毒物的體內轉化課件

1、第二章毒物的體內過程內容概要 第一節(jié) 生物膜和毒物轉運 第二節(jié) 毒物的吸收 第三節(jié) 毒物的分布 第四節(jié) 毒物的排泄 第五節(jié) 毒物的生物轉化 第六節(jié) 影響生物轉化的因素一、毒物在體內動態(tài)過程接觸排泄第一節(jié) 生物膜與毒物轉運毒物接觸皮膚肺消化道糞肝吸收再吸收膽汁代謝血液循環(huán)白蛋白結合型游離型吸收靶器官(損害)器官組織(貯存)分布腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗排泄圖3-1 毒物在體內的動態(tài)過程Absorption Distribution Metabolism Excretion一、毒物的體內過程歸納為: 吸收 分布 代謝 排泄二、生物膜和生物轉運生物膜組成脂質糖蛋白質：結構蛋白、受體、酶、載體、 離子通

2、道等結構：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應和生命活動的場所內外環(huán)境物質交換的屏障膜結構示意圖 S. J. Singer & G. Nicolson 1972根據(jù)免疫熒光技術、冰凍蝕刻技術的研究結果，提出了“流動鑲嵌模型”。 （1）類脂（Lipid):質膜結構的分子骨架，主要是磷脂質膜的分子結構磷脂性質:在水環(huán)境中形成的雙分子層（Bilayer）是 雙分子層磷 脂水溶性分子難以通過的天然屏障。例證：水溶液中：超聲 磷脂酰膽堿+卵磷脂 脂質體水膜脂主要有：卵磷脂腦磷脂鞘磷脂 磷脂酰絲氨酸水脂 質 體（2）膜蛋白：與磷脂雙分子層結合， 執(zhí)行各種功能： 運輸載體：各種分子泵，離子泵； 酶：催化劑、膜反

3、應； 受體：接收和傳導 化學信號； 連接：連接細胞骨架與胞外基質的分子結構。 膜 蛋 白流動鑲嵌模型質膜（plasma membrane)內質網(wǎng)(endoplasmic reticulum)高爾基體（Golgi body)溶酶體（lysosome)線粒體（mitochondria)葉綠體（chloroplast)生物膜系統(tǒng)細胞超微結構二、生物膜和生物轉運 （視頻）生物轉運主動轉運(active transport)被動轉運膜動轉運(cytosis)簡單擴散(simple diffusion)易化擴散(facilitated diffusion)膜孔擴散濾過(filtration)胞吞(endo

4、cytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)影響生物轉運的因素： 外源化學物本身的結構、分子量的大小、脂/水分配系數(shù)的大小、帶電性、與內源性物質的相似性等。影響簡單擴散的主要因素： 生物膜的濃度梯度、厚度、面積、脂/水分配系數(shù)、解離度等。脂/水分配系數(shù)(lipid/water partition coefficient)： 化學物在含有脂和水的體系中，在分配達到平衡時脂相和水相的溶解度比值。二、生物膜和生物轉運 吸收（abosorption）:外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內表面的生物膜轉運至血液循環(huán)的過程。一、經(jīng)胃腸道吸收： 吸收的特點和影響因素：

5、 小腸的結構特點 外源化學物本身的理化性質、 胃腸液的pH值、胃腸道內食物的量和質、腸內菌叢的影響 第二節(jié) 吸 收小腸壁結構圖二、經(jīng)呼吸道吸收： 吸收部位： 氣態(tài)物質的水溶性 影響因素： 氣體在呼吸膜兩側的分壓達到動態(tài)平衡時，在血液內的濃度與在肺泡空氣中的濃度差。 三、經(jīng)皮膚吸收： 不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊腹部額部手掌足底四、其它：注射第二節(jié) 吸 收 分布(distribution)指外源化學物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。 不同的外源化學物在體內各器官組織的分布不均勻。 影響因素： 組織或器官的血流量、外源化學物的親合力。 如 ： 鉛 第三節(jié) 分 布一

6、、毒物在組織中的貯存：毒理學意義（雙重） 血漿蛋白質作為貯存庫：清蛋白 肝臟和腎臟作為貯存庫 脂肪組織作為貯存庫 骨骼組織作為貯存庫二、特殊的屏障： 血腦屏障(blood-brain barrier) 胎盤屏障(placental barrier) 其他屏障 第三節(jié) 分 布第三節(jié) 分 布第三節(jié) 分 布血液肝腦肌肉骨腎脂肪狄氏劑126.33.32-158Pb11.71.1-776.6-Hg(NO3)2128506.737-3960-Hg(CH3)+11.50.80.7-1.7-Hg(C6H5)136004.783-2400-一些化學物在體內的相對累積第三節(jié) 分 布 排泄（excretion）是外

7、源化學物及其代謝產物向機體外轉運的過程，是生物轉運的最后一個環(huán)節(jié)。 腎臟排泄： 腎小球過濾 腎小管重吸收 腎小管分泌 糞便排泄：與未吸收的食物混合 膽汁排泄 腸肝循環(huán) （毒理學意義） 肺排泄 其他：乳汁排泄 第四節(jié) 排 泄排泄機理腎小球的被動濾過（renal filtration)腎小管的重吸收(reabsorption)主動轉運（排泌） (tubular secretion) （一）腎臟排泄：（二）經(jīng)肝臟排出 毒物肝實質細胞膽汁腸道糞便排出或進入肝腸循環(huán)1、肝細胞膽汁：主要為主動轉運2、膽汁小腸 ： a、肝腸循環(huán)（enterohepatic cycle)： 脂溶性毒物被重吸收，經(jīng)門靜脈回到肝

8、臟再次隨膽汁分泌，形成循環(huán)。延長毒物在體內的停留時間,毒性增加 b、直接排出體外 高度極性的化合物，隨糞便排出。（三）經(jīng)呼吸道排出 一些氣體和揮發(fā)性物質：主要通過簡單擴散由肺排出。 非可溶性顆粒物：肺泡細支氣管支氣管咽部隨痰咳出或進入消化道。（四）其它途徑排出 乳汁：有機堿、親脂性有毒物 唾液、汗液、頭發(fā)、指甲等一、生物轉化和毒物代謝酶二、相反應三、相反應第五節(jié) 毒物的生物轉化第五節(jié) 毒物的生物轉化毒物進行生物轉化的部位：第五節(jié) 毒物的生物轉化生物轉化的結果：代謝解毒：外源性化學物經(jīng)生物轉化，使其毒性降低，易于排出體外的過程。代謝活化：外源性化學物經(jīng)生物轉化，使其毒性增強，甚至可以產生致畸、致

9、癌效應的過程一、生物轉化和毒物代謝酶：生物轉化（biotransformation）：毒物在機體內經(jīng)多種酶催化的代謝過程。 相反應和相反應代謝產物(metabolites)：生物轉化的產物。肝臟是主要擔負生物轉化的器官。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉化能力明顯低于肝臟。生物轉化的意義：水溶性增加、毒性降低代謝解毒(metabolic detoxication)：經(jīng)生物轉化大部分外源化學物的代謝產物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應。代謝活化(metabolic activation)：經(jīng)生物轉化其毒性被增強的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。第五節(jié) 毒物的生物轉化

10、 生物轉化酶的基本特征： 廣泛的底物特異性 某些酶具有多態(tài)性 具有立體選擇性 有結構酶和誘導酶之分 毒物代謝酶的分布： 肝臟：不同組織對外源化學物生物轉化能力的顯著區(qū)別對于解釋化學物損傷的組織特異性具有重要的毒理學意義。 內質網(wǎng)（微粒體）或脂質的可溶部分（胞漿）第五節(jié) 毒物的生物轉化第五節(jié) 毒物的生物轉化二、相反應： 相反應(phase biotransformation) 指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應，使外源化學物暴露或產生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應的底物。生物轉化氧化還原水解結合第一相反應第二相反應 毒物排出體外生物轉化的反應類型引入極

11、性基團，增加分子極性與內源親水物質結合，增加親水性二、第一相反應：從親脂性到極性（一）氧化：最重要的相反應醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應S-氧化反應O-脫烷基反應S-脫烷基反應N-羥化反應金屬脫烷基反應氧化脫鹵反應N-脫烷基反應脫硫反應（一）氧化反應1、MFOS催化的氧化反應MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒體混合功能氧化酶 主要存在于肝細胞內質網(wǎng)中；特異性低：可催化幾乎所有外源化學物的氧化反應(1) 組成：由多種酶構成的多酶系統(tǒng)Cyt P-450NADPH

12、（輔酶II）Cyt b-5NADH （輔酶I）環(huán)氧化物水化酶； 黃素蛋白單加氧酶（FAD)(2) 反應 RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 還原型輔酶 氧化產物MFOS P-450第五節(jié) 毒物的生物轉化2、非MFOS催化的氧化反應主要催化有醇、醛、酮功能基團的毒物 (1) 醇脫氫酶：存在于胞液中： RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2) 醛脫氫酶：存在于肝細胞線粒體和胞液中： RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3) 胺氧化酶：主要存在于線粒體單胺氧化酶（monoamine oxidase): RCH2NH2+

13、ORCHO+NH3+H2O二胺氧化酶：催化二胺類氧化形成醛。還原反應含鹵素基團還原反應羰基還原反應含氮基團還原反應含硫基團還原反應無機化合物還原 在水解酶的催化下，化學物與水發(fā)生化學反應而引起化學物分解的反應。水解酶 ：血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織水解反應水解反應酯類水解反應酰胺類水解反應水解脫鹵反應環(huán)氧化物的水化反應三、相反應： 相反應(phase biotransformation)指具有一定極性的外源化學物與內源性輔因子(結合基團)進行化學結合的反應(conjugation)。第五節(jié) 毒物的生物轉化結合反應葡萄糖醛酸結合甲基結合氨基酸結合乙酰結合谷胱甘肽結合硫酸結合 根據(jù)與毒物結合的

14、結合劑不同，可將結合反應分為以下幾種類型：結合反應的類型：葡糖醛酸結合硫酸結合乙?；饔眉谆饔?谷胱甘肽(GSH)結合氨基酸結合 結合酶：UDP-葡糖醛酸轉移酶 磺酸轉移酶乙?；D移酶甲基轉移酶谷胱甘肽-S-轉移酶酰基轉移酶第五節(jié) 毒物的生物轉化代謝是化學物毒作用的決定因素。很多因素可影響外源化學物生物轉化，主要包括機體的遺傳生理因素和毒物本身的影響等。遺傳生理因素有動物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應個體差異的重要因素。第六節(jié) 影響生物轉化的因素第六節(jié) 影響生物轉化的因素1. 毒物對代謝酶的抑制作用 抑制作用可以分為幾種類型。

15、 (1)抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結合。 (2)兩種不同的化學物在同一個酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制。 (3)減少酶的合成。 (4)破壞酶。 (5) 變構作用。 (6)缺乏輔因子。馬來酸二乙酯可耗盡GSH，抑制其他化學物經(jīng)GSH結合代謝。 二、毒物本身的影響. 毒物對代謝酶的誘導作用誘導(induction)指有些毒物可使某些代謝過程催化酶系的酶活力增強或酶含量增加，此現(xiàn)象稱為酶的誘導。具有誘導效應的化合物稱為誘導劑(inducer)。 P-450系的誘導劑有5類：巴比妥類，如苯巴比妥(PB)誘導2B1/2、2C、3A1/2；多環(huán)芳烴類，如3-甲基膽蒽(3MC)、TCDD(2,3,7

16、,8-四氯二苯二惡烷，二惡英)等，誘導1A1/2；醇酮，如乙醇、異煙阱，誘導2E1；甾類，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，誘導3A1/2；氯貝特(安妥明)類過氧化物酶體誘導劑，誘導4A1/2。此外,多氯聯(lián)苯(PCB)兼有PB和3MC樣誘導作用。 第六節(jié) 影響生物轉化的因素毒物進入的量較小，解毒功能較強；毒物量過大，能力會減弱年齡與性別、營養(yǎng)狀況兩部分大家看書討論，總結歸納第六節(jié) 影響生物轉化的因素1、年齡對毒物的轉化（代謝）有哪些影響？2、性別對毒物的轉化（代謝）有哪些影響？3、營養(yǎng)狀況對對毒物的轉化（代謝）有哪些 影響？4、哪些營養(yǎng)物質直接影響毒物的轉化 （代謝）？年齡與性別的影響：1、年齡酶活性從出生到老年有著不同的變化過程I相反應酶活性隨發(fā)育階段的變化II 相反應酶活性隨發(fā)育階段的變化A外源性化合物葡萄糖醛酸結合酶B內源性化合物結合酶不同年齡有害物所表現(xiàn)的毒性不同凡經(jīng)代謝轉化解毒或降低毒性的外源物對幼年、老年的毒性大。、性別從性成熟到成年，雄性代謝轉化能力和代謝酶活力高于雌性。對雌性毒性更高的有害物：