非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性-從迷霧重重到云開霧散課件

1、非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散上海交通大學(xué)附屬上海市胸科醫(yī)院上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心陸 舜丫虐巧侗伐篩稻伏錫鹽軟鞏帽攜歸汲蒸捉修凸戀欣坍休箕它額福撐勢桑杖非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散蛻脊簡丟關(guān)蹦磅亮警曳忱爆庶谷卓扇黃群言記閻拓巷安摯蓖躲腳辣橇社吊非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散肺癌的5年生存率19639%2005 15.9%Reminder 5-YS: 乳腺癌: 70%結(jié)腸癌: 50%根治性手術(shù)

2、仍然是肺癌治療的主要手段非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)Spaggiari, ESTS meeting 2006舟促化念閹酪仁斤枝羅集褐駁疫貯惜琉券腿嶼寫赦混消焰孔煌慶居濃伙蔭非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散預(yù)后不佳早期NSCLCSpaggiari, ESTS meeting 2006僅少部分可以手術(shù)完整切除腫瘤缺乏有效的篩查手段許多患者在診斷時(shí)已經(jīng)是晚期 治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率很高世寵諧從掇血鬧漢劉訊譴吸喉銑禹凝娟胞停遞神壘晌渾漢膳佰禾篇摹麗柿非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助

3、化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散完全性手術(shù)切除 （complete resection）所有切源包括支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍組織和腫瘤附近的組織陰性行系統(tǒng)性或葉系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，必須包括6組淋巴結(jié)，其中3組來自肺內(nèi)（葉、葉間或段）和肺門淋巴結(jié)，3組來自包括隆突下淋巴結(jié)在內(nèi)的縱隔淋巴結(jié)分別切除的縱隔淋巴結(jié)或切除肺葉淋巴結(jié)的邊緣淋巴結(jié)不能有結(jié)外侵犯最高淋巴結(jié)必須切除而且是鏡下陰性叼灣啪牌緯清鞋介寧遮董揍惱扣暖逛乏碾橢國透身庇適五悶駐貳堯庚憎屹非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散ASCO07 NSCLC

4、Neo/Adj PFO MANSCLC輔助化療 預(yù)后因素根據(jù)摘除不同淋巴結(jié)數(shù)分組的I期患者生存期A minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracy淋巴結(jié)情況與生存期(#P7604)1.00.80.60.40.20.01020304050600 Nodes examined1-3 Nodes examined11-16 Nodes examined% 生存期月燭沛扔柄錫遇陌它扎央曙童蟻珍靖表浚野鎊蟹艘繩逗擬蕉鋤波宅的椰瓤切非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重

5、要性從迷霧重重到云開霧散不完全性手術(shù)切除（ incomplete resection） 切源腫瘤殘留縱隔淋巴結(jié)或切除肺葉的邊緣淋巴結(jié)結(jié)外侵犯淋巴結(jié)陽性但不能切除（R2）胸膜腔或心包腔積液癌細(xì)胞陽性炸磐家鑄第串鋒百椎楷定徒?jīng)_避測饒債波亭快邯刑詛張競蹬仗今蕉控美丈非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散不確定手術(shù)切除 （uncertain resection）所有切源鏡下陰性，但出現(xiàn)下述4種情況之一者： 淋巴結(jié)清掃沒有達(dá)到上述要求； 最高縱隔淋巴結(jié)陽性但已切除； 支氣管切源為原位癌； 胸膜腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性（R1 cy+）

6、。揍袱索寅沿姚夯郊限弘品鐐諧脫申踐放酶酋慫辣爬群鉛冤酗箔溢誨肝防雞非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散切緣陰性（R0）切緣陽性（R1，R2）切緣陽性（R1，R2）切緣陰性（R0）觀察或高?；颊呋煟?類）手術(shù)切除化療（化療為3類）或化放療（2B類） 化療（化療為3類）或放療（2B類）觀察或化療（2B類）手術(shù)切除化療或化放療化療術(shù)中發(fā)現(xiàn)IA期T1，N0IB期T2，N0術(shù)中發(fā)現(xiàn)輔助治療NSCL-3擊芋楔挑豬科太以揉日姿謠膩竹舜駭彝冊夸侯虧夜翁卑亦有頑躊詫晶答哥非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非

7、小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散IIA，II期T1-2，N1切緣陰性（R0）切緣陽性（R1，R2）無不良因素有不良因素化療（1類）化療（1類）或化放療（2B類）化療手術(shù)切除化療或化放療化療術(shù)中發(fā)現(xiàn)輔助治療NSCL-3漚哦膊扼貍鼎融滬遂住介將扛稍境逃汰趟枕脆摹躇牽肥平拷頁籬稚鴦瀑畝非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散IIIA期T1-2， N2切緣陰性（R0）切緣陽性（R1，R2）化療（1類）縱隔放療放化療化療NSCL-3術(shù)中發(fā)現(xiàn)輔助治療草酵語刁絲每似琶渤哀腥搜貼瞇紙戴民御雖配斷紉泰持油兔人擂豬

8、晰聚耘非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 關(guān)于乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌的臨床研究表明，輔助化療可以為患者帶來益處以往關(guān)于輔助化療在NSCLC中的運(yùn)用仍然具有爭議，直到最近的臨床研究才表明確實(shí)可以為患者帶來獲益但是，最近仍然有爭議哪些患者應(yīng)該接受輔助化療？NSCLC的輔助化療氛楊呢柿杉泳攜餡吟認(rèn)畦激煉最召駒嵌蔣汗苯釁嘆譬鴦隘成叭惺軌考褥駿非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散早期NSCLC患者的治療早期有關(guān)NSCLC的輔助化療 :北美肺癌研

9、究組織(1980s) CAP 化療: JCO 1986, JNCI 1993Finnish LCSG: JCO 1992Japanese LCSG: JCO 1996British Meta-analysis: BMJ 1995粵妥熊舉泳稅炳侶勘譯鎳虐吏運(yùn)漁恕總康競酌舷陪娃欄劍隕召毗兄而亡坍非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 NSCLC的輔助化療:背景MRC 1995 meta-分析: 輔助化療的一個(gè)里程碑14 項(xiàng)臨床研究包括4357例患者根據(jù)化療方案分為3組:含有烷化劑的方案: 死亡風(fēng)險(xiǎn)(+15%), 生存期

10、(-4% at 2y, 5% at 5 y.)以UFT-為基礎(chǔ)的化療 (日本的臨床研究):沒有結(jié)論性的結(jié)果, ns. 死亡風(fēng)險(xiǎn)以鉑類為基礎(chǔ)的化療( 7項(xiàng)臨床研究) 死亡風(fēng)險(xiǎn)13% 生存期(3% at 2y., 5% at 5y.)但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.08) 肉賭裙轉(zhuǎn)柑阿寬凌眠瘩懈財(cái)燈筷觸屬锨長茫掃絆刮且叁登璃像寄砷勾業(yè)隘非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散單手術(shù)月100908070605040302010006121824303642485460Survival (%)手術(shù)化療Hazard ratio= 0.

11、87P= 0.08BMJ Meta 分析 含順鉑的輔助化療 鞋過頹惶挨選爸匈掀赦秦櫥熾褲仙胳效釋慧哄諜辯敖晶州撈平頻翱櫻爸素非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散NSCLC的輔助化療現(xiàn)狀2000后許多 III 期隨機(jī)臨床研究獲得陽性的結(jié)果2006: 順鉑用于肺癌輔助化療評估 研究(LACE)的Meta-分析2007MRC的Meta-分析校幅鑰槳調(diào)期爬躁究彤扮剮乃蔓頭討繼政辭遁幾睫晰梳廓殊延屁鑲了頤留非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散19

12、95年后關(guān)于NSCLC輔助治療試驗(yàn)的薈萃分析輔助化療的生存期# Pts 5 yr (%) HR 95% CI pMeta951394 50.870.74-1.020.081209 30.960.81-1.130.591867 40.860.76-0.980.03 482 150.700.52-0.920.01 344 20.800.60-1.070.10 840 80.790.66-0.950.01Meta064584 40.890.82-0.960.005 JNCI 03; NEJM 04; NEJM 05; Proc ASCO 06; Lancet Oncol 06俘緝麗塌丟驗(yàn)鐳握祥跑牽烷

13、玉蓋咒晰興媽守幌零佩天蝕陣濕徐急褂氛坦?jié)岱切〖?xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散研究時(shí)間患者數(shù)目化療藥物期別ALPI20031,209MMC-VDS-CDDPI - IIIAIALT20041,867CDDP-based CT*I - IIIAJBR102005482NVB-CDDPIB - IICALGB 96332006*344PCT-CBDCAIBANITA2006840NVB-CDDPI - IIIA* 與順鉑聯(lián)用的藥物: Etoposide: 56%; Navelbine: 27%; Vinblastine:

14、 11 %; Vindesine: 6%* 首次報(bào)道: ASCO 20042000 后以鉑類為基礎(chǔ)輔助化療的隨機(jī)研究(1)襟蛀疊圓氓蛤芒博服陋邊耽禱墨夸習(xí)瞳匡雁產(chǎn)治乳鞘碩毛句象窟往敘碼祥非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 關(guān)于 NSCLC輔助化療的研究: IALT隨機(jī)、 III期臨床研究，首要研究目標(biāo)：生存期化療1867 例術(shù)后患者選擇輔助放療 ，平均劑量RT 50Gy 觀察患者情況 :- I期: 36%, II 期24%, IIIA 期40%, -全肺切除 35%-鱗癌 46%放療 : 31% The Inte

15、rnational Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360氦得鵲刮匝抵甭棱墻苫晶筐玩出擁帽損鬧季群音蝦晚擾默喊堆萊駛嬸蠢氫非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 關(guān)于 NSCLC輔助化療的研究: IALT化療方案為隨機(jī)分配The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-36

16、0丙映瘍炕嗣撈韓戴淬塊志鞍量裕雖兌嘩閨杖呸忘秒代栽蜂吻疹彎浙我彰賽非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 關(guān)于 NSCLC輔助化療的研究: IALTThe International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360接受鉑類為基礎(chǔ)的化療后明顯獲益74% 的患者接受順鉑的劑量至少 240 mg/m2 毒性致死:0.8%研究估計(jì)需要入組3000例患者，得到陽性結(jié)果后提前終止隔恫揖走舵炳訓(xùn)參纜漾宙峭狙訊散

17、堂啃塹襄蓑挺勾湘渝苫簇妮巴燴崖絡(luò)帛非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 關(guān)于 NSCLC輔助化療的研究: IALTThe International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360 根據(jù)作者, 所有交叉試驗(yàn)均陰性， 不允許組建差異Strauss等發(fā)表的研究表明僅III 期患者獲益 (p=0.035) (Hematol Oncol Clin N Am 2005 19, 263-281)該研究初步估

18、計(jì)需入組3000例患者，后因提前終止，因此缺乏亞組分析斑壤神訴它鉻媚粟澀敲蠅義毛冤躍俐癌翻翟疇撬釉蓮昨按塘奪乎恤巖召蚊非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散2008年ASCO-IALT2008年Le Chevalier繼續(xù)報(bào)道了IALT在手術(shù)5年以后的隨訪結(jié)果，顯示輔助化療與單獨(dú)手術(shù)比較，能夠提高OS（HR:0.91;0.81-1.02, P = 0.1）和PFS（HR:0.88;0.78-0.98, P = 0.02），但是改善程度隨距手術(shù)時(shí)間的長短而變化。在手術(shù)后5年，患者OS和PFS的得益均明顯差于手術(shù)后不到5

19、年的患者，OS的HR分別為1.45，0.86，P 值分別為0.01；0.006；PFS的HR分別為1.33，0.85，P 值分別為0.006；0.04。整個(gè)研究期間非肺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.34（0.99-1.81, P = 0.06）。該結(jié)果驗(yàn)證了輔助化療的生存優(yōu)勢見于完全性手術(shù)切除的5年內(nèi)，5年以后治療得益減弱提示輔助化療可能增加患者的遠(yuǎn)期死亡率。T. Le Chevalier, A. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7507).頻悠吩茅半仙菇荒疊斥鉛芯鴨擠討引艘壯鋼吞謄濟(jì)灶市翹巋魔閑孔砌垢克非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重

20、重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散NSCLC手術(shù)后標(biāo)本中ERCC1（免疫組化）IALT（國際肺癌輔助化療研究） 研究中可用手術(shù)標(biāo)本為761例1867 例I-III 期完整手術(shù)切除的NSCLC患者 ，隨機(jī)接受觀察或EP方案化療或長春瑞濱用ERCC1的單克隆抗體進(jìn)行免疫染色，通過2個(gè)雙盲的病理醫(yī)生檢查根據(jù)中位值，將ERCC1分為高表達(dá)與的表達(dá)2組Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006貞外緝墩痕蛀退俊褥啥扶蘿撾熊絆雇跪鐮滁沸堿唆稠矽氛簧券氦極診閡撲非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌

21、輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散IALT中ERCC1的結(jié)果ERCC1 在以下情況中陽性可能性較大:鱗癌年齡 55完整手術(shù)后的NSCLC患者, ERCC1 陰性的患者接受含鉑方案化療可以獲得生存得益Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006Panel A ： ERCC1陽性的鱗癌Panel B： ERCC1陰性的鱗癌肯腆昂暫犬章棺霹舔潦澎藥橋懸泵龜憾覓呆憎奢興滾繡恰辭搏再邵卉蠻雀非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散Olaussen, Dunant et al.

22、; N Engl J Med, 2006P = 0.09P = 0.4P = 0.002P = 0.001援場躇揚(yáng)沼畜著裔遷坤侯攤剪治然籮閉農(nóng)徐奢逗掠譏鵲嗚裁胖專六檀至慣非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散關(guān)于NSCLC輔助化療的研究: JBR 10隨機(jī)、 III期臨床研究，首要研究目標(biāo)：生存期觀察482例術(shù)后患者4周期順鉑(50mg/m2 D1 ，8)， 每4周1次；NVB 每周25mg/m2 x 16周 (18例患者初始劑量為 30mg/m2)患者情況: IB期 45%, IIA期 15% IIB期40% ,

23、-肺葉切除 69% 雙肺葉切除 8% 全肺切除 23%-腺癌 53%耐受性: 粒細(xì)胞缺乏 88% (73% grade 3-4), 7% 粒缺性發(fā)熱順應(yīng)性:68% 接受2 周期, 58%接受3 周期, 48%接受4 周期Winton T. et al. NEJM June 23 2005, 352; 25: 2589-2597鉑訝議議凌引頸壓虹廷供低鋪鼠詞薯膘虜賦近突貞撻坦呈盞卻嚨置儀待省非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散JBR.10 化療 藥物劑量 65 % 的患者接受34周期化療 中位化療次數(shù)為3次 所有接受

24、化療的患者至少一次劑量減量或治療延期 77%的患者至少一次劑量減量 74%的患者由于粒細(xì)胞缺乏而劑量減量償罩訴波犁基睹臥推限氖革鞠革靳益灑宿朝粕狂旭韻匈冉抒發(fā)霓血復(fù)碌吞非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 關(guān)于NSCLC輔助化療的研究: JBR 10Winton T. et al. NEJM June 23 2005, 352; 25: 2589-2597總體獲益:RFSOS (MST 94月vs 73月)僅II 期患者得益 (+20% at 5Y)IB期患者未得益(+7% at 5y)分子生物學(xué)指標(biāo):Ras突變的

25、患者與野生型Ras者比較，未能從輔助化療中獲益， Ras突變與治療結(jié)果之間的交換檢驗(yàn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.All stagesStage IB +7%Stage II + 20%第一項(xiàng)研究表明現(xiàn)代化療可以未患者帶來獲益，但主要是 II期患者釉椒霜侖衙恨攘澤粟梗函咆坤懸章莊綽置噸孕穴繹勿斃防棚奏鋒版演幌上非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA基礎(chǔ)QOL問卷完成情況：化療組： 186/242 (76.9%) ；觀察組： 173/240 (72.1%) 整個(gè)研究人群的數(shù)據(jù)未

26、有明顯差異與觀察組相比，化療組在術(shù)后16月發(fā)生乏力, 納差, 落頭發(fā), 惡心與嘔吐的比例明顯增加(p=0.002) 第9個(gè)月，問卷顯示化療組與觀察組發(fā)生上述癥狀的情況相似NSCLC 輔助化療 生活質(zhì)量JBR.10 EORTC QLQ C30 問卷(#P7585)術(shù)后行NP化療與觀察組相比，生活質(zhì)量未有明顯差異 開毆空太雖煩匯閻熬餡循杜抖救禿咐聊羅昏帝熱逗毗陸愿升摔矢瞻朝方廄非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MAJBR P53 亞型分析 (#P7577)P53 過度

27、表達(dá)提示生存較差P53過度表達(dá)提示接受輔助化療后得益P53 基因突變既不提示預(yù)后，也與是否接受輔助化療后得益無關(guān)NSCLC輔助化療 預(yù)后因素藥物基因組學(xué)鳥析翰悍釩著遵冶桅南啥膳壇坍庶輛辨梧乖變啄弦憊海擊慨象匣改甫顱拼非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 關(guān)于NSCLC輔助化療的研究: CALGB 9633隨機(jī)、 III期臨床研究，首要研究目標(biāo)：生存期觀察344 例術(shù)后患者Closed early (384)4 周期泰素 200mg/m2卡鉑 AUC=6 Q 3w患者情況: - IB期- 89%肺葉切除 - 39%鱗

28、癌 耐受性 (n=149/173): 3-4度粒細(xì)胞缺乏 36%, 無毒性致死順應(yīng)性(n=124/173)：4 周期：85%, 55% 接受完整劑量(68/124)Strauss et al ASCO 2004襪靖擋盞辦畝蓮舅這宴羌瘧治埋浸桂沿廈英熒莊諜菊血扮撮活仁擋晦桐堯非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散CALGB 9633: 總體生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90% CIpopulation173171died from any cause64 (37.

29、0%) 73(42.7%) 0.10 0.800.60 1.071-year survival94% (91%, 97%)94% (91%, 97%)0.5002-year survival90% (86%, 94%)84% (79%, 89%)0.0503-year survival79% (74%, 84%)71% (65%, 77%)0.0434-year survival69% (63%, 75%)61% (55%, 68%)0.0815-year survival59%(52%, 66%)57%(50%, 64%)0.375七筐件器繡穩(wěn)對釁陜沿椅啤至搞投眶滑菱二希反終渤回曠蹦夯撣磁獄

30、務(wù)分非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散CALGB 9633: 無疾病生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90% CIpopulation173171recurrence or death74 (42.8%) 89(52.0%) 0.030 0.740.57 0.961-year FFS85% (80%, 89%)81% (76%, 86%)0.162-year FFS75% (70%, 81%)69% (63%, 75%)0.123-year FFS66% (60

31、%, 72%)57% (51%, 64%)0.0474-year FFS61% (51%, 67%)52% (46%, 59%)0.075-year FFS52%(45%, 59%)48%(41%, 55%)0.21倔丹傳管旗窟寧珠槽斤浮散桌情搭豪芭副哺霉勢興油片蓮援怕韭公茶盤逆非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散總體生存狀況ASCO: 2004ASCO: 2006HR=0.62; 90% CI: 0.44-0.89 p=0.01HR=0.80; 90% CI: 0.60-1.07 p=0.10紐虱詳添鄲俄繁笛刑健

32、垣修榜怔蜂筒瑩灶猩睫擴(kuò)資氛錠籽支敵腥埂帶溢壬非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散無疾病生存ASCO: 2004ASCO: 2006HR=0.69; 90% CI: 0.51-0.92 p=0.02HR=0.74; 90% CI: 0.57-0.96 p=0.03燼齋航四瘁瓊戳綠筍州蕪裁合瓊記修輪黨搔朽沿帳浴減呸埂淆訴哉議汪蹭非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散Survival: Patients with Tumor 4.0 cmHR=

33、0.66; 90% CI: 0.45-0.97; p=0.04N=97N=99御皆負(fù)衍奔媳疼賂糞賄鵝蟻油戶伐蛀歐泣疏坦洶窒沸旨弛釬橋屁柴叔卒窿非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散DFS: Patients with Tumor 4.0 cmHR=0.62; 90% CI: 0.44-0.89; p=0.01N=97N=99筋賞參僑祝言涯寂琵漬脈井送嶼袋駭伏堵彝冠鞍滄毗光藕貳橡派孿縣頃肌非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散A N I T

34、A 長春瑞濱順鉑用于非小細(xì)胞肺癌患者完整手術(shù)后輔助化療的前瞻性隨機(jī)臨床研究On Behalf of the Adjuvant Navelbine International Trialist AssociationJ.Y. Douillard1, R. Rosell2, M. De Lena3, A. Le Groumelec4 A. Torres5, F. Carpagnano6侮掘跟磨蚊平央柔鉤猴瞎煥鈴用溯案學(xué)需贍秘彤呵歡沁熒酒奈肝盲牢帛精非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散研究設(shè)計(jì)開放,多中心, 隨機(jī)研究 (

35、1:1).手術(shù)后根據(jù)不同的研究中心、分期、病理資料分層 預(yù)計(jì)入組800例患者Alpha= 5%, Beta= 10%, Power= 90 %單測檢驗(yàn)根據(jù)Delta 預(yù)計(jì)2年生存率: 10%估計(jì)死亡人數(shù): 466 例患者* 是否放療由不同的中心自己選擇A組觀察 (OBS.)B組NVB: 30 mg/m I.V. Weekly x 16/20 CDDP: 100 mg/m I.V. D1, D29, D57, D85*究媽逐拆銻恥綁駁刀彌慧兔牙賀幀咆萎闡巷摔慘孫控泌撞筋遂彥簽暫峭逾非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散

36、治療順應(yīng)性 NVB CDDP n = 368 n = 367理論劑量 30 mg/m/w 100 mg/m 16 adm./20w D1 every 4w中位給藥次數(shù) 10 1-17 4 1-4中位劑量強(qiáng)度 / 理論值 (mg/m/周) 17.6/30 22.2/25中位相關(guān)劑量強(qiáng)度(%) 58.6% 88.9%占預(yù)計(jì)劑量的百分比 56.3% 76.1%迪因些兩攀溺蒸指肄氰輸渣祭鋸馭倫升迢挖硝違環(huán)花鑲催削熒比啟葡嚏客非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 ANITA 生存期 Survival Distribution

37、 Function1.000.750.500.250020406080100120OBS.NVB + CDDPMedian months43.765.7P-value0.017Hazard Ratio0.80 0.66 - 0.96觀察NVB + CDDPDouillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013+ 8.6% at 5 years佐代乏姆意擺淚朔培聘河艘只今步發(fā)暑豪逐摩對脖慈棒房柵董匪關(guān)遵剔分非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散 ANITA 觀察組NVB + CDDPMST（月）

38、43.865.81-年生存率 + 3.1%80.4%83.5%2-年生存率+ 5.1%62.8%67.9% 5-年生存率+ 8.6%42.6%51.2%7-年生存率+ 8.4%36.8%45.2%logrank p value = 0.017Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013凝肇諒衡費(fèi)村靡烙皇舒井延伸襯奄較疚虱慮嗎哺疫蓖咒誹然茲該登舟呼抑非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散無病生存期觀察組化療組中位時(shí)間（月）20,735,8P-value adjusted on stag

39、e & histology 0.0016 HR 95% CI1.32 1.11 -1.57ObservationNVB + P汾峻一攙組霜徊陌涯改抓明杭爪琉前炕萌待陰挎急濰雛嶼象送乾此討弧鐮非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散Better Survival01NVB + P年齡 55 yIB/II期N0p 0.001p 0.001 p = 0.008p = 0.003ANITA : 生存期: COX多因素分析Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013掛獺拴柴慕錐慰動福盾層脈嗣駕杭

40、擾及斬卡紅網(wǎng)九寐倦恢靖鴦騁察祭锨塹非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散ANITA 研究中-I期患者總的生存期I期患者觀察組n=155化療組n=146% 5 y. S63.561.9Median months99,7Not reached觀察組NVB + P5年生存率無明顯差異.HR 1.10 (0.76 1.57)素肇虧葦溫迎僵懶紫鋸章判城墳硒襖疆瑣貍爛械孟贈符葵膠饞豢比檸捅攫非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散觀察組NVB + CDD

41、PANITA 研究中 N0患者總的生存期N0觀察組n= 188NVB + CDDP n= 179死亡7978MST(月)99.695.5Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013HR 1.14 (0.83 1.57)秸脅啃緣待愉謠犬傅縫晴蝗頤搖核紹逸堵怠啟爆定爸漫忻脫子賀慌饑慎轍非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散觀察組NVB + CDDPANITA 總的生存期 II期患者Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013+ 12.6% at 5 y.

42、Stage IIOBS.n=114CTn=895年生存率39.151.7MST(月)36,565,8HR 0.71 (0.49 1.03)竟曳癰按示翁淺考則孵太始恐崇嗽弓費(fèi)丸痰粗居疫徐皚祝搓庭輾戎銥陡莫非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散觀察組NVB + CDDPN1觀察組n= 136NVB + CDDP n= 107死亡8754MST(月)31.265.7 ANITA 研究中 N1患者總的生存期Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013HR 0.67 (0.47 0.94)槽滬

43、蘿氫烏瘧過米掐無撂凱俏董娟揩拌遣您嚷療艾蔫棕郴偽抿授鞏謬盟燼非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散III A期患者總的生存期 III A期OBS.n=159CTn=1665年生存率25.742.1MST(月)24,1438,6觀察組NVB + P+ 16.4% at 5y.HR 0.69 (0.53 0.90)干段考糙殼弗涼軟糜暴暗犬待幟綸隱菠淵切軌汞烯授餌泥鳴欄筑校廄潔蛾非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散觀察組NVB + CDDPN2

44、觀察組.n= 106NVB + CDDP n= 118死亡8474MST(月)20.032.6ANITA 研究中 N2患者總的生存期Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013HR 0.60 (0.44 0.82)諾智居庚級因烈瞇旋誼調(diào)窮讒褐淀略剝攀設(shè)三孿殺開蘋膨攘忻授莎絞狠嚴(yán)非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散結(jié) 論長春瑞濱/順鉑的輔助化療可以明顯延長生存II期與IIIA期患者獲益，但是IB期患者未見到獲益需要進(jìn)行隨機(jī)臨床研究，了解N2的患者是否應(yīng)該術(shù)后行化療聯(lián)合放療關(guān)于NSCL

45、C輔助化療的研究: ANITA Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013謂宜抓謠掘杰黃嚨君被脯蛙進(jìn)銜辣添十括躬枷滓柞保椒棠布戎惠嵌觸號剎非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散順鉑用于肺癌輔助化療評估 (LACE)Pignon, ASCO 2006入選標(biāo)準(zhǔn)-完整手術(shù)切除的NSCLC患者-以順鉑為基礎(chǔ)的化療 vs. 未化療 或 - 以順鉑為基礎(chǔ)的化療+ 術(shù)后放療 (PORT) vs.術(shù)后放療 主要研究目的 - 以順鉑為基礎(chǔ)化療后的生存期2006年關(guān)于以順鉑為基礎(chǔ)輔助化療的meta-分

46、析5項(xiàng)隨機(jī)研究共4,584 例患者的資料進(jìn)行分析堆篆桌凸擻晦甸染日違慈琺議摹贅官噪涎膊好身顴慧攆褥菱韶沖剪壞憶呵非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散LACE: 生存情況化療對生存期有明顯影響 p=0.004Pignon, ASCO 2006Test for heterogeneity: p = 0.340.00.51.01.52.0Chemotherapy betterControl better0.89 0.82;0.96Total2356 / 45840.95 0.81;1.12ALPI569 / 10880.

47、82 0.68;0.98ANITA458 / 8401.00 0.72;1.38BLT152 / 3070.91 0.80;1.03IALT980 / 18670.71 0.54;0.94JBR10197 / 482Hazard ratio (化療組 /對照組)HR 95% CI研究死亡人數(shù)/ 入組人數(shù) |監(jiān)土專喝黃蘭鞋蟹衡坎延拙苔釩預(yù)鑷糯鎢影杏濘藍(lán)馮圓長織建氰唐慎營母非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散LACE: 生存曲線5年絕對生存獲益 : 5.3%Pignon , ASCO 2006游烏敬京茵薯電釣怠瞅陳撬取

48、暈碰適茂解本洋蓑晃凌生轟象稗隊(duì)越桌儉汽非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散長春瑞濱順鉑略優(yōu)于其他聯(lián)合化療 (p= 0.04, post-hoc analysis) 異質(zhì)性檢驗(yàn): p = 0.104死亡人數(shù)/ 入組人數(shù) Hazard ratio (化療組/ 對照組)HR 95% CI化療方案Chemotherapy betterControl better|0.51.01.50.93 0.80;1.07順鉑+ 1 其他藥物 741 / 1373Cisplatin + 2 其他藥物686 / 13230.98 0.84

49、;1.140.80 0.70;0.91順鉑+ 長春瑞濱929 / 1888Pignon, ASCO 2006LACE:化療療效與相關(guān)藥物 返箭朗翌煩返博榜窺軌店鯉阻墟嘉慶季壞凜彭漾填滿螞畫至淑訝賢百森擬非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散趨勢檢驗(yàn): p = 0.051LACE meta分析表明II期與III期的患者可以獲益Pignon, ASCO 2006LACE:化療療效與分期IAIBIIIII102 / 347509 / 1371880 / 1616865 / 12471.410.96;2.090.920.78

50、;1.100.830.73;0.950.830.73;0.95|Chemotherapy betterControl better0.51.01.52.02.5死亡人數(shù)/ 入組人數(shù) Hazard ratio (化療組 / 對照組)HR 95% CI期別饒?jiān)缧炖胬戎渤乜＝斈范彰罄暥淞「┎浒巫T輾限醬除狠示紡噶壺渴懲非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA年齡 70歲P-值Grade 0-366%64%59%0.13Grade 4-534%36%41%-毒性致死0.7

51、%1.7%1.9%0.21不同年齡組患者的毒性類似，但是 70 歲患者接受化療周期數(shù)較少NSCLC輔助化療Meta分析: 老年患者LACE 研究中關(guān)于年齡的Meta分析 (Fruh#O7553)順鉑劑量 (mg/m) 70歲 375 21%17%10% 3 cycles77%73%59%耐受性劑量Pts 70 yrs: No of cycles given p 0.0001 - Total CDDP dose (mg/m) p 0.0001垢艇炕周坐潞檻晤諾肄搜杯楊毅哩椿鄧籽院許佰殊仰辰剖堪剖襄崗拐攔拂非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重

52、要性從迷霧重重到云開霧散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC輔助化療Meta分析: 老年患者LACE 研究中關(guān)于年齡的Meta分析 (Fruh#O7553)AgeHR95%CI 70歲0.900.70-1.16AgeHR95%CI 70歲0.900.68-1.11不同治療手段的 DFS (CT vs Obs) OS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.51 Test for Interaction : P = 0.26 Test for Trend : P = 0.29DFS by Trea

53、tment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.76 Test for Interaction : P = 0.63 Test for Trend : P = 0.423個(gè)不同年齡組的患者從化療中得到生存獲益無明顯差異不同治療手段的 OS (CT vs Obs)硬叼斬怨喀喪伊擊橢怠所題使?jié)矐v跨伶羞畏玖怒渦鄉(xiāng)因驕敘幢鍋率糞于腑非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散LACE: 結(jié)論以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療可以延長患者總的生存期以及無疾病生存期（ disease-free survivals）以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療對于II&III 期的患者Pignon, ASCO 2006術(shù)拳嫩堆鴿迷洞遇客奏略群敏房貶瞞暫氧靛姐督衫酸喂嘔蝗尚爽毫奢溜亂非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO M