藥理學(xué)課件：第2章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)pharmacokinetics學(xué)習(xí)內(nèi)容 第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 第三節(jié) 房室模型 第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué) 第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系 第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) 第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化目的與要求1.掌握：藥動(dòng)學(xué)基本概念、藥物體內(nèi)過程及主 要特點(diǎn)、藥動(dòng)學(xué)的主要參數(shù)及意義。2.熟悉 藥物消除動(dòng)力學(xué)的方式和特點(diǎn)。3.了解 體內(nèi)藥物的藥時(shí)關(guān)系及意義。藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics） 研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡釋藥物在機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律。第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散

2、 載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散 (一) 濾過 水溶性擴(kuò)散 (二) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 脂溶性擴(kuò)散（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和異化擴(kuò)散（四）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 胞飲、胞吐1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）不耗能（3）不需要載體（4）無飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制 生 物 膜高低 (1)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：逆濃度差耗能需要載體有飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制 (2)易化擴(kuò)散： 生 物 膜高低2.載 體 轉(zhuǎn) 運(yùn)藥 物解離型非解離型生 物 膜 非解離型 pKapH二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素（一）藥物的解離度和體液的酸堿度 離子障（iontrapping）分子狀態(tài)(非解離型)疏水而親脂，易通過細(xì)胞膜；離子狀態(tài)(解離型)藥物極性高，不易通過

3、細(xì)胞膜的脂質(zhì)層。pKa：是藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值 各藥均有其固定的pKa值，藥物的解離程度隨體液的pH值而異。當(dāng)生物膜兩側(cè)pH值不相等時(shí)，簡(jiǎn)單擴(kuò)散的規(guī)律歸納如下：（1）弱酸性藥物易由酸側(cè)進(jìn)入堿側(cè)，而弱堿性藥物則相反；（2） 當(dāng)跨膜擴(kuò)散平衡時(shí)，弱酸性藥物在較堿側(cè)的濃度大于酸側(cè)，而弱堿性藥物則相反。 按Henderson-Hasselbach公式：弱酸藥為: pKa = pH + log HA A HA A =10pH-pKaBH+ B =10pKa-pH 弱堿性藥則為:式中pKa為弱酸類藥物的解離常數(shù), pH 為液體酸堿度, HA為非解離型濃度, A 為解離型濃度.弱酸藥丙磺舒(pka=

4、3.4)在胃液與血液之間簡(jiǎn)單擴(kuò)散的定量計(jì)算胃(酸側(cè))血(堿側(cè))pH=a=1.4pH=b=7.410(1.4-3.4) = 0.0110(7.4-3.4) = 10,000HAHA11生物膜總計(jì) 1.01(份)總計(jì) 10.001(份)+ A A 當(dāng)生物膜兩側(cè)的pH不等時(shí)，通過改變藥物解離型和非解離型的比值而影響其轉(zhuǎn)運(yùn)。想想看意義? 某一酸性藥是在胃內(nèi)容易吸收還是在腸道內(nèi)容 易吸收？為什么？?(1)弱酸性藥(阿司匹林)易自酸性胃液轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中. (2)細(xì)胞外液(pH7.4)比細(xì)胞內(nèi)液(pH7.0)為堿,弱 酸性藥在細(xì)胞外液中濃度較高.(3)堿化血液和尿液,弱酸性藥物易隨尿排泄.(4)乳汁比血液偏酸

5、性,生物堿類藥物易進(jìn)入乳汁, 哺乳婦女不易用毒性較強(qiáng)的弱堿藥. 二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素 1.藥物的性質(zhì)：分子量小,極性低易通透 2.血流量豐富，流速快，藥物跨膜速率增高。 3.細(xì)胞膜的性質(zhì)和面積： 面積通透系數(shù) 通透量=（C1-C2）- 厚度4.細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程一、吸收（absorption）二、分布（distribution）三、代謝（metabolism）四、排泄（excretion）一、吸收(absoption) 藥物自吸收部位進(jìn)入血循環(huán)的過程。（一）口服 1.胃酸或酶的破壞：青霉素類、胰島素 2.藥物之間的相互作用 3.首關(guān)消除（first pass

6、 elimination）: 指某些藥物首次通過肝臟或腸壁時(shí)就發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。 代謝代謝糞檢測(cè)部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位首關(guān)消除 （二）吸入：氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由 肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式， 如吸入麻醉藥、色苷酸鈉吸入等。 （三）局部用藥：皮膚、眼、耳、鼻喉和陰道等部位 （四）舌下給藥： 由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟 而直接進(jìn)入體循環(huán), 適 合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被 破壞或有明顯首關(guān)消除 的藥物。如硝酸甘油.（五）注射給藥：靜脈注射、肌肉注射、皮下注射血藥濃度； 靜脈肌注皮下二、分布(distribution)定義:藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)

7、體各個(gè)部位 和組織的過程。影響分布因素：（一）藥物與血漿蛋白結(jié)合 結(jié)合型和游離型 1.暫時(shí)失去藥理活性 2.分子量變大不易轉(zhuǎn)運(yùn) 3.有飽和限度 4.有競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象 出血 Example華法林pr保泰松pr華法林保泰松pr?某一酸性藥物苯巴比妥過量中毒，有何辦法可加速藥物排出體外？（二）器官血流量：再分布（三）與組織細(xì)胞的結(jié)合：四環(huán)素、慶大霉素（四）體液的pH和藥物的解離度（五）體內(nèi)屏障：1.血腦屏障（blood-brain barrier） 2.胎盤屏障(placental barrier ) 3.血眼屏障： 1.代謝部位：肝 2.代謝作用： （1）作用降低或消失（2）作用或毒性增強(qiáng) 3.代謝

8、方式： 氧化、還原、水解、結(jié)合 三. 代謝 (metabolism) 4.肝藥酶： 存在于肝臟能促進(jìn)藥物代謝的主要酶系統(tǒng) 肝藥酶誘導(dǎo)劑:使肝藥酶活性增加的藥物 如巴比妥,苯妥英鈉等. 肝藥酶抑制劑：使肝藥酶活性降低的藥物 如異煙肼,氯霉素等. （一）腎臟排泄1.腎小球?yàn)V過：乙酰唑胺、呋塞米2.腎小管分泌 競(jìng)爭(zhēng)性分泌：丙璜舒3.腎小管重吸收： 意義：尿液的pH可影響藥物的排泄 腎功能受損，藥物排泄 四. 排泄(excretion)（二）消化道排泄肝腸循環(huán)： Enterohepatic recycling 經(jīng)膽汁排泄的藥物部分可經(jīng)過小腸上皮 吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入 血液循環(huán)的過程。 肝臟膽管門靜脈消化道

9、一室模型： 二室模型： 三 室模型：第三節(jié) 房室模型 藥物在體內(nèi)的消除動(dòng)態(tài)規(guī)律可用公式表示： dC 當(dāng)n=0時(shí) 為零級(jí)動(dòng)力學(xué) -= KCn dt 當(dāng)n=1時(shí) 為一級(jí)動(dòng)力學(xué)第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)1.體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)消除的百分率不變;單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量與血漿濃度成正比.2.特點(diǎn)：藥物衰減按恒比衰減 藥物濃度越高消除量越大 藥物的半衰期恒定不變 經(jīng)5個(gè)半衰期后體內(nèi)藥量基本消除干凈3.基本公式: dC = -keC dt一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除） 藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量不變。 1.基本公式： dC = -k0 dt 2.特點(diǎn)： 藥物消除

10、按恒量衰減 藥物的半衰期不恒定 消除速度與初始濃度無關(guān)三、混合消除動(dòng)力學(xué) 特點(diǎn)： 低濃度低劑量按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除 高濃度高劑量按零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除 如乙酰水楊酸：1g以下： t1/2 1-2h 1g以上： t1/2 15-30h一、一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥時(shí)關(guān)系曲線下面積 反映藥物體內(nèi)總量Area under curveAUC 峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度 此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡 二、 多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度 穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state-concentration Css）：進(jìn)入體內(nèi)藥量和從體內(nèi)消除藥量相等時(shí)的血漿藥物濃度血藥濃度時(shí)間（半衰期）穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4

11、-5個(gè)半衰期 達(dá)到時(shí)間與劑量無關(guān)穩(wěn)態(tài)濃度一、半衰期（half life，t1/2） 是指血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除： t1/2=0.693/ke 意義： 1.按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2為一常數(shù) 2.根據(jù)t1/2可參考確定給藥的間隔時(shí)間第六節(jié) 藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)3.按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物基本消除干凈。4.按1個(gè)t1/2給藥一次，經(jīng)5個(gè)t1/2可基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。5.腎功不良者， t1/2可延長(zhǎng)。 按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除： t1/2=0.5C0/k0 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物的血漿半衰期與漿藥物的初 始濃度呈正比。二、清除率： 指單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀 分

12、布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血 中藥量被清除（單位ml min kg-1）。 CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 CLVdKe 或 0.693Vdt1/2 或 CLFD/AUC 三、表觀分布容積： 指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值（Vd或 V） VdDC Vd非體內(nèi)生理空間意義：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍，血藥濃度 越高，Vd越小反之，Vd越大。 四、生物利用度 經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后，達(dá)到全身血循環(huán)內(nèi)藥物的相對(duì)量和速度。 生物利用度（F）=A（體內(nèi)藥物總量）/D（用藥劑量）100% 絕對(duì)生物利用度=AUC血管外給藥/ AUC靜脈給藥100% 相對(duì)生物利用度=AUC受試制劑/ AUC靜脈給藥100%意義：1.F與藥物的作用速度和強(qiáng)度呈正比關(guān)系2.是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量生物等效性的重要指標(biāo) 生物等效性(bioequivalence)： 兩個(gè)藥學(xué)等同（成分、劑型、劑量、給藥途徑均相同）的