Ⅰ期臨床試驗的定義和目的教學(xué)提綱

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。期臨床試驗的定義和目的-期臨床試驗的定義和目的邵慶翔期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。期研究是人體藥理學(xué)研究，通常是非治療目的。一般在健康志愿者或某類患者中進行；具有顯著潛在毒性的藥物通常選擇患者作為研究對象。期研究可以是開放、自身對照的，也可以為了提高觀察有效性，采用隨機和盲法。期臨床試驗的內(nèi)容根據(jù)我國藥品臨床試驗指導(dǎo)原則，期臨床試驗包括：人體耐受性試驗單劑量遞增耐受性試驗多劑量耐受性試驗(視臨床給藥方案而定)人體藥物代謝

2、動力學(xué)試驗3個不同劑量的單次給藥的藥代動力學(xué)研究推薦臨床劑量的多次給藥藥代動力學(xué)期臨床試驗的一般程序單劑量遞增耐受性試驗3個不同劑量單次給藥的藥代動力學(xué)研究多次給藥的耐受性研究和多次給藥的藥代動力學(xué)研究單劑量遞增耐受性試驗設(shè)計要點一、前言1、背景：臨床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)2、研究責(zé)任：申辦者、承擔(dān)者3、研究目的4、研究時間表二、試驗1、倫理：倫理委員會，知情同意書2、臨床數(shù)據(jù)記錄：病例報告表3、研究志愿者：例數(shù)和性別4、研究藥物：試驗藥，安慰劑，藥物計數(shù)5、試驗前程序：志愿者病史、體檢和臨床實驗室分析，接納標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)。6、研究程序：中上和替代程序，給藥途徑，劑量方案，給藥程序

3、。(1)、試驗設(shè)計：治療計劃，標(biāo)準(zhǔn)化飲食，身體活動標(biāo)準(zhǔn)，體位標(biāo)準(zhǔn)，吸煙限制，伴隨用藥。(2)、耐受性評價和安全性：生命指征和ECG，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，臨床分析，不良反應(yīng)，繼續(xù)下一個較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)急程序。7、研究后程序(關(guān)于安全評價)：體檢和臨床實驗分析三、數(shù)據(jù)分析四、臨床報告草案五、遵循GCP：詳細(xì)程序，存檔，質(zhì)量保證，歸檔的文件，資料，設(shè)計書修改規(guī)定。六、參考文獻(xiàn)單劑量遞增耐受性試驗設(shè)計的考慮1、對象篩選標(biāo)準(zhǔn)2、期臨床試驗中健康成人志愿者治療的最大推薦起始劑量的估算3、起始劑量、最高劑量和劑量遞增方法4、劑量遞增的中止標(biāo)準(zhǔn)5、觀察指標(biāo)6、異常結(jié)果的界定(包括臨床癥狀和實驗室測定值)7

4、、數(shù)據(jù)質(zhì)量保證與數(shù)據(jù)管理8、安全性數(shù)據(jù)的分析方法期臨床試驗的對象1、一般選擇健康成人志愿者(年齡18-45歲)為受試對象，男女各半。2、毒性較大的藥物，或耐受性在健康人與患者之間差異較大的藥物，選擇符合藥物治療指征的患者作為對象。3、考慮受試對象利益的某些特殊要求。健康成人志愿者臨床起始劑量的選擇1、改良的BlachWell法：兩種動物急性毒性試驗LD50的1/600及兩種動物長期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。2、Dollery法：最敏感動物的最效有效劑量的1/50-1/100，或同類藥物臨床治療劑量的1/10。3、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大動物最低毒

5、性劑量的1/40-1/30。4、2002年12月FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則中提出選擇毒理學(xué)相關(guān)種屬和或最敏感動物的NOAEL的一個分?jǐn)?shù)作為最大推薦起始劑量MRSD。以前兩種多見，NOAEL：沒有觀測到不良作用的水平。健康成人志愿者臨床起始劑量的選擇步驟1、回顧和評價所有動物研究數(shù)據(jù)，確定未觀察到不良作用的水平(NOACL)，即不會產(chǎn)生不良反應(yīng)明顯增加的最高劑量水平。2、一般根據(jù)體表面積從NOAEL換算人類相當(dāng)劑量(HED)。其假設(shè)和依據(jù)是體表面積標(biāo)準(zhǔn)化劑量(mg/m2)不同種屬之間成比例。3、最合適的動物種屬選擇(不一定是最敏感動物)：指與評價人類危險度最相關(guān)的。4、安全系數(shù)：一般采用10。根據(jù)情況

6、增加或降低。實際上是101000。5、藥理學(xué)作用劑量的考慮。不同動物之間不采用mg/m2定標(biāo)的情況其他給藥途徑劑量受局部毒性限制。這些治療應(yīng)當(dāng)被標(biāo)準(zhǔn)化到濃度(如mg/使用面積)或在應(yīng)用部位的藥量(mg)。Mr100000道爾頓的生物制品靜脈給藥，這類藥物應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化為mg/Kg。某些反義藥物，Cmax與非臨床種屬之間以mg/Kg劑量相關(guān)，有理由用mg/Kg定標(biāo)。相關(guān)或合適的嚙齒類和非嚙齒類種屬，證明預(yù)測已知藥理學(xué)分類的種屬。體外代謝與人相似。與人相似的生物化學(xué)和藥理學(xué)。安全系數(shù)考慮安全系數(shù)提供一個安全界限，以保護接受起始臨床劑量的人類對象。安全系數(shù)在10-1000之間，設(shè)安全系數(shù)的考慮是：與動物

7、相比，人類對藥物敏感性增加不確定，某些毒性在動物種難以檢測，如頭痛，肌痛，精神障礙等。受體密度和親和力的差異，非預(yù)期毒性，藥物ADME的種屬間差異。ADME是吸收分布代謝。需要大的安全系數(shù)的情況1、陡峭的劑量-毒性曲線2、對一個器官系統(tǒng)有嚴(yán)重毒性3、不能通過實驗室測試監(jiān)測的毒性4、沒有前驅(qū)癥狀的毒性5、生物利用度/藥代動力學(xué)（在不同的動物中）高度易變6、不可逆毒性7、不能解釋的死亡率8、可疑的研究設(shè)計和研究實施(如：劑量水平數(shù)目很少，劑量間隔很大，給藥組內(nèi)動物反應(yīng)差異很大)9、新的治療靶細(xì)胞10、沒有相關(guān)/合適的動物模型安全系數(shù)可以降低的情況1、毒理學(xué)試驗的誰和實施都具有最高水平2、候選藥物屬

8、于已經(jīng)被充分表征的類別3、該類藥物以同樣途徑、方案給藥，給藥間隔相同4、相似的代謝特征和生物利用度5、包括人類在內(nèi)的不同種屬具有相似的毒性特征6、毒性容易檢測、可逆、可預(yù)期；所有試驗動物一致顯示毒性有中等到微弱的劑量反應(yīng)關(guān)系7、所治療病人的疾病尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法藥理學(xué)作用劑量的考慮1、最大推薦起始劑量確定后，應(yīng)當(dāng)將它與從動物體內(nèi)研究的藥理學(xué)有效劑量換算的人相當(dāng)劑量進行比較2、如果藥理學(xué)HED小于MRSD，應(yīng)當(dāng)降低臨床起始劑量3、對血管擴張劑，抗凝血劑，單克隆抗體或生長因子等藥物或生物制品，毒性可能出自過大的藥理作用，也需要根據(jù)藥理學(xué)作用HED來降低起始劑量抗腫瘤藥物用于癌癥病人的起始劑量1、嚙

9、齒類動物L(fēng)D10劑量的1/102、非嚙齒類動物MTD的1/10單劑量遞增試驗的最高劑量1、動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化量的1/102、動物長期毒性試驗最大耐受劑量的1/51/23、同類藥物或結(jié)構(gòu)相近藥物的單次給藥最大劑量4、藥物呈現(xiàn)飽和藥代動力學(xué)特征時AUC出現(xiàn)坪值的劑量5、抗癌藥物：一般以達(dá)到MTD為最高劑量劑量遞增方法1、在健康志愿者中的計量遞增2、在病人中的計量遞增3、在癌癥病人中的劑量遞增修改的Fibonacci法藥代動力學(xué)指導(dǎo)的遞增方法平方根方法以系數(shù)2增加加速滴定設(shè)計決定健康志愿者劑量遞增步驟的因素1、起始劑量2、劑量毒性曲線的陡峭程度3、起始劑量與藥理學(xué)活性

10、劑量和毒性劑量之間的距離4、藥代動力學(xué)變異性和/或非線性特征5、起始劑量后的暴露與毒代動力學(xué)的最高限度病人中的劑量遞增步驟1、與健康志愿者中的劑量遞增方案相似，如細(xì)胞因子首次應(yīng)用于人體研究時，在哮喘病人中的劑量是：0.07,0.7,2,7和10mg2、沒有其他治療辦法的病人，可以接受更快的劑量遞增3、出現(xiàn)疾病進展（PD）可減緩劑量遞增4、出現(xiàn)劑量限制性耐受減緩或完全停止劑量遞增癌癥病人中的劑量遞增步驟1、修改的Fibonacci方法（最常用）2、藥代動力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增3、加速遞增設(shè)計癌癥病人：修改的Fibonacci劑量遞增1、一般用于細(xì)胞毒制劑2、劑量按下列方法增加100，67，50，40

11、和33如果起始劑量為50mg,則后續(xù)劑量為100mg，167mg,251mg,351mg和466mg1、可以推薦用于臨床前劑量毒性曲線陡峭的新分子實體（NME）2、癌癥必須作最大耐受劑量，治療劑量最靠近耐受劑量健康志愿者單劑量耐受性試驗一個劑量水平需10天左右1、我國新藥臨床研究指導(dǎo)原則規(guī)定，每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。2、從起始劑量開始試驗。劑量采用遞增方式。3、一般每一劑量水平68例，雙盲隨機分配其中12例使用安慰劑。使用盲法及安慰劑對照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)，避免受知情同意書所列不良反應(yīng)或風(fēng)險的影響。4、一個劑量水平試驗結(jié)束，確定本次試驗劑量安全后，方繼續(xù)下一個

12、較高劑量的試驗。一個劑量需十天左右。5、試驗在達(dá)到設(shè)計的最大劑量后結(jié)束；或因1/3-1/2對象發(fā)生2級或2級以上不良事件而終止。癌癥：藥代動力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增。平方根法：（1）、動物最大耐受量的AUC對人首劑量后AUC率的平方根。（2）、修改的Fibonacci法以因子2增加：評價給藥后的AUC，以倍數(shù)2增加而達(dá)到動物最大耐受劑量。健康志愿者：繼續(xù)下一個較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)1、前一個劑量水平中沒有危重不良事件（與研究藥物無關(guān)的不良事件除外）2、生命指征沒有臨床上的明顯改變，或在前一個治療的志愿者中出現(xiàn)毒性指征和癥狀者不多于1/3（WHO或NCL建議的急性或亞急性毒性分級中的2級）。3、在治療后24小

13、時，臨床分析數(shù)據(jù)未顯示有與治療可能相關(guān)的毒性（WHO急性或亞急性毒性分級高于2）。4、如果根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)不能進行下一個較高劑量研究，應(yīng)由臨床研究者與申辦者磋商決定。臨床數(shù)據(jù)收集：病例記錄表1、試驗前：病史，體檢結(jié)果和實驗室分析結(jié)果，納入或排除標(biāo)準(zhǔn)檢查表，對志愿者參加研究的認(rèn)可。2、試驗中：真正服藥時間，取樣時間和樣品采集時間，生命和ECG，臨床癥狀，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的檢查和實驗室分析結(jié)果。3、不良反應(yīng)4、伴隨用藥5、試驗結(jié)束后：體檢和試驗室檢查結(jié)果。包括：體格檢查、生命體征、ECG12對聯(lián)、血液學(xué)、血液生化、尿分析、病毒學(xué)、除上述指標(biāo)外，對免疫系統(tǒng)有影響，要進行免疫學(xué)檢查不同的藥物加不同的指標(biāo)。6

14、、觀察時間：試驗前和服藥24、72小時做上述全部指標(biāo)。必要時，710天對某些指標(biāo)進行復(fù)查。生命指征和臨床癥狀（不良事件）：按指導(dǎo)原則規(guī)定需觀察24小時。（處于監(jiān)護狀態(tài)下）ECG7、試驗中最好固定人，固定儀器，因為這樣誤差小。8、原始數(shù)據(jù)：原始實驗室報告，ECG等。期臨床：應(yīng)該獲得高精度的數(shù)據(jù)1、期臨床試驗是評價藥物安全性的重要研究，所收集到的AE數(shù)據(jù)和實驗室測定結(jié)果的精確度和準(zhǔn)確度直接關(guān)系到數(shù)據(jù)如何被分析和報告；關(guān)系到藥物安全性的評價。2、在期臨床的環(huán)境中，研究伴隨高精確的、連續(xù)的醫(yī)學(xué)監(jiān)測。在這種環(huán)境中，記錄可以準(zhǔn)確到鐘點時間，因此可以收集AE開始和消失的精確數(shù)據(jù)，可以計算自開始治療過去的時間

15、和AE的持續(xù)時間。3、期臨床：應(yīng)該獲得高精度的數(shù)據(jù)。實驗室測定是安全性評價的一個重要依據(jù)。試驗正常范圍是否可靠、以及測定都是影響評價的因素。期臨床試驗是評價藥物安全性的重要指標(biāo)。CRF設(shè)計是能否收集試驗中的設(shè)計。4、實驗室測定是安全性評價的另一個重要依據(jù)。實驗室正常范圍是否可靠，測定的準(zhǔn)確性都是影響評價的因素。5、CRF的設(shè)計要能夠收集試驗方案中所規(guī)定的數(shù)據(jù)，以及對數(shù)據(jù)進行評價的要求。安全性數(shù)據(jù)一、最低標(biāo)準(zhǔn)1、保證遵守管理規(guī)定；2、保證數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)支持?jǐn)?shù)據(jù)的應(yīng)用；3、保證能從數(shù)據(jù)庫可靠地獲得一個化合物的安全性特征；4、確保準(zhǔn)確地識別和報告安全性風(fēng)險；5、確保正常范圍適當(dāng)?shù)嘏c實驗室數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。如

16、果正常范圍不可獲得，保證所用的參考范圍同樣被記錄在案。這在頻繁更新正常范圍時特別重要。二、最佳實踐1、由研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計、管理官員等各方人員組成的團隊一起發(fā)展CRFs，保證充分注意收集安全性數(shù)據(jù)；2、考慮研究中能達(dá)到的精密度水平并選擇CFR中收集AE的可是適合于這種水平，還要考慮分析中的精密度水分；3、定義嚴(yán)重程度，了解其用法與局限性；4、檢查試驗室數(shù)據(jù)的類別改變、治療組的量值改變，個人有意義的值或變化；，并列表；5、考慮實驗室標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)；6、考慮獲取和報告安全性數(shù)據(jù)的精密度水平，減少過度屆時或者錯誤屆時的可能性；7、只有可靠的了解事件發(fā)生的時間，分析到事件發(fā)生時間才有意義；8、

17、實驗室數(shù)據(jù)的分析和報告要考慮類別改變（從正常到異常）和量的變化兩方面。檢查有意義的值和檢查有意義的變化可能給出不同的信息；9、如果依靠該資料作出重要決定，確信數(shù)據(jù)的質(zhì)量水平和適當(dāng)性。不良事件的隨訪要求1、所有不良事件都應(yīng)進行隨訪以獲得反應(yīng)結(jié)果。研究者的責(zé)任是保證不良反應(yīng)的志愿者在必要時接受權(quán)威性的治療。并應(yīng)提供隨訪的詳細(xì)情況。2、對不良反應(yīng)提供充分隨訪的責(zé)任還包括在研究評價結(jié)束時，對產(chǎn)生異常結(jié)果的實驗室測定項目的定時重復(fù)測定。對不良反應(yīng)的這種隨訪應(yīng)記錄在CFR中。耐受性分析和報告1、志愿者的人口特征2、生命指征作描述性統(tǒng)計3、畫出生命指征對時間曲線，并作適當(dāng)摘要。采用與實驗室異常結(jié)果相似的方法

18、進行分析4、實驗室測定數(shù)據(jù)的病理改變根據(jù)研究者提供的正常值范圍判斷。每個測定時間點的參數(shù)：組的平均值/中值；范圍，異常病例數(shù)，有特定異常病例數(shù)。個體病例的變化。臨床上重要的個體異常情況（如考慮為危重不良事件或其他重要不良事件的實驗室異常）。評價變化的重要性和治療相關(guān)性。安全性評價中的身體系統(tǒng)劃分心血管、胃腸道、血液和淋巴、代謝和內(nèi)分泌、肌肉骨骼、神經(jīng)、呼吸、皮膚、特殊感覺、泌尿生殖器、其他。多次給藥耐受性研究1、一般選擇臨床推薦劑量和給藥方案進行。如：鹽酸氧氟沙星：200mgbid7天耐受性研究2、分次給藥和多療程給藥。JM216單劑量給藥的期臨床試驗劑量從60遞增至700mg/m2時，但是，

19、由于飽和藥代動力學(xué)，研究在達(dá)到MTD前停止。當(dāng)劑量200mg/m2時,總鉑和超濾鉑峰值血漿濃度和AUC是易變的并達(dá)到一個坪值。3、在體內(nèi)研究中，JM216顯示與時間安排有關(guān)的抗腫瘤流行性，提示5天是臨床使用最佳安排，計劃的賽特鉑期臨床試驗給予病人每天一次口服給藥，連續(xù)5天；劑量遞增為每天50、75、100和120mg/m2。根據(jù)試驗結(jié)果推薦期臨床劑量是100mg/m2/天，連續(xù)5天，間隔3-4周。4、觀察指標(biāo)同單劑量遞增耐受性研究，各項指標(biāo)觀察時間有所調(diào)整。新藥臨床藥代動力學(xué)研究內(nèi)容1、期臨床試驗中健康志愿者的藥代動力學(xué)研究單次給藥的藥代動力學(xué)研究多次給藥的藥代動力學(xué)研究(新藥將連續(xù)多次應(yīng)用或

20、t1/2較長)口服制劑進行進食對藥物吸收影響的研究2、期或期臨床試驗期間的藥代動力學(xué)研究在相應(yīng)病人體內(nèi)的單次給藥和多次給藥藥代動力學(xué)研究在人體內(nèi)主要以代謝方式進行消除的藥物，需進行新藥代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)的研究。選擇性地進行新藥與其他藥物相互作用、特殊代謝和特殊人群藥代動力學(xué)和血藥濃度與藥理效應(yīng)相關(guān)性等研究。影響一級藥代動力學(xué)的生理因素：吸收速率常數(shù)；生物利用度；肝清除率；腎清除率；分布容積。3種劑量單次給藥的藥代動力學(xué)研究1、藥代動力學(xué)研究中，臨床研究應(yīng)當(dāng)遵循GCP，生物樣品測定應(yīng)當(dāng)遵循GLP。2、與其他臨床試驗一樣，應(yīng)當(dāng)有CRF記錄對象篩選、體檢、臨床實驗室檢查、不良事件、取

21、血(尿)樣的實際時間和血(尿)藥濃度數(shù)據(jù)。同時，藥代研究還必須提供生物樣品分析方法的驗證數(shù)據(jù)。3、3個劑量水平依據(jù)單劑量遞增耐受性試驗結(jié)果確定，包括推薦期臨床的劑量，高劑量必須小于最大耐受劑量。4、3種劑量水平單次給藥的藥代動力學(xué)設(shè)計宜采用交叉研究設(shè)計，每個對象以自己為對照，允許不同制劑間的對象內(nèi)比較，制劑間比較時排除了對象間變異，對象隨機分配到不同給藥序列，提供了制劑間差異的最佳無偏差估算。5、測定方法要足夠靈敏，否則得出的參數(shù)不準(zhǔn)確。生物樣品分析方法：研究前的方法驗證1、參考標(biāo)準(zhǔn)：包括母體藥物和代謝物2、特異性3、標(biāo)準(zhǔn)曲線：每個分析物應(yīng)當(dāng)有一個標(biāo)準(zhǔn)曲線，一般包括一個空白樣品、一個零樣品（有

22、內(nèi)標(biāo)的處理過的基質(zhì)）和58個包括定量限（LOQ）在內(nèi)的、覆蓋預(yù)期濃度范圍的非零樣品。定量限：在分析物的保留時間該濃度的典型響應(yīng)為任何干擾的5倍以上；分析物的峰可以鑒別、分立，可以在20精密度和80120的準(zhǔn)確度內(nèi)重現(xiàn)。要求能測出Cmax的1/101/20線性：采用最簡單、能工作、最小或無權(quán)重的回歸方程，應(yīng)符合以下因素：LOQ偏離給定濃度應(yīng)20；其他樣品偏離15；6個非零樣品中至少有4個必須符合上述標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)系數(shù)（r）大于0.954、精密度，準(zhǔn)確性和回收率精密度：精密度包括日內(nèi)/批內(nèi)和日間/批間精密度。在預(yù)期濃度范圍內(nèi)建議最少有低、中、高3個濃度，每個濃度應(yīng)當(dāng)最少有5個測定，每個濃度所測得的精密

23、度變異系數(shù)（CV）應(yīng)當(dāng)不大于15，低濃度（接近）LOQ的變異系數(shù)應(yīng)不超過20。準(zhǔn)確度：（相對回收率）與真值的偏離作為準(zhǔn)確度的測定?；厥章剩海ń^對回收率）低、中、高三個濃度的提取回收率應(yīng)一致，一般應(yīng)高于50（藥典規(guī)定70）5、質(zhì)控樣品LOQ樣品低QC樣品：3LOQ；低QC樣品：大致在低、高QC濃度之間；高QC樣品：標(biāo)準(zhǔn)曲線最高點的75%90%。6、穩(wěn)定性：生物體液中藥物穩(wěn)定性是儲存條件、藥物的化學(xué)特性、生物基質(zhì)和容器的函數(shù)。穩(wěn)定性測試包括：凍融穩(wěn)定性；室溫下短期穩(wěn)定性；長期穩(wěn)定性；儲存液的穩(wěn)定性；自動取樣器穩(wěn)定性。7、當(dāng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)時，可認(rèn)為一個分析方法已得到充分驗證：（1）精密度：三種濃度最少

24、3批的批間CVS15%，LOQQC20%。（2）準(zhǔn)確度：三種濃度QC的批間均值在標(biāo)定值的15%以內(nèi)，LOQQC偏離不超過20%。（3）靈敏度：最低標(biāo)準(zhǔn)視為方法的LOQ，如果LOQQC批間CV20%。（4）特異性：在分析物保留時間干擾峰與LOQ的響應(yīng)比較20%在內(nèi)標(biāo)保留時間干擾峰的響應(yīng)與內(nèi)標(biāo)濃度響應(yīng)相比5%。（5）穩(wěn)定性：長期、短期、凍融、儲存液和自動取樣器的穩(wěn)定性符合SOP中說明的標(biāo)準(zhǔn)。生物樣品分析方法：研究中的驗證在生物樣品測定過程中：1、每一個分析批中分析樣品的每一個分析物都應(yīng)有一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于計算該批未知樣品中分析物的濃度。2、一個分析批由作為一批處理的待分析樣品組成，通常包括一個對象

25、的全部未知樣品，QC樣品和標(biāo)準(zhǔn)曲線。3、每一批分析中應(yīng)當(dāng)有3個濃度的雙份QC樣品（一個3LOQ；一個中等范圍，一具接近高端范圍）。這6個QC樣品中至少有4個應(yīng)在其標(biāo)定值的20%以內(nèi)；兩個QC樣品可能超出該范圍，但不能是同一個濃度水平。試驗設(shè)計：對象1、一般為男性和女性兼有。2、年齡1945周歲；同一試驗中對象年齡相差不宜超過10歲。3、體重在標(biāo)準(zhǔn)體重10%范圍內(nèi)；或體重指數(shù)2027Kg/m2。4、不吸煙，不嗜酒。5、身體健康，無主要臟器及代謝異常等病史；體檢顯示血壓、心率、心電圖、呼吸、心肝、腎功能無異常，血液學(xué)、血液生化、尿檢無異常；婦女不在妊娠期或經(jīng)期。6、試驗前2周未服用任何其它藥物。7

26、、最近3個月內(nèi)未獻(xiàn)過血也未參加過取血量較多的臨床試驗。8、同意簽署知情同意書。試驗設(shè)計：樣本及取樣時間選擇1、一般情況下，血樣優(yōu)于尿樣，取血漿、血清或全血視實際需要而定。2、血樣采集時間的選擇應(yīng)能描述藥物的吸收、分布和消除相：（1）整個取樣期應(yīng)達(dá)到活性藥物35個半衰期（2）吸收相與分布相應(yīng)至少各有34個取樣點（3）消除相應(yīng)有68個取樣點3、正式試驗前應(yīng)先做34例預(yù)試驗，確定取樣時間點。取樣點的選擇應(yīng)能精確估算藥物的Cmax、Kel和至少80%的AUC。試驗設(shè)計：研究管理1、藥品3個不同劑量包括臨床用藥劑量。2、兩次給藥之間的洗脫期要足夠長。3、試驗前48小時至試驗結(jié)束禁止茶、咖啡、含酒精或黃嘌

27、呤的飲料食品。4、禁食研究在試驗服藥前需禁食過夜10小時。5、藥品用150200ml溫開水送服；服藥后1小時方可適量飲水；服藥后24小時進統(tǒng)一餐。6、對象服藥后避免劇烈運動，亦不得長期臥床。7、試驗工作在期試驗觀察室進行。受試者應(yīng)得到醫(yī)護人員的監(jiān)護。8、試驗期間發(fā)生的不良事件均應(yīng)及時處理和準(zhǔn)確記錄。要報告的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)1、采用公認(rèn)的藥代動力學(xué)計算軟件計算參數(shù)。2、不同取樣時間點的血藥濃度實測值，并計算均值和SD。3、各受試對象的血藥濃度時間曲線圖。4、根據(jù)血藥濃度時間數(shù)據(jù)計算藥物及其代謝物的藥代參數(shù)Ka、Cmax、Tmax、AUC0-T、AUC0、T1/2、Vd/F、CL/F。5、從尿藥濃度

28、估算的藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。6、各受試對象藥代動力學(xué)參數(shù)，以及參數(shù)的平均值和SD。7、對新藥3個不同劑量水平單劑量給藥的藥代動力學(xué)規(guī)律和特點進行描述和討論，包括各個參數(shù)與劑量的關(guān)系。多次給藥的藥代動力學(xué)1、多次給藥的藥代動力學(xué)主要考慮多次給藥可能引起藥物在體內(nèi)的蓄積，或藥代動力學(xué)規(guī)律改變。2、主要考察新藥多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度Css；達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率和程度；藥物的谷、峰濃度和波動系數(shù)DF；藥代動力學(xué)參數(shù)是否發(fā)生改變；是否存在藥物蓄積作用；以及Css和臨床藥理效應(yīng)的關(guān)系。3、受試對象選擇和要求，及例數(shù)：同單次給藥。4、藥物劑量：期臨床試驗擬用劑量。5、給藥方案：根據(jù)單次藥代參數(shù)和期臨床試驗給藥方案確定給藥天數(shù)和總劑量。6、研究步驟：在期臨床實驗室監(jiān)護條件下進行服藥、生物樣本采集和活動。7、試驗管理要求同單次給藥，早、中晚餐均進統(tǒng)一飲食。8、連續(xù)取3次谷濃度，證明已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。9、在第1次給藥后（取樣至下次給藥前）和末次給藥（已達(dá)到穩(wěn)態(tài)）后參照單次給藥時間點取血（尿）樣，測定并計算藥代參數(shù)。