藥理學(xué)5第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

1、藥理學(xué)5第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 因此外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物包括作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和作用于傳入神經(jīng)的局麻藥。前者影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)、受體、神經(jīng)，而后者能可逆地阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生與傳導(dǎo)。第二篇 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第六章 膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥第七章 膽堿受體阻斷藥第八章 腎上腺受體激動藥第九章 腎上腺受體阻斷藥第十章 局部麻醉藥第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，通過擬似或拮抗傳出神經(jīng)的功能，從而改變內(nèi)臟器官或骨骼肌的功能。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學(xué)分類傳出神經(jīng)自主神經(jīng)（植物神經(jīng)）Autonomic nerve非自主神經(jīng)（運動神經(jīng)）Somati

2、c motor nerve交感神經(jīng)Sympathetic nerve副交感神經(jīng)Parasympathetic nerve自主神經(jīng)系統(tǒng)主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應(yīng)器（effector）以及影響能量代謝。它們從中樞發(fā)出后，都要經(jīng)過神經(jīng)節(jié)（ganglion），更換神經(jīng)元，然后才到達(dá)效應(yīng)器。所以自主神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分 。運動神經(jīng)系統(tǒng)支配骨骼肌，運動神經(jīng)自中樞發(fā)出后，中途不換N元，直接到達(dá)骨骼肌。運動神經(jīng)無節(jié)前和節(jié)后纖維之分。腸神經(jīng)系統(tǒng)由腸壁內(nèi)大量密集的神經(jīng)元組成，它與自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)后纖維聯(lián)系，并接受腸感覺神經(jīng)傳入。主要支配腸肌，維持腸肌收縮舒張等生理功能。該系統(tǒng)常被看成是自主神經(jīng)系統(tǒng)的

3、一部分。突觸（synapse），遞質(zhì)（transmitter）神經(jīng)元與神經(jīng)元或效應(yīng)器之間的信號傳導(dǎo)是通過突觸進(jìn)行的。神經(jīng)細(xì)胞膜構(gòu)成突觸前膜；效應(yīng)器或次一級神經(jīng)元鄰近部分的細(xì)胞膜構(gòu)成突觸后膜；突觸前后膜之間有一間隙，稱為突觸間隙。在近突觸前膜的神經(jīng)纖維內(nèi)，有一些亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)合成、貯存一些用于信號傳導(dǎo)的特殊化學(xué)物質(zhì)-遞質(zhì)。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì) 遞質(zhì)(transmitter) 當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)末梢時，從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì)。 遞質(zhì)是在神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，或被酶所滅活。 第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體神經(jīng)沖動突觸突觸前膜興奮釋放遞質(zhì)突觸間隙突觸

4、后膜后膜興奮完成信號傳導(dǎo)。傳導(dǎo)的核心是神經(jīng)遞質(zhì)（neuro-transmitter）。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要遞質(zhì)是：乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）。其它：多巴胺（dopamine，DA），三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)按所釋放神經(jīng)遞質(zhì)分類（一）膽堿能神經(jīng)Cholinergic nerve1. 全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng) 節(jié)前纖維2. 全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維3. 運動神經(jīng)4. 極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（sweat glands）如支配汗腺分泌的神經(jīng)和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)。（二）腎上腺素能

5、神經(jīng)Adrenergic nerve大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維（幾乎全部）（三）其它傳出神經(jīng)多巴胺能神經(jīng)（dopaminergic nerve）支配腎血管的交感神經(jīng)節(jié)后纖維，神經(jīng)末梢釋放多巴胺（Dopamine），使腎血管擴(kuò)張。非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)（nonadrenergic noncholinergic neurons）：屬腸神經(jīng)系統(tǒng)，末梢釋放肽類和嘌呤類。這些遞質(zhì)又稱共遞質(zhì)（cotransmitters）（一）乙酰膽堿合成部位：膽堿能神經(jīng)末梢 膽堿+乙酰輔酶A 乙酰膽堿 貯存：Ach生成后即轉(zhuǎn)運至囊泡，以高濃度貯存于囊泡內(nèi)釋放：胞裂外排（需Ca2+參與）消失：Ach 膽堿+乙酸膽堿乙?；?/p>

6、膽堿酯酶二、遞質(zhì)的合成、釋放和消除膽堿被重新攝取利用合成部位：主要在去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢內(nèi)N末梢：酪氨酸 多巴 多巴胺 NA 1 酪氨酸羥化酶（限速酶） 2 多巴脫羧酶 3 多巴胺羥化酶腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中：NA Adr123苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（二）去甲腎上腺素NA的貯存與釋放NA貯存于囊泡中，大囊泡含量高，小囊泡含量低，生理狀態(tài)下，NA的釋放是以小囊泡為主，而應(yīng)急狀態(tài)時以大囊泡為主。胞裂外排（exocytosis）：N沖動N末梢膜去極化Ca 2+內(nèi)流胞質(zhì)內(nèi)Ca 2+濃度升高囊泡與突觸前膜融合NA（或Ach）、ATP、肽類等外排突觸后膜受體發(fā)揮生理作用。 NA的消除攝取1（uptake1

7、）：突觸前膜將NA重攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢內(nèi)，終止NA的作用。攝取1是一種稱為胺泵（amine pump）的主動轉(zhuǎn)運機(jī)制，能逆濃度梯度而攝取遞質(zhì)。其攝取量為釋放量的75%95%，攝取入的NA還可以被攝取入囊泡，貯存起來以供下次釋放。未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)中線粒體膜上的MAO（monoamine oxidase）破壞。NA的消除攝取2（uptake2）：非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等攝取NA。被細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和MAO所破壞。尚有小部分NA釋放后從突觸間隙擴(kuò)散到血液中，而被肝、腎等處的COMT和MAO所破壞。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的

8、受體 膽堿受體 (acetylcholine receptor) 能選擇性與Ach相結(jié)合的受體。 腎上腺素受體(adrenoceptor) 能選擇性與NA、AD相結(jié)合的受體。 1、膽堿受體 M 膽堿受體(毒蕈堿受體，Muscarine receptor) 用藥理學(xué)方法，以配體對不同組織M受體相對親和力不同，將M受體分為五種亞型，稱為M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)M受體也有五種亞型，分別用m1、m2、m3、m4、m5命名。這兩種亞型M受體的分布、效應(yīng)基本相對應(yīng)。M 膽堿受體N 膽堿受體M1：自主神經(jīng)節(jié)：神經(jīng)節(jié)去極化 中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮 突觸前膜：激動時抑制Ach釋放

9、 胃粘膜壁細(xì)胞：胃酸分泌；胃腸活動。 瞳孔括約肌收縮、睫狀肌收縮。M2：心臟：激動時心臟抑制 竇房結(jié)：減慢自發(fā)性除極，竇性心率減慢 心房：縮短動作電位時程，降低收縮強度 房室結(jié)：減慢傳導(dǎo)速度 心室：降低收縮力M3： 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 平滑肌：胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、 膀胱逼尿肌興奮收縮。 血管平滑肌：血管擴(kuò)張M4：外分泌腺、平滑肌M5：中樞神經(jīng) N 膽堿受體（煙堿受體，Nicotine receptor）N1(NN)受體：自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)N2(NM)受體：骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭2、腎上腺素受體 能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的受 體稱為腎上腺素受體，分為,兩型。 受體又分為1

10、 和2 在突觸前膜的2興奮時，抑制遞質(zhì)釋放(負(fù)反饋) 受體又分為1和2 在突觸前膜的2興奮時，促進(jìn)遞質(zhì)釋放(正反饋) a受體a1受體：皮膚、粘膜血管收縮，內(nèi)臟血管收縮，冠狀血管收縮，胃、腸平滑肌松弛。a2受體：突觸前膜（80%）：激動時負(fù)反饋抑制NA的釋放；突觸后膜（20%）：皮膚、粘膜血管收縮，胃、腸平滑肌松弛，脂肪分解。受體1受體：心臟，1受體激動時心臟興奮性增加，心收縮力加強，傳導(dǎo)加快，心率加快，心輸出量增加。2受體：支氣管平滑肌血管、冠狀血管、骨骼肌血管的2受體激動時均表現(xiàn)為擴(kuò)張，骨骼肌收縮，糖原分解、糖異生、脂肪分解。3受體：脂肪組織，脂肪分解。突觸前膜2受體：激動時促進(jìn)NA釋放。中

11、樞受體：激動時交感神經(jīng)活性增加。3、多巴胺（DA）受體中樞DA受體外周DA受體：腸系膜血管、腎血管、心（冠狀血管）、腦血管擴(kuò)張。心血管方面腎上腺素受體占優(yōu)勢，平滑肌、腺體方面膽堿能受體占優(yōu)勢。4、突觸前膜受體突觸前膜與突觸后膜受體對藥物的親和力、敏感性和生理功能不同。突觸前膜可同時存在多種受體，功能是通過反饋機(jī)制增加或減少遞質(zhì)的釋放，間接影響效應(yīng)器官的反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)和組織的反應(yīng)。釋放的遞質(zhì)除了作用于釋放部位的突觸前膜外，還影響周圍其它突觸的突觸前膜。如：NA和Ach。交感神經(jīng)興奮引起的生理效應(yīng)除NA自身的效應(yīng)外，副交感神經(jīng)的抑制也是一個原因，反之亦然5、同一組織多種受體的共存膽堿受體與腎上腺素

12、受體在許多組織中共存。在胃腸道平滑肌、血管和肝細(xì)胞等組織中和受體共存。許多器官組織可有幾種腎上腺素受體亞型存在，但數(shù)量有主次之分。心臟：1占80%，2占20%；支氣管平滑肌2 占85.3%，1占14.7%。第三節(jié) 傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)及機(jī)制一、傳出神經(jīng)的生物效應(yīng)運動神經(jīng)骨骼肌收縮NA能N興奮，有利于機(jī)體的運動、觀察、應(yīng)急等，表現(xiàn)為：心臟興奮、血管收縮、血壓上升、支氣管和胃腸道平滑肌松弛、瞳孔擴(kuò)大等。膽堿能N興奮，使機(jī)體對外界的反應(yīng)下降，進(jìn)行休整和積蓄能量，表現(xiàn)為：心臟抑制，血管擴(kuò)張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌收縮、瞳孔縮小等。NA能N和膽堿能N受CNS和自身的調(diào)節(jié)。 傳出神經(jīng)受體的生物效

13、應(yīng) 去甲腎上腺素能N興奮 膽堿能N興奮去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮興奮心血管抑制平滑肌腺體泌稠液散瞳睫松弛多符此規(guī)律肝冠骨括異膽堿能神經(jīng)興奮抑制心血管興奮平滑肌促進(jìn)腺分泌縮瞳睫痙攣多符此規(guī)律唯有括約肌（ 1 ）M-R：屬于G蛋白耦聯(lián)R。MR興奮后與G蛋白耦聯(lián)，激活磷酯酶C，增加第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、二?；视停―AG），從而產(chǎn)生效應(yīng)。傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的分子機(jī)制 （ 2 ）N-R：屬于配體門控離子通道型受體。每個N受體由二個亞基和，亞基組成五聚體，形成中間帶孔的跨細(xì)胞膜通道，即為N受體離子通道。 Ach與亞基結(jié)合,可使離子通道開放，Na+、Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生肌肉收縮。（ 3 ）

14、AD-R：屬于G蛋白耦聯(lián)R。具有7次跨膜區(qū)段結(jié)構(gòu)。AD-R興奮后與G蛋白耦聯(lián)，激活磷酯酶C，增加第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3 ）、二?；视停―AG），從而產(chǎn)生效應(yīng)。 2-R抑制AC使cAMP減少,2-R興奮AC使cAMP增加，產(chǎn)生不同效應(yīng)。傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類 一、藥物作用方式（一）作用于受體藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似，稱為激動藥。藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用，稱為阻斷藥或拮抗藥。(二）影響遞質(zhì)1.影響遞質(zhì)的合成與轉(zhuǎn)化影響Ach合成的藥物密膽堿（hemi

15、choline）影響NA合成的藥如-甲基酪氨酸（-methyltyrosine）僅作為藥理研究工具藥。2 影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運和貯存1）影響遞質(zhì)的釋放：麻黃堿促進(jìn)NA釋放，氨甲酰膽堿促進(jìn)Ach的釋放。2）影響遞質(zhì)的貯存：利舍平抑制NA能N末梢囊泡對NA的攝取，使囊泡內(nèi)貯存的NA逐漸減少以致耗竭，從而表現(xiàn)為抗去甲腎上腺素能神經(jīng)作用。 胍乙啶 既能抑制NA的釋放，又影響NA在囊泡的貯存，被稱為去甲腎上腺素能神經(jīng)阻滯藥。傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類 主要按其作用性質(zhì)和對不同類型受體的選擇性來分類。 1. 膽堿激動藥M受體激動藥抗膽堿酯酶藥（新斯的明）、激動藥（Ach）激動藥（毛果蕓香堿）激動藥（煙堿）2. 膽堿受體阻斷藥-阻斷藥：阿托品、東莨菪堿等 阿托品的合成代用品 ：后馬托品M1-R阻斷藥：哌侖西平-阻斷藥（美加明）2 -阻斷藥（琥