓(xùn)對(duì)19個(gè)國(guó)家的調(diào)查，包括埃塞俄

34、比亞、加納、肯尼亞、古巴、泰國(guó)、烏干達(dá)、白俄羅斯等，15個(gè)國(guó)家認(rèn)為CTD模板的文件是必需的或可接受的，15個(gè)國(guó)家藥監(jiān)局要求制劑生產(chǎn)商的GMP標(biāo)準(zhǔn)等同于WHO或PIC/S GMP，11個(gè)國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)于已通過(guò)WHO PQ的藥品和其他藥品的注冊(cè)進(jìn)程是不同的。基于以上調(diào)查確定了簡(jiǎn)化注冊(cè)程序的原則。此合作程序的原則為：生產(chǎn)商和各國(guó)藥監(jiān)局互利雙方自愿參加該程序。征求參加預(yù)認(rèn)證生產(chǎn)商的意見(jiàn)，將完整的PQ文件審核、現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)結(jié)果和建議與目標(biāo)注冊(cè)國(guó)家藥監(jiān)局共享，便于該國(guó)家藥監(jiān)局做出決定（注冊(cè)、變更、取消）。這只適用于列于PQ項(xiàng)目的藥品。不干擾各國(guó)法規(guī)和藥政費(fèi)用，不干擾結(jié)論的決定。參與PQ的生產(chǎn)商、目標(biāo)注冊(cè)國(guó)家藥監(jiān)

35、局和WHO PQ要克服保密性問(wèn)題進(jìn)行合作，確保信息流動(dòng)和藥品識(shí)別。原則上各國(guó)注冊(cè)文件同WHO PQ項(xiàng)目相同。每個(gè)參與的國(guó)家藥監(jiān)局承諾在獲得完整WHO PQ項(xiàng)目審核和審計(jì)結(jié)果起90天做注冊(cè)決定，并有權(quán)利做出與WHO PQ項(xiàng)目不同的決定，但需通知WHO PQ項(xiàng)目組其決定，并澄清原因。依據(jù)以上原則，確定合作流程主要為三部：達(dá)成一致意見(jiàn) 注冊(cè)階段 注冊(cè)后期達(dá)成一致意見(jiàn)階段預(yù)期參加合作的國(guó)家藥監(jiān)局需同意參與該程序，并指定關(guān)鍵人員。WHO PQ項(xiàng)目(xingm)在網(wǎng)站上公布自愿(zyun)參加(cnji)該合作流程的國(guó)家藥監(jiān)局清單，并對(duì)其關(guān)鍵人員開(kāi)通受限制的網(wǎng)站數(shù)據(jù)。注冊(cè)階段生產(chǎn)商遞交產(chǎn)品文件給參與該合作

36、程序的國(guó)家藥監(jiān)局，并通知該藥監(jiān)局同意遵循該合作程序。生產(chǎn)商通知WHO PQ項(xiàng)目組已遞交申請(qǐng)給該國(guó)藥監(jiān)局，并表示同意共享信息。參與的國(guó)家藥監(jiān)局確認(rèn)其參與此特定產(chǎn)品的加快注冊(cè)的合作程序。WHO PQ項(xiàng)目組向參與的國(guó)家藥監(jiān)局共享文件審核和現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)結(jié)果。該國(guó)藥監(jiān)局審查WHO PQ項(xiàng)目組的審核結(jié)果，在90天內(nèi)做出本國(guó)的注冊(cè)決定，并通知WHO PQ項(xiàng)目組。注冊(cè)后期有變更發(fā)生時(shí)，WHO PQ項(xiàng)目組需通知相關(guān)國(guó)藥監(jiān)局重要變更信息，該國(guó)藥監(jiān)局需通知WHO PQ項(xiàng)目組與WHO PQ不一致的變更和決定。有產(chǎn)品收回或取消時(shí)，WHO PQ應(yīng)通知相關(guān)國(guó)藥監(jiān)局，而該國(guó)藥監(jiān)局也應(yīng)通知WHO PQ該國(guó)的取消注冊(cè)決定。目前10個(gè)

37、國(guó)家和2個(gè)PQ藥品擁有者有興趣參與該合作程序。這是對(duì)所有利益相關(guān)者共贏的結(jié)果。對(duì)于目標(biāo)注冊(cè)國(guó)家藥監(jiān)局，可有以下好處：可獲得WHO PQ文件審核和現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)結(jié)果來(lái)支持該國(guó)注冊(cè)決定。有機(jī)會(huì)向WHO PQ審核員和審計(jì)員學(xué)習(xí)。節(jié)省內(nèi)部資源。證明藥監(jiān)局工作效率。有信心確保該國(guó)注冊(cè)的藥品與WHO PQ清單中藥品有相同質(zhì)量。簡(jiǎn)易的注冊(cè)后維護(hù)。對(duì)于WHO來(lái)說(shuō)： 通過(guò)WHO PQ項(xiàng)目藥品可快速應(yīng)用到患者身上?？蓮钠渌麌?guó)家藥監(jiān)局收到WHO PQ結(jié)果的反饋。對(duì)于采購(gòu)方來(lái)說(shuō)：可快速(kui s)開(kāi)始采購(gòu)?fù)ㄟ^(guò)(tnggu)WHO PQ藥品(yopn)，從而確保亟需藥品廣泛的可獲得性。有信心采購(gòu)到WHO PQ質(zhì)量相同的藥品

38、。對(duì)生產(chǎn)商來(lái)說(shuō)：WHO PQ和各國(guó)目標(biāo)注冊(cè)國(guó)家使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)。便于與國(guó)家藥監(jiān)局在審核和審計(jì)上的溝通。加快注冊(cè)進(jìn)程，而且對(duì)注冊(cè)是否成功有更強(qiáng)的預(yù)見(jiàn)性。綜合以上信息，該合作程序?qū)τ谏a(chǎn)列于WHO EOI內(nèi)藥品的企業(yè)，簡(jiǎn)化了多國(guó)注冊(cè)程序，減少了整理資料的時(shí)間和資源，方便信息溝通和交流，縮短了注冊(cè)審評(píng)時(shí)間，加快了藥品進(jìn)入市場(chǎng)的步伐，對(duì)企業(yè)國(guó)外市場(chǎng)拓展無(wú)疑是十分有利的。3.3 法規(guī)政策綜合分析世界經(jīng)濟(jì)全球化不可逆轉(zhuǎn)，各國(guó)資源在全球范圍內(nèi)更大程度地自由流動(dòng)，國(guó)際化之路是企業(yè)的必然選擇，制藥企業(yè)開(kāi)展國(guó)際認(rèn)證符合各國(guó)藥政管理日趨嚴(yán)格的發(fā)展規(guī)律。鑒于中國(guó)制藥行業(yè)在世界范圍內(nèi)綜合競(jìng)爭(zhēng)力不夠，對(duì)以化學(xué)制劑為主的中國(guó)

39、制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，響應(yīng)國(guó)家醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃，當(dāng)前的市場(chǎng)策略應(yīng)建立在穩(wěn)定市場(chǎng)、保證降低成本前提下，開(kāi)發(fā)中高端市場(chǎng)。WHO PQ項(xiàng)目涵蓋的品種用于世界高負(fù)擔(dān)率的疾病，市場(chǎng)基本穩(wěn)定，且WHO PQ項(xiàng)目本身可為企業(yè)提供培訓(xùn)和技術(shù)指導(dǎo)，有利于企業(yè)快速提高自身實(shí)力，達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)GMP水平。因此選擇參與WHO PQ是企業(yè)的最優(yōu)選擇之一。除此之外，鑒于WHO在世界范圍的影響力，新合作注冊(cè)政策的出現(xiàn)，可拉近各國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局與WHO PQ項(xiàng)目的合作，加強(qiáng)信息互享，亦可節(jié)省大量注冊(cè)時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)用一份注冊(cè)文件在WHO及各相關(guān)國(guó)家同時(shí)注冊(cè)。因此參與WHO PQ認(rèn)證順應(yīng)中國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)，也受WHO的各種政策支

40、持。第4章 市場(chǎng)調(diào)查與競(jìng)爭(zhēng)能力研究 4.1注射用頭孢曲松簡(jiǎn)介只有包括 在WHO公布的興趣意向書(shū)（EOI）中的產(chǎn)品，才可以參與WHO預(yù)認(rèn)證。WHO2010年第10版艾滋病感染和相關(guān)疾病治療EOI邀請(qǐng)書(shū)說(shuō)明了收錄在該版的藥品均已經(jīng)WHO抗艾滋病部門確認(rèn)對(duì)艾滋病感染病人治療是至關(guān)重要的，其中注射用頭孢曲松列于其抗菌素制劑中，因此本文選擇注射用頭孢曲松。 它是第三代頭孢抗生素的代表藥物(yow),可用作多種藥物的替代藥物。1997年被列入WHO基本(jbn)藥物清單，2005年1g規(guī)格列入清單中，為抗艾滋病的條件(tiojin)感染用藥，亦列于UNICEF基本藥物清單中，被推薦為禁用氯霉素的孕婦和哺乳

41、期婦女以及2月齡至1周歲兒童的一線用藥。適應(yīng)癥：用于敏感菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，包括敗血癥、肺炎、腦膜炎、骨髓炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、流感嗜血桿菌感染、手術(shù)預(yù)防、流行性腦脊髓膜炎、志賀氏細(xì)菌性痢疾、侵入性沙門氏菌感染、心內(nèi)膜炎、淋球菌性結(jié)膜炎、淋病和萊姆病等18。 2012年聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)拯救婦女兒童生命亟需的首選藥物名單19中，注射用頭孢曲松據(jù)以下原則被選為肺炎、新生兒敗血癥的首選藥物：(1)全球疾病負(fù)擔(dān)；(2)證據(jù)表明防止或治療性病以及降低遺傳性、新生兒和兒童死亡率和發(fā)病率的有效性和安全性。4.2競(jìng)爭(zhēng)情況分析由表4-1中可知只有2家企業(yè)共計(jì)4個(gè)申請(qǐng)通過(guò)WHO藥品預(yù)認(rèn)證。鑒于藥品入選EOI的原則之一為

42、世界負(fù)擔(dān)嚴(yán)重疾病的治療用藥，其質(zhì)量安全性和有效性基本證實(shí)。表4-1 注射用頭孢曲松鈉通過(guò)WHO PQ清單治療領(lǐng)域INN劑型和規(guī)格申請(qǐng)者生產(chǎn)地址通過(guò)PQ時(shí)間HIVCeftriaxone粉針500mgAlkem Laboratories LtdAmaliya, Daman (UT), India2009-10-29HIVCeftriaxone粉針1gAlkem Laboratories LtdAmaliya, Daman (UT), India2009-10-29HIVCeftriaxone粉針250mgRocheBasel, Switzerland2002-05-29HIVCeftriaxone

43、粉針500mgRocheBasel, Switzerland2002-05-294.3 聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)需求(xqi)分析截至(jizh)2012年9月份，聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)關(guān)于(guny)注射用頭孢曲松的采購(gòu)量請(qǐng)見(jiàn)表4-2，注射用頭孢曲松處于其基本藥物采購(gòu)順序中第40位20。表4-2 聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)關(guān)于注射用頭孢曲松的采購(gòu)量年份采購(gòu)金額 （USD）采購(gòu)量（盒）平均單價(jià)（USD/盒）2009年269,61250,9005.302010年415,38275,8285.482011年158,43531,0005.11截至2012年9月503,73487,4005.76備注：此為1g注射用頭孢曲松，

44、包裝形式為10支/盒。對(duì)四年數(shù)據(jù)進(jìn)行作圖分析（見(jiàn)圖4-1），去除2011年異常數(shù)據(jù)，聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)對(duì)注射用頭孢曲松需求量和采購(gòu)金額逐步上升，單價(jià)也處于略增趨勢(shì)。鑒于WHO PQ收錄的品種為全球疾病高負(fù)擔(dān)治療用藥，預(yù)測(cè)用量將繼續(xù)保持上升趨勢(shì)，但同時(shí)這些藥品大多為基金援助，目標(biāo)市場(chǎng)為發(fā)展中國(guó)家，因此預(yù)測(cè)價(jià)格不會(huì)上漲太多，建議企業(yè)還要優(yōu)化自身資源，降低產(chǎn)品成本，以保持低成本的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，保持長(zhǎng)期發(fā)展的態(tài)勢(shì)。圖4-1 注射用頭孢曲松聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)09年-12年9月需求趨勢(shì)圖4.4 其他(qt)國(guó)家地區(qū)需求分析通過(guò)(tnggu)分析2012年注射用頭孢曲松的中國(guó)出口海關(guān)(higun)數(shù)據(jù)，按銷售額進(jìn)行

45、統(tǒng)計(jì)，亞洲和非洲分別位于第一、二位，說(shuō)明這兩個(gè)大洲是該產(chǎn)品的主要銷售區(qū)域。亞洲市場(chǎng)以私人市場(chǎng)為主，而非洲由于國(guó)家發(fā)展情況，一直以來(lái)大多藥品依賴進(jìn)口，預(yù)示著非洲醫(yī)藥市場(chǎng)潛力巨大。2012年出口的主要非洲國(guó)家包括：尼日利亞、埃塞俄比亞、坦桑尼亞等。探究非本國(guó)藥品進(jìn)入非洲的三條主要途徑：一是國(guó)際組織采購(gòu)，由聯(lián)合國(guó)基金會(huì)、國(guó)際紅十字會(huì)、WHO、UNICEF等國(guó)際組織獲得某基金支持后免費(fèi)向非洲地區(qū)援助藥品，主要是針對(duì)艾滋病、瘧疾等的治療用藥；二是國(guó)際組織將部分全球資金和募捐款撥到各國(guó)家機(jī)構(gòu)，由國(guó)家公立醫(yī)院進(jìn)行采購(gòu)?，F(xiàn)在國(guó)際組織均參照WHO 發(fā)布的各疾病推薦用藥及推薦的供應(yīng)商采購(gòu)目錄；三是私營(yíng)市場(chǎng)4。因此

46、加強(qiáng)與國(guó)際組織的合作是開(kāi)發(fā)該市場(chǎng)的主要渠道。在WHO官方網(wǎng)站獲得印度、肯尼亞、埃塞俄比亞、加納、尼日利亞、巴基斯坦6個(gè)國(guó)家的基本藥物目錄21-26，以及中國(guó)2013年最新發(fā)布的基本藥物目錄5，均將注射用頭孢曲松列于其中，因此該品種通過(guò)以上三種渠道參與國(guó)際組織采購(gòu)、各國(guó)政府采購(gòu)和私營(yíng)市場(chǎng)業(yè)務(wù)開(kāi)發(fā)。2012年海關(guān)數(shù)據(jù)顯示，注射用曲松在尼日利亞的銷售額是非洲國(guó)家中最大的，因此本文以該國(guó)為例進(jìn)行其醫(yī)療發(fā)展概況及市場(chǎng)需求分析預(yù)測(cè)。尼日利亞人口約1.3億，但由于其國(guó)內(nèi)基礎(chǔ)設(shè)施落后及科研水平不高，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)能力嚴(yán)重不足，因此幾乎所有藥品需要從國(guó)外進(jìn)口，潛在醫(yī)藥市場(chǎng)巨大。該國(guó)處方藥容量每年約達(dá)12億美元，

47、5歲以下的幼兒、孕婦和成人死亡率都高于南部非洲國(guó)家的平均值；據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)字，尼日利亞醫(yī)療衛(wèi)生體系綜合指數(shù)位在世界衛(wèi)生組織191個(gè)成員國(guó)中占第187位，艾滋病是幾大主要流行疾病之一；該國(guó)今后急需的藥品包括抗生素，且主要是第三代頭孢菌素。國(guó)內(nèi)外貿(mào)出口的主要企業(yè)也表示，非洲大多國(guó)家已開(kāi)始從青霉素類制劑向頭孢制劑轉(zhuǎn)變，綜上分析，注射用頭孢曲松的潛在市場(chǎng)巨大6。第5章WHO PQ技術(shù)(jsh)可行性研究 5.1 WHO PQ法規(guī)(fgu)要求 5.1.1 WHO PQ機(jī)制(jzh)概述WHO預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目開(kāi)始于2001年，是由WHO代表聯(lián)合國(guó)組織并領(lǐng)導(dǎo)的對(duì)藥品及藥品生產(chǎn)商合規(guī)性的認(rèn)證服務(wù)，由WHO

48、基本藥物及藥政部的分支機(jī)構(gòu) - 藥品質(zhì)量安全評(píng)價(jià)部（quality assurance and safety of medicines, QSM）負(fù)責(zé)組織實(shí)施。圖5-1 WHO藥品預(yù)認(rèn)證組織結(jié)構(gòu)圖備注：圖5-1來(lái)源于2009年12月Dr. AJ van Zyl關(guān)于WHO PQ的幻燈片介紹。從圖5-1組織結(jié)構(gòu)來(lái)看，WHO PQ主要包括產(chǎn)品文件審核和現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)兩大部分。文件審核小組通常有至少4名審核員，包括：哥本哈根審核員各國(guó)藥監(jiān)局專家現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)小組通常包括：- WHO代表（有資質(zhì)的GMP審計(jì)官） - 高端檢查組的審計(jì)官 - 生產(chǎn)方國(guó)家審計(jì)官會(huì)被邀請(qǐng)作為觀察員 - 潛在目標(biāo)國(guó)家的審計(jì)官作為觀察員WHO

49、預(yù)認(rèn)證工作流程圖請(qǐng)見(jiàn)下圖5-2.圖5-2 WHO藥品(yopn)預(yù)認(rèn)證工作流程圖備注(bizh)：圖5-2來(lái)源于2009年12月Dr. AJ van Zyl關(guān)于(guny)WHO PQ的幻燈片介紹。具體WHO PQ程序主要包括5步27：WHO公布EOI邀請(qǐng)和企業(yè)回應(yīng)EOI首先WHO在網(wǎng)站上發(fā)布EOI (Express of Interest)，其是WHO網(wǎng)站公布的邀請(qǐng)企業(yè)參與該認(rèn)證的邀請(qǐng)書(shū)，包括針對(duì)某種疾病的可申報(bào)WHO預(yù)認(rèn)證 的具體藥品清單，并說(shuō)明生產(chǎn)商如何申請(qǐng)等。EOI邀請(qǐng)書(shū)中列出的品種是由WHO相應(yīng)的疾病管理司 根據(jù)有效治療該疾病的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)選取，再由相關(guān)的疾病專家委員會(huì) 討論后確定的，其

50、都來(lái)自WHO 基本藥物目錄或WHO疾病治療指南的推薦清單。只有列入EOI的產(chǎn)品才能參與WHO PQ程序。任何希望參與的制藥企業(yè)應(yīng)提交書(shū)面材料回應(yīng)EOI，表明其對(duì)收錄于現(xiàn)行EOI內(nèi)的某藥品參與WHO預(yù)認(rèn)證的興趣。文件準(zhǔn)備和遞交生產(chǎn)商回復(fù)EOI的同時(shí)，要準(zhǔn)備和遞交整套全面的數(shù)據(jù)，用來(lái)支持選定EOI中產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性，其中包括：關(guān)于生產(chǎn)中使用的所有成分的純度數(shù)據(jù)；關(guān)于藥物成品的數(shù)據(jù)（如處方、生產(chǎn)過(guò)程、穩(wěn)定性等CMC信息）；生物等效性試驗(yàn)結(jié)果（在健康志愿者上進(jìn)行），除非被豁免；工廠(gngchng)主文件（SITE MASTER FILE）。初步篩查和正式(zhngsh)審核(shnh)文件

51、首先初步篩查所遞交文件的完整性，不完整的文件會(huì)被退回，并要求在規(guī)定時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充完畢。如初篩符合要求，則會(huì)書(shū)面通知制藥企業(yè)已接收該文件，并給一個(gè)文件參考號(hào)(Reference number），且由具備資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的文件審核員繼續(xù)審核產(chǎn)品數(shù)據(jù)和信息。對(duì)產(chǎn)品信息的評(píng)估應(yīng)按照時(shí)間表進(jìn)行，并出具正式的審核報(bào)告，包括建議接受或拒收的結(jié)論。生產(chǎn)商應(yīng)盡快針對(duì)缺陷項(xiàng)進(jìn)行回復(fù)，并補(bǔ)充額外數(shù)據(jù)和信息?，F(xiàn)場(chǎng)審計(jì)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)前，審計(jì)官通常審核生產(chǎn)企業(yè)或合同研究組織遞交的工廠主文件。審計(jì)小組需要核實(shí)制劑及其活性藥物成分生產(chǎn)地點(diǎn)WHO GMP的符合性（與中國(guó)新版GMP對(duì)比請(qǐng)見(jiàn)第五章5.3.4），及注冊(cè)資料核實(shí)等。如需要額外的信息或

52、整改報(bào)告，生產(chǎn)商或合同研究組織應(yīng)回復(fù)提交相應(yīng)的資料。決定若產(chǎn)品符合規(guī)定要求，并且有關(guān)生產(chǎn)地點(diǎn)和合同研究組織符合WHO標(biāo)準(zhǔn)，則其將被列入通過(guò)WHO預(yù)認(rèn)證的藥品清單。該清單在WHO網(wǎng)站公布，包括產(chǎn)品名稱、規(guī)格及生產(chǎn)地址等信息。通過(guò)WHO預(yù)認(rèn)證的時(shí)間取決于提交的數(shù)據(jù)完整性及產(chǎn)品的質(zhì)量，如果數(shù)據(jù)不完整，花費(fèi)的預(yù)認(rèn)證時(shí)間會(huì)較長(zhǎng)。對(duì)于已列入WHO PQ藥品清單的產(chǎn)品，生產(chǎn)商有責(zé)任持續(xù)更新產(chǎn)品生產(chǎn)和控制的相關(guān)信息，以便確保產(chǎn)品始終符合WHO的標(biāo)準(zhǔn)和要求。同時(shí)，WHO PQ還對(duì)通過(guò)資格預(yù)審的產(chǎn)品在規(guī)格、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制方面的任何改變（稱為“變更”）進(jìn)行評(píng)估，及對(duì)通過(guò)WHO PQ產(chǎn)品樣品進(jìn)行隨機(jī)質(zhì)量控制檢測(cè)。

53、通常GMP復(fù)審至少3年一次，WHO PQ項(xiàng)目組要求至少生產(chǎn)商每5年遞交更新數(shù)據(jù)和信息，以便核實(shí)符合現(xiàn)行預(yù)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)和要求。5.1.2 認(rèn)證法規(guī)概述WHO預(yù)認(rèn)證方式包括經(jīng)FDA審核批準(zhǔn)、通過(guò)PEPFAR獲FDA臨時(shí)批準(zhǔn)、EU58條款被批準(zhǔn)、HC（加拿大衛(wèi)生部）審核批準(zhǔn)、WHO PQ評(píng)審模式，結(jié)合中國(guó)目前藥企特點(diǎn)，注射用頭孢曲松采用WHO PQ仿制藥評(píng)審模式。自2011年3月1日起，新文件(wnjin)必須包括完整的QIS/QOS模板(mbn)文件；自2011年9月1日起，新產(chǎn)品(chnpn)文件（PD）必須使用CTD格式進(jìn)行遞交。2009年WHO第953號(hào)技術(shù)報(bào)告附件4中規(guī)定了API認(rèn)證程序，意味

54、著API企業(yè)可不依附制劑申請(qǐng)，選擇通過(guò)API PQ途徑開(kāi)展WHO預(yù)認(rèn)證；制劑企業(yè)也可選擇通過(guò)WHO PQ的API供應(yīng)商，則在制劑申報(bào)中，也可省略原料藥的部分信息。具體相關(guān)指南文件由WHO公布，包括以下：CTD格式產(chǎn)品文件準(zhǔn)備WHO PQ仿制藥產(chǎn)品文件遞交指南：質(zhì)量部分產(chǎn)品文件-質(zhì)量綜述模板（QOS-PD）和質(zhì)量信息總結(jié)（QIS）模板WHO工廠主文件起草指南-2011年，TRS961，附錄14生物等效性試驗(yàn)指南穩(wěn)定性試驗(yàn)要求5.1.3 WHO PQ要求對(duì)于仿制藥來(lái)說(shuō)，共包括以下幾方面的評(píng)估：質(zhì)量性：原料和制劑產(chǎn)品信息（API詳細(xì)信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、處方、生產(chǎn)工藝、包裝過(guò)程、貼簽等）。與對(duì)

55、照藥的可交換性（有效性和安全性）：生物等效性報(bào)告，證明與對(duì)照藥可替換的臨床試驗(yàn)或豁免。生產(chǎn)企業(yè)和CRO的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。通過(guò)認(rèn)證后如仍需日常監(jiān)測(cè)的，需要對(duì)實(shí)驗(yàn)室分析評(píng)估。據(jù)WHO PQ推薦HIV/AIDS和相關(guān)疾病治療用藥的對(duì)照藥，注射用頭孢曲松應(yīng)選用Roche的Rocephin28。結(jié)合注射用頭孢曲松的具體情況，可豁免生物等效性試驗(yàn)及CRO審計(jì)，且該藥品已上市使用多年，安全性已有資料證明，通過(guò)認(rèn)證后不需日常監(jiān)測(cè)，因此綜上分析，該品種的WHO PQ主要為質(zhì)量性、生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)兩部分。需遞交SMF(SITE MASTER FILE)和PD(PRODUCT DOSSIER)，及供檢測(cè)的樣品。該藥品將列

56、于通過(guò)WHO PQ清單中，如有變更，應(yīng)按照WHO指南進(jìn)行處理。5.2 中國(guó)(zhn u)化學(xué)制劑注冊(cè)(zhc)法規(guī)(fgu)要求5.2.1 中國(guó)化學(xué)制劑注冊(cè)法規(guī)概述中國(guó)以法律的形式規(guī)定了藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和使用各環(huán)節(jié)的要求，其詳細(xì)規(guī)定收錄在2008版藥品管理法。2007年10月1日新版藥品注冊(cè)管理辦法實(shí)行，其適用于中國(guó)境內(nèi)申請(qǐng)者申請(qǐng)藥品生產(chǎn)和進(jìn)口，注冊(cè)檢驗(yàn)和監(jiān)督管理等，其中藥品注冊(cè)實(shí)行分級(jí)管理，化藥共包括新藥注冊(cè)、仿制藥申請(qǐng)等共六類；本文討論的是化學(xué)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)，是指對(duì)國(guó)家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)上市的且已有中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)7。 圖5-3 中國(guó)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)程序備注：該圖來(lái)源于中國(guó)藥監(jiān)局發(fā)

57、布的規(guī)定。分析中國(guó)仿制藥申請(qǐng)注冊(cè)程序（見(jiàn)圖5-3），拿到藥品批準(zhǔn)文號(hào)只完成一半工作，不代表該產(chǎn)品已可批準(zhǔn)上市，而必須據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例第六條進(jìn)行GMP認(rèn)證，申請(qǐng)并通過(guò)認(rèn)證，拿到GMP證書(shū)，藥品才被批準(zhǔn)允許上市銷售。5.2.2 中國(guó)化學(xué)(huxu)制劑注冊(cè)文件藥品(yopn)注冊(cè)管理辦法中規(guī)定藥品注冊(cè)申請(qǐng)人有義務(wù)證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量性。注射用頭孢曲松屬于(shy)化學(xué)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的第六類，藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定化藥注冊(cè)申報(bào)資料，包括綜述資料(1-6號(hào))、藥學(xué)研究資料(7-15號(hào))、藥理毒理研究資料綜述(16號(hào))和臨床試驗(yàn)資料(28-30號(hào))。國(guó)食藥監(jiān)注【2010】387

58、號(hào)文件寫到：藥品注冊(cè)管理辦法附件2化藥分類3、4、5和6的注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交8-9。技術(shù)審批部門將對(duì)提交CTD格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。這是因?yàn)槲覈?guó)藥品研發(fā)主要以仿制藥為主，藥學(xué)研究相對(duì)成熟和系統(tǒng)化。5.3 WHO PQ認(rèn)證要求與中國(guó)化學(xué)制劑注冊(cè)法規(guī)要求對(duì)比分析從申請(qǐng)程序（圖5-2和圖5-3）可看出，兩者均有相對(duì)完善嚴(yán)格的管理制度。但也有所不同，WHO PQ限制了只有列在EOI清單中的產(chǎn)品才可以參與該項(xiàng)目；兩者都要求獲得一個(gè)注冊(cè)號(hào)（WHO PQ稱為REFERENCE NO.，中國(guó)稱之為藥品批準(zhǔn)文號(hào)），但只要獲得WHO的REFERENCE NO.

59、，就意味著藥品相關(guān)的審核和審計(jì)均已完成，已處于最終批準(zhǔn)的狀態(tài)。而中國(guó)藥企獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，只完成了一半工作，之后必須申請(qǐng)GMP認(rèn)證，拿到GMP證書(shū)后，才是最終批準(zhǔn)的狀態(tài)。在現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)方面，WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目涵蓋范圍廣，不僅關(guān)注制劑生產(chǎn)地址，而且關(guān)注原料藥生產(chǎn)地址的GMP符合性情況，以及CRO的GLP符合性情況，原料藥生產(chǎn)商可和制劑生產(chǎn)商一起接受WHO審計(jì)；而中國(guó)制劑和原料藥是獨(dú)立的注冊(cè)申請(qǐng)，制劑生產(chǎn)企業(yè)遞交注冊(cè)申請(qǐng)前，原料藥必須已獲得中國(guó)批準(zhǔn)文號(hào)和GMP證書(shū)。中國(guó)采取省藥監(jiān)局和國(guó)家藥監(jiān)局分級(jí)審評(píng)，相比之下，WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目較為簡(jiǎn)單，主要涉及藥品文件審核小組和現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)小組，注冊(cè)程序相對(duì)簡(jiǎn)單。

60、下面主要通過(guò)兩者申報(bào)具體要求的分析，來(lái)對(duì)比兩者的關(guān)注點(diǎn)差異。5.3.1 需提交的文件資料中國(guó)藥品注冊(cè)和WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目所需的文件資料基本一致，主要是證明安全性、有效性和質(zhì)量性的產(chǎn)品資料和工廠資料。產(chǎn)品資料都需初次提交文件時(shí)遞交，兩者的關(guān)注點(diǎn)基本相同。對(duì)于工廠資料，由于中國(guó)藥品注冊(cè)分為批準(zhǔn)文號(hào)的獲得和現(xiàn)場(chǎng)GMP審計(jì)兩階段，認(rèn)證申報(bào)資料（相當(dāng)于WHO藥品預(yù)認(rèn)證的SMF工廠主文件）在申請(qǐng)GMP審計(jì)時(shí)提交，而WHO SMF則需和產(chǎn)品資料初次提交文件時(shí)一并提交。其次(qc)，如表5-1中，QIS也是PQ的特定(tdng)要求，其不屬于(shy)CTD的一部分，是QOS-PD的濃縮版，最終的QIS體現(xiàn)