機(jī)體平衡：泌尿系統(tǒng)疾病1

1、Disease of the urinary system泌尿系統(tǒng)疾病(1)要求 1.掌握：腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制、基本病變。急性增生性、快速進(jìn)行性、膜性、微小病變性、膜增生性、慢性腎小球腎炎的病變特點(diǎn)及臨床病理聯(lián)系。急性及慢性腎盂腎炎的病變特點(diǎn)及臨床病理聯(lián)系。 2熟悉：其余內(nèi)容。 病例1現(xiàn)病史：患者，女，6歲，眼瞼水腫3天，下肢水腫2天來診。既往史：以往無類似病史，約1個(gè)月前有感冒、喉痛，經(jīng)治療后痊愈。臨床檢查：眼瞼水腫；下肢輕度凹陷性水腫；血壓140/100mmHg；尿液：尿量1000ml/24h；蛋白+，紅細(xì)胞+；紅細(xì)胞管型+；尿素氮27mg/dl （正常920mg/dL) ；肌酐60um

2、ol/L(正常27-62umol/L)；血清：C3 10.5 mg/dL (正常 90-180 mg/dL)； ASO 1:600(正常1:400)臨床診斷：急性腎小球腎炎 經(jīng)治療后痊愈。病例 2 患者，女性，50歲。主訴：納差、乏力、頭痛、頭暈逐漸加重半年。臨床檢查：皮膚蒼白，眼結(jié)膜蒼白，心前區(qū)聽到心包摩擦音，脈搏88次/分，血壓180/115mmHg。血：血紅蛋白80g/L（正常110-150g/L），血肌酐17mg/dl（正常0.6-1.2mg/dl），血BUN130mg/dl (正常9-20mg/dl)；二氧化碳結(jié)合力：20.1mmol/L(正常2231mmol/L)。尿：尿蛋白+，尿

3、紅細(xì)胞+，尿比重1.001(正常1.0151.025)，24小時(shí)尿量2600ml（正常1000-2000ml/24小時(shí)）。經(jīng)多方對癥治療，但未見好轉(zhuǎn)。血壓、尿素氮持續(xù)升高，搶救無效死亡。臨床診斷：慢性腎小球腎炎 尿毒癥引自網(wǎng)絡(luò)圖片泌尿系統(tǒng)的主要功能排泄代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡內(nèi)分泌功能：分泌腎素、促紅細(xì)胞生成素、前列腺素等IntroductionA Anatomy of Kidney(解剖) 皮質(zhì)髓質(zhì)腎乳頭腎盞腎盂B Histology of kidney組織學(xué) Nephrons腎單位: glomerulus（腎小球） renal tubulus（腎小管） Glomerulus （腎小

4、球） : Bowmans capsule （腎球囊） capillary tuft毛細(xì)血管球圖 腎單位及其血供C Ultrastructure of glomerulus腎小球超微結(jié)構(gòu)1 Glomerular filtering membrane（濾過膜）: 腎小球毛細(xì)血管壁 內(nèi)層：endothelial cell內(nèi)皮細(xì)胞（有孔） 中層：glomerular basment membrane 基膜 GBM) 外層：visceral epithelial cell (podocyte）臟層上皮細(xì)胞 （足細(xì)胞） 圖 腎小球?yàn)V過屏障的超微結(jié)構(gòu)簡圖 2、 Glomerular mesangium st

5、ructure 腎小球系膜結(jié)構(gòu)： mesangial cell系膜細(xì)胞 mesangial matrix系膜基質(zhì)系膜將毛細(xì)血管袢連接一起。Slide 21.2Slide 21.3Glomerular Diseases腎小球疾病以腎小球損傷為主的一組疾病Primary glomerulonephritis 原發(fā)性腎小球腎炎Secondary glomerular diseases 繼發(fā)性腎小球疾病Hereditary nephritis 遺傳性腎炎Primary glomerulonephritis原發(fā)性腎小球腎炎腎為唯一或主要受累的器官變態(tài)反應(yīng)性疾病 ：主要由免疫機(jī)制引起增生性炎雙側(cè)腎受累Et

6、iology and Pathogenesis病因發(fā)病機(jī)制 免疫機(jī)制： 主要是抗原抗體免疫復(fù)合物（Antigen-antibody complex ）在腎小球原位形成或沉積在腎小球，激活補(bǔ)體，吸引白細(xì)胞，引起腎小球損傷 Antigen抗原 Endogenous antigen 內(nèi)源性抗原 腎小球性抗原：腎小球基膜抗原，內(nèi)皮細(xì)胞, 系膜細(xì)胞，足細(xì)胞，等 非腎小球性抗原：DNA,腫瘤抗原, 核抗原, 等 Exogenous antigen 外源性抗原 細(xì)菌, 病毒, 真菌,寄生蟲,藥物等 Immune complex 免疫復(fù)合物 In site immune complex 原位免疫復(fù)合物(10%

7、)(2) Circulating immune complex 循環(huán)免疫復(fù)合物(90%)1、原位免疫復(fù)合物性腎炎 Nephritis caused by in site immune complex 發(fā)病機(jī)制抗體腎小球內(nèi)固有抗原抗體經(jīng)血液循環(huán)植入腎小球的非腎小球性抗原腎小球原位形成免疫復(fù)合物腎小球損傷+ 抗原(腎皮質(zhì))兔抗大鼠腎皮質(zhì)抗體注射抗腎小球基膜腎炎（1）抗腎小球基膜抗體引起的腎炎（Anti-GBM antibody-induced nephritis） 人類抗腎小球基膜腎炎由抗GBM自身抗體引起。 GBM的抗原性可能是： 1）基膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變：如感染等因素所致； 2）GBM成分與病原微

8、生物間發(fā)生交叉反應(yīng)引自國外教材抗腎小球腎基底膜型示意圖 Anti-GBM nephritis免疫熒光：連續(xù)的線性熒光引自第2版8年制病理學(xué)教材（人民衛(wèi)生出版社）免疫熒光檢測：用熒光標(biāo)記的抗免疫球蛋白抗體或 抗補(bǔ)體抗體顯示抗體或補(bǔ)體在腎小球的沉積情況.免疫（2）Heymann 腎炎：抗原 :近曲小管刷狀緣大鼠抗體足細(xì)胞基底側(cè)小凹處的細(xì)胞膜抗原復(fù)合物結(jié)合（Heymann 抗原即330kD的megalin糖蛋白+44KD的受體相關(guān)蛋白） 研究人膜性腎小球病經(jīng)典的動物模型膜性腎小球病引自第2版8年制病理學(xué)教材（人民衛(wèi)生出版社）免疫復(fù)合物自足細(xì)胞表面脫落沉積在上皮下免疫熒光: 顆粒狀熒光引自：Robbi

9、ns Basic Pathology，7th Ed電鏡:臟層上皮下許多小塊狀電子致密物沉積(3) 抗體與植入抗原的反應(yīng) (antibodies against planted antigens) 免疫熒光:散在的顆粒狀熒光2. 循環(huán)免疫復(fù)合物性腎炎 Circulating immune complex glomerulonephritis 由III型超敏反應(yīng)引起的免疫性病變抗原：內(nèi)源性的非腎小球抗原或外源性抗原血液循環(huán)中的抗原抗體復(fù)合物沉積于腎小球免疫熒光(IF): 不連續(xù)的顆粒狀熒光Slide 21.16免疫復(fù)合物沉積部位上皮下沉積上皮下沉積內(nèi)皮下沉積系膜區(qū)沉積引自：Robbins and

10、Cotran Pathologic Basic Disease，7th Ed循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉積的重要影響因素： 1）分子大?。?大分子吞噬細(xì)胞清除 小分子通過濾過膜2）攜帶電荷： 含陽離子的穿過基膜，沉積在上皮下； 含陰離子的不易穿過基膜，沉積在內(nèi)皮下； 中性電荷的沉積于系膜區(qū)不能沉積在腎小球3. 細(xì)胞免疫性腎炎 通過致敏T細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞引起腎小球損傷。4. 抗腎小球細(xì)胞抗體 抗體直接與腎小球細(xì)胞抗原結(jié)合，通過抗體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)等機(jī)制引起病變。 未發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積 抗系膜細(xì)胞抗原抗體：系膜溶解、系膜細(xì)胞增生 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗原抗體：內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血栓形成 抗足細(xì)胞抗原抗體：蛋白

11、尿5、補(bǔ)體替代途徑的激活: 部分膜增生性腎小球腎炎 腎小球損傷的介質(zhì)Mediators of glomerular injury 免疫復(fù)合物和致敏T細(xì)胞通過各種介質(zhì)引起腎小球損害，介質(zhì)包括： 細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、血小板、腎小球固有細(xì)胞（系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞）。 幾乎所有的炎癥介質(zhì)都可引起腎小球損傷。 補(bǔ)體白細(xì)胞依賴性損傷是腎小球損傷的重要途徑。Slide 21.18Mediators of glomerular injury引自：Robbins Basic Pathology，8th Ed腎小球損傷機(jī)制要點(diǎn)抗原抗體免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫損傷，尤其是循環(huán)免疫復(fù)合

12、物沉積介導(dǎo)的免疫損傷是腎小球腎炎發(fā)生的重要機(jī)制。免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球損傷主要通過補(bǔ)體白細(xì)胞依賴性損傷途徑發(fā)揮作用。免疫熒光檢查： 連續(xù)線性熒光-抗基膜性腎小球腎炎； 顆粒狀熒光- Heymann腎炎 抗體與腎小球植入抗原形成的原位免疫復(fù)合物 循環(huán)免疫復(fù)合物沉積Basic pathologic change of nepheritis腎小球腎炎基本病理改變雙側(cè)腎臟受累HE染色過碘酸雪夫染色（PAS染色）：將基膜和系膜基質(zhì)染成紅色過碘酸六胺銀染色（PASM染色）：將基膜和系膜基質(zhì)染成黑色Masson三色染色:將基膜和膠原纖維染成藍(lán)色NormalADPGN1. 細(xì)胞增生:內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞、壁層上

13、皮細(xì)胞增生2. 炎性滲出和壞死Slide 21.343. 基膜增厚 （光鏡顯示血管壁增厚）4. hyalinization and sclerosis 腎小球玻璃樣變和硬化 （各種腎小球改變的最終結(jié)果） 腎小球玻璃樣變指HE染色顯示均質(zhì)的嗜酸性物質(zhì)沉積。腎小球固有細(xì)胞減少或消失，毛細(xì)血管狹窄甚至閉塞。 腎小球內(nèi)膠原纖維增多，腎小球硬化，血管球與腎球囊壁層粘連。5. change of tubulointerstitium 腎小管和間質(zhì)的改變 腎小管上皮細(xì)胞變性，管腔內(nèi)出現(xiàn)管型。 腎間質(zhì)充血水腫，炎細(xì)胞浸潤， 腎小球玻璃樣變和硬化時(shí)，腎小管萎縮消失、間質(zhì)纖維化。 腎小球腎炎要掌握： 肉眼 光鏡

14、電鏡 免疫熒光：熒光標(biāo)記的抗免疫球蛋白或抗 補(bǔ)體的抗體可顯示免疫復(fù)合物沉積 的情況。臨床癥狀1 尿改變: oliguria少尿(400ml/24h), anuria無尿(2500ml/24h), hemoturia血尿, proteinuria蛋白尿, cast管型尿。2 hypertension 高血壓3 edema 水腫4. azotemia氮質(zhì)血癥, uremia尿毒癥臨床綜合征1 acte nephritic syndrome急性腎炎綜合征2 rapidly progressive nephritic syndrome急進(jìn)性腎炎綜合征3 nephrotic syndrome腎病綜合征4

15、 asymptomatic hematuria or proteinuria無癥狀血尿或蛋白尿5 chronic nephritic symdrome慢性腎炎綜合征Conception根據(jù)病變腎小球的分布： Diffuse 彌漫性-累積全部或大多數(shù)腎小球 （50%以上） Focal 局灶性- 累積部分腎小球（50%以下）根據(jù)病變腎小球受累毛細(xì)血管袢的范圍 Global 球性-累積整個(gè)腎小球的全部或 大部分毛細(xì)血管袢 Segmental 節(jié)段性-累積整個(gè)腎小球的部分 毛細(xì)血管袢（不超過腎小球切面的50%）腎小球腎炎的病理類型Acute proliferative glomerulonephrit

16、is急性增生性腎小球腎炎(postinfectious glomerulonephritis， 感染后性腎小球腎炎)（post-streptococcal glomerulonephritis 鏈球菌感染后性腎小球腎炎)小兒及青少年多見1 病因發(fā)病機(jī)制最常見病原體： A族乙型溶血性鏈球菌( 12,4,1 type). 皮膚或咽部鏈球菌感染1-4周后發(fā)病血清抗鏈球菌溶血素“O”抗體（ASO）滴度增高血清補(bǔ)體水平降低腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物沉積引起腎小球損傷2. 病理變化Grossly: “big and red kidney（大紅腎）” “fleabitten kidney（蚤咬腎）”正常急性增生性腎

17、小球腎炎引自國外書籍光鏡:LM: 球大、核多、血管腔小 雙側(cè)腎臟病變呈彌漫性分布，主要表現(xiàn)為腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生腫大、系膜細(xì)胞增生，伴炎細(xì)胞浸潤，至腎小球體積增大，細(xì)胞數(shù)目增多（核密集，深染） ，毛細(xì)血管腔狹窄。 近曲小管上皮細(xì)胞變性、腎小管管腔內(nèi)出現(xiàn)管型、腎間質(zhì)充血、水腫、炎細(xì)胞浸潤NormalADPGNSlide 21.22電鏡 : 駝峰樣電子密度高的沉積物大多沉積于上皮細(xì)胞下，也可位于內(nèi)皮下、基膜內(nèi)或系膜區(qū)。免疫熒光 ：腎小球內(nèi)顆粒狀免疫熒光.Slide 21.23基膜與臟層上皮之間有駝峰樣物質(zhì)沉積electron-dense subepithelial hump (arrow) and

18、intramembranous deposits. BM, basement membrane; CL, capillary lumen; E, endothelial cell; Ep, visceral epithelial cells (podocytes). 引自：Robbins Basic Pathology，8th Ed顆粒狀熒光 3. 臨床病理聯(lián)系急性腎炎綜合征（Acute nephritis syndrome （常于咽部鏈球菌感染后1-2周出現(xiàn)癥狀) 小兒及青少年多見起病急 Oliguria 少尿 Hemoturia血尿: 30%肉眼血尿， 多數(shù)鏡下血尿 Proteinuria

19、蛋白尿：1g/d Edema水腫 ：腎小球率過濾水鈉儲留 Hypertension高血壓：水鈉儲留血容量 嚴(yán)重者可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥 實(shí)驗(yàn)室：抗O滴度增高，補(bǔ)體水平下降。 4. 結(jié)果 兒童預(yù)后良好：大多數(shù)治愈，極少數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槁阅I小球腎炎或急進(jìn)性腎小球腎炎 成人預(yù)后差。病例1現(xiàn)病史：患者，女，6歲，眼瞼水腫3天，下肢水腫2天來診。既往史：以往無類似病史，約1個(gè)月前有感冒、喉痛，經(jīng)治療后痊愈。臨床檢查：眼瞼水腫；下肢輕度凹陷性水腫；血壓140/100mmHg；尿液：尿量1000ml/24h；蛋白+，紅細(xì)胞+；紅細(xì)胞管型+；尿素氮27mg/dl （正常920mg/dL) ；肌酐60umol/L(正常27-

20、62umol/L)；血清：C3 10.5 mg/dL (正常 90-180 mg/dL)； ASO 1:600(正常1:400)Rapidly Progressive GN (Crescentic GN)急進(jìn)性腎小球腎炎 快速進(jìn)行性腎小球腎炎新月體性腎小球腎炎患者病情危重，由蛋白尿、血尿迅速發(fā)展為少尿、無尿，不及時(shí)治療，常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)死于急性腎衰。1.分類和發(fā)病機(jī)制. 一組由不同原因引起的疾病 原發(fā)性 繼發(fā)性 腎小球損傷腎球囊纖維素滲出刺激新月體形成分類： 型(抗GBM抗體性)：部分患者肺出血-腎炎綜合征 （goodpasture syndrome) 肺部病變：肺組織紅褐色實(shí)變灶，鏡下肺泡壁

21、 壞死、肺泡腔內(nèi)出血。 型 (免疫復(fù)合物性)：占多數(shù)，由不同原因引起的 免疫復(fù)合物性腎炎發(fā)展形成。 型 (免疫反應(yīng)缺乏性)：免疫熒光和電鏡均未顯示 腎小球內(nèi)有抗基膜抗體或免疫復(fù)合物沉積。 大部分患者血清抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCN）陽性，該 抗體與腎微血管炎（原發(fā)性小血管炎腎損害）的發(fā)生有關(guān)normalGrossly: “big and white kidney”2. 病理變化雙腎體積增大、蒼白，大白腎 光鏡：病變特點(diǎn)是彌漫性腎球囊內(nèi)新月體形成。 新月體（纖維素滲出是刺激新月體形成的重要原因）: 增生的腎球囊壁層上皮細(xì)胞與滲出的單核細(xì)胞 構(gòu)成 （細(xì)胞性新月體） 。 纖維增多轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維細(xì)胞性新

22、月體， 最終纖維化成為纖維性新月體。新月體使腎球囊腔狹窄、閉塞，并壓迫腎小球毛細(xì)血管叢甚至與其粘連，最終導(dǎo)致腎小球玻璃樣變、纖維化。Slide 21.24細(xì)胞性新月體 纖維性新月體 EM: 新月體； 型和型無電子致密物，II型電子致密物沉積； 幾乎所有病例發(fā)現(xiàn)有基底膜局灶性斷裂。IF: 部分呈線性熒光，提示為抗基膜型（I型）； 部分呈顆粒熒光，提示為免疫復(fù)合物型 （II型）； III型熒光為陰性。I型 基膜線性熒光This immunofluorescence pattern shows positivity with antibody to IgG and has a smooth, diffuse,linear patternthat is characteristic for deposition of