神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷共識(shí)培訓(xùn)課件

1、胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科張惠忠一、現(xiàn)狀和困難二、定義和概念的演變?nèi)?、流行病學(xué)概況四、GEPNET分類(lèi)和診斷共識(shí)(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分類(lèi)的問(wèn)題及新的研 究證據(jù)六、2013共識(shí)一、現(xiàn)狀和困難二、定義和概念的演變?nèi)⒘餍胁W(xué)概況四、GEPNET分類(lèi)和診斷共識(shí)（2011）五、GEP-NEN2010WHO 分類(lèi)的問(wèn)題及新的研 究證據(jù)六、2013共識(shí)名稱(chēng)不統(tǒng)一：類(lèi)癌、不典型類(lèi)癌、APUD瘤、小細(xì)胞癌、復(fù)合性小細(xì)胞 癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（高分化、低分化）、 混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌、胃泌素瘤、胰島細(xì)胞瘤、惡性胰 島細(xì)胞瘤、垂體瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤等；

2、診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致：難以準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率，預(yù)測(cè)其自然病程；臨床表現(xiàn)無(wú)特異性：癥狀往往出現(xiàn)在疾病晚期,早期診斷困難，超過(guò) 60%的NEN診斷時(shí)已是晚期，晚期NEN患者的中 位生存時(shí)間是33個(gè)月；腫瘤的異質(zhì)性明顯：（部位、形態(tài)、惡性度、產(chǎn)物），組織學(xué)診斷往往比 較困難；中晚期患者治療手段有限：高分化者放化療不敏感、靶向藥物的開(kāi)發(fā)有限治療方面的臨床數(shù)據(jù)有限： 尚未象其他腫瘤（如乳腺癌、淋巴瘤等）那樣針對(duì)各種分類(lèi)情況或個(gè)體化的治療方案。 目前有長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽（octreotide)、mTOR抑制劑雷帕霉素（rapamycin)的衍生物依維莫司（ererolimus)和蛋白酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼

3、（sunitinib)顯示出較好的療效。一、現(xiàn)狀和困難二、定義及概念的演變?nèi)?、流行病學(xué)概況四、GEPNET分類(lèi)和診斷共識(shí)（2011）五、GEP-NEN2010WHO 分類(lèi)的問(wèn)題及新的研 究證據(jù)六、2013共識(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤定義：1. 它是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有異質(zhì)性腫瘤2. 所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都具有惡性潛能二、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概念的演變1. 類(lèi)癌：1907年，Siegfried Oberndorfer (karzinoide tumoren） benign; 1929年，amended classification (possibility of malignant and

4、metastasis)。 2. 彌散型內(nèi)分泌系統(tǒng)： 1914 Pierre Masson發(fā)現(xiàn)其內(nèi)分泌功能，提出其內(nèi)分泌細(xì)胞起源。 1938年，F(xiàn)riedrich Feyrter和Anthony Pearse提出彌散型內(nèi)分泌 系統(tǒng)(diffuse endocrine system)的概念； 3. APUD系統(tǒng)(amine precursor uptake and decarboxylation )： 1966年，Pearse生化分類(lèi)系統(tǒng)APUD系統(tǒng)APUD瘤(APUDoma)。 4. 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng): 分泌性神經(jīng)元（secretory neuron）和APUD細(xì)胞統(tǒng)稱(chēng)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) （ neu

5、roendocrine system），該系統(tǒng)發(fā)生的腫瘤稱(chēng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。一、現(xiàn)狀和困難二、定義和概念的演變?nèi)⒘餍胁W(xué)概況四、GEPNET分類(lèi)和診斷共識(shí)(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分類(lèi)的問(wèn)題及新的研 究證據(jù)六、2013共識(shí)1.認(rèn)識(shí)的提高2.檢查技術(shù)的提高3.實(shí)際發(fā)病率升高 總體發(fā)病率明顯升高2.0001.003.004.005.006.0001002003004005006005.25年74767880828486889092949698000204所有惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌治療的發(fā)病人數(shù)每十萬(wàn)人中NEN的發(fā)病人數(shù)每十萬(wàn)人中惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)來(lái)源: 美國(guó) SEER數(shù)據(jù)

6、庫(kù).Adapted with permission from Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.來(lái)自美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)美國(guó)和歐洲NEN發(fā)病情況1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-266

7、4.男性 女性 研究時(shí)間:發(fā)病率（每十萬(wàn)人）0.02.04.06.0美國(guó)1 (SEER)荷蘭2瑞典2意大利2(托斯卡納)瑞士2(沃州)挪威3國(guó)家:2000-20041983-19981989-19961993-20041974-19971985-1991 不同部位NEN的發(fā)病趨勢(shì)SEER =監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（惡性NEN）*1975年至2004年間，發(fā)病率大約增加5倍 挪威癌癥登記系統(tǒng)中，發(fā)病率也是大約增加7倍發(fā)病率（每十萬(wàn)人）1.401973年1975197719791981198319851987198919911993199519971999200120031.201.000.80

8、0.600.400.200NEN發(fā)生部位肺結(jié)腸小腸直腸胰腺Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.消化道是NEN最常見(jiàn)的原發(fā)部位(美國(guó) SEER 數(shù)據(jù))Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:30633072 .消化系統(tǒng)肺其它/未知分布情況百分比 (%)17.2直腸13.4空腸/回腸6.40胰腺6.00胃4.00結(jié)腸3.80十二指腸3.20盲腸3.00闌尾0.80肝臟胰腺是NEN最常見(jiàn)的原發(fā)部位(中東和 亞太地區(qū))胃 6%肝臟 4%膽管和膽囊 3%網(wǎng)膜/腹腔深部 1%肺 1%

9、卵巢 1%直腸 1%Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.一、現(xiàn)狀和困難二、定義和概念的演變?nèi)?、流行病學(xué)概況四、GEPNET分類(lèi)和診斷共識(shí)(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分類(lèi)的問(wèn)題及新的研 究證據(jù)六、2013共識(shí)一. GEP-NET的分類(lèi)： 根據(jù)腫瘤是否分泌（胺類(lèi)和/或肽類(lèi)）并引起相關(guān)癥狀有功能性 無(wú)功能性 基于胚胎發(fā)生和腫瘤部位分類(lèi)前腸腫瘤中腸腫瘤 后腸腫瘤

10、從常規(guī)組織學(xué)來(lái)看，不同原發(fā)部位的NEN 基本相同；但是其對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后卻大不相同。1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et

11、al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. 前腸 胸腺 食道 肺 胃 胰腺十二指腸中腸 闌尾 回腸 盲腸 升結(jié)腸后腸 遠(yuǎn)端大腸 直腸消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤WHO分類(lèi)的演變198020002010I 類(lèi)癌1.高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（WDET）a1.NET G1（類(lèi)癌）b2.高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（WDEC）a3.低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細(xì)胞癌（PDEC）2.NET G2 a3.NEC（大細(xì)胞或小細(xì)胞癌）b,cII 粘液類(lèi)癌4.混合性外分泌-內(nèi)分泌癌（MEEC）4.混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）III 混合性類(lèi)癌-腺癌IV 假瘤性病變5.瘤樣病變（TLL）5.增生性和腫

12、瘤前病變G，分級(jí); NEC，神經(jīng)內(nèi)分泌癌; NET，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤a. WDET和WDEC之間的區(qū)別按WHO2000分類(lèi)分期特點(diǎn)下定義。G2 NET不能等同于WHO2000分類(lèi)的WDEC。b. 括號(hào)內(nèi)的定義按腫瘤疾病國(guó)際分類(lèi)（ICD-0）編碼。c. “NET G3”不推薦使用，因?yàn)镹ET被定義為高分化。2010年WHO組織學(xué)分類(lèi)： 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 (neuroendocrine tumor, NET) NET 1級(jí)(類(lèi)癌,carcinoid) NET 2級(jí) 神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (neuroendocrine carcinoma, NEC) 大細(xì)胞NEC 小細(xì)胞NEC 混合腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (mixed a

13、denoendocrine carcinoma, MANEC)部位特異性和功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 EC細(xì)胞,產(chǎn)生5-羥色胺NET 產(chǎn)生胃泌素NET 節(jié)細(xì)胞副神經(jīng)節(jié)瘤 L細(xì)胞,產(chǎn)生高血糖素樣肽和產(chǎn)生PP/PYY NET 產(chǎn)生生長(zhǎng)抑素NET 杯狀細(xì)胞類(lèi)癌 小管狀類(lèi)癌 胃泌素瘤 高血糖素瘤 胰島素瘤 生長(zhǎng)抑素瘤 血管活性腸肽瘤二. P-NEN的病理診斷:組織病理形態(tài)免疫組化染色細(xì)胞增值活性 1.神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor,NET): 形態(tài)特點(diǎn)高分化，與正常神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞相似核輕至中 度異型 免疫標(biāo)記CgA和/或Syn和/或部位相關(guān)激素 增值活性核分裂數(shù)20/10HPF，根據(jù)

14、組織學(xué)和增值活性為G3,相當(dāng)于 以前分類(lèi)中的小細(xì)胞癌, 大細(xì)胞(神經(jīng))內(nèi)分泌癌或低分化(神 經(jīng))內(nèi)分泌癌.3.混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed neuroendocrine carcinoma,MANEC): 形態(tài)特點(diǎn)可識(shí)別的腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分，且均為惡性 比例要求任何一種成分至少占30%;島狀(結(jié)節(jié)狀實(shí)質(zhì)性巢狀，伴有周?chē)鳡钋秩?小梁狀(交織狀的骨小梁或帶狀)腺狀 (小管, 腺泡或菊形團(tuán))分化差（沒(méi)有比較規(guī)則的生長(zhǎng)模式）1. NEN的組織學(xué)形態(tài)：分化差的-神經(jīng)內(nèi)分泌癌 （NEC）分化好的-神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌CgASynCEA2. NEN的免疫組化標(biāo)記物檢測(cè)必需

15、項(xiàng)目： 1.神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA和Syn 2.增值活性標(biāo)記物Ki67(MIB1)可選擇項(xiàng)目： 1. 胃泌素、胰島素、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素、胰多肽(PP)、 VIP、組胺、5-羥色胺等，Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89c突觸素突觸小泡嗜鉻粒蛋白 A神經(jīng)分泌顆粒的膜蛋白肽類(lèi)激素在神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒內(nèi)分泌至血漿生物標(biāo)記物NENKlppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011.CgASynCGMIB1 8%

16、 - G2CgASynCgA 在NET免疫組化染色中的作用 Taupenot L, Harper KL, OConnor DT. N Engl J Med. 2003;348:1134-1149.優(yōu)點(diǎn):不論患者有無(wú)癥狀，在大多數(shù)NET的分泌顆粒中，都可檢測(cè)到局限性:許多大腸NET和部分闌尾NET主要分泌CgB，而大多數(shù)市面上可獲得的CgA 抗體無(wú)法檢測(cè)出CgBCgA在分化差的NET中可能為陰性生長(zhǎng)抑素陽(yáng)性的十二指腸NEN、副神經(jīng)節(jié)瘤陰性 Syn在NET免疫組化染色中的作用 優(yōu)點(diǎn):其表達(dá)不受分泌顆粒影響對(duì)診斷分泌顆粒較少的NET和低分化NET有幫助，這部分NET CgA染色可能為陰性局限性:不僅

17、僅在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)（腎上腺皮質(zhì)腫瘤、胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤等可能陽(yáng)性）Chetty R et al. Arch Pathol Lab Med 2008;132:1285-1289.G1G2G3Ki67 指數(shù) 2 320 20核分裂像計(jì)數(shù)1 220201. Rindi G, et al. Virchows Archiv. 2006;449:395-401. 2. Rindi G, et al. Virchows Archiv. 2007;451:757-762. 3. 增值活性的確定GEP-NET分級(jí)的主要指標(biāo)GEP-NET 核分裂像計(jì)數(shù)與 Ki-67指數(shù)之間的關(guān)系 203040506070

18、80901000010102030405060708090100Ki-67R 2 = 0.813核分裂像/10 HPFStrosberg J, et al. Human Pathology. 2009;40:1262-1268.分級(jí)的評(píng)估方法 1.核分裂計(jì)數(shù)： 于核分裂活躍區(qū)計(jì)數(shù)50個(gè)高倍視野下的核分裂數(shù)并除以5，即10個(gè)高倍視野下的核分裂像值 (總面積2 mm2，視野直徑0.5mm,單個(gè)視野面積0.196 mm2）。 2.Ki67指數(shù)： 在歐洲，Ki67被廣泛的使用，并在病理報(bào)告中被作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)患者預(yù)后的重要病理學(xué)指標(biāo)。 但是在北美，Ki67染色僅僅局限于部分醫(yī)院和醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)，在特殊的情況

19、下進(jìn)行。Ki67在北美并不是病理學(xué)診斷的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。 Ki67量化的幾種手段在核標(biāo)記最強(qiáng)的區(qū)域計(jì)數(shù)500-2000個(gè)腫瘤細(xì)胞，然后計(jì)算陽(yáng)性百分比。使用電腦數(shù)字影像分析系統(tǒng)，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞的比例僅僅以“目測(cè)”的方式大致評(píng)估陽(yáng)性細(xì)胞比例。注意:（1). Ki67要求是MIB1抗體，結(jié)果必須是一個(gè)明確的百分比值，而不是給出一個(gè)范圍值， 從而反映所選計(jì)數(shù)區(qū)域的平均情況。 (2). Ki67與核分裂數(shù)結(jié)果不一致時(shí)，按高值分級(jí)。4. 特殊部位分期系統(tǒng)1. 部位不同預(yù)后不同 TNM分期中，胃、小腸、闌尾和結(jié)直腸的NEN分期不同于相同部位的癌（上皮性）； 壺腹部、膽囊、膽管、肝外膽管、胰腺的NEN分期與相同部

20、位上皮性癌的TNM分期相同3. 病理醫(yī)生不必直接分期，但對(duì)手術(shù)切除標(biāo)本，報(bào)告中需提供分期相關(guān)內(nèi)容，為臨床醫(yī)生分期提供參考。NEN病理診斷報(bào)告中應(yīng)包含的內(nèi)容標(biāo)本類(lèi)型（活檢、局部切除、根治術(shù)術(shù)式）腫瘤的部位腫瘤大?。ㄈS）和數(shù)目浸潤(rùn)深度和范圍脈管和神經(jīng)周累及情況核分裂像數(shù)（/10HPF）和/或Ki67指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn和CgA切緣情況淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況病理診斷：腫瘤的類(lèi)型（NET、NEC或其它特殊類(lèi)型）、分級(jí) 某種功能激素（如生長(zhǎng)抑素）僅免疫組化陽(yáng)性而沒(méi)有相應(yīng)臨床癥狀時(shí)，應(yīng)診斷為“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（癌）, 免疫組化證實(shí)有生長(zhǎng)抑素產(chǎn)生”。 只有當(dāng)某種激素的產(chǎn)生導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀時(shí)，才用某種激素后加“

21、瘤”的診斷名稱(chēng)，如“胃泌素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤”。摘自林原教授PPTGEP-NEN分化程度判斷的重要性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷流程一、現(xiàn)狀和困難二、定義和概念的演變?nèi)?、流行病學(xué)概況四、GEPNET分類(lèi)和診斷共識(shí)(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分類(lèi)的問(wèn)題及新的研 究證據(jù)六、2013共識(shí)一、現(xiàn)狀和困難二、定義和概念的演變?nèi)?、流行病學(xué)概況四、GEPNET分類(lèi)和診斷共識(shí)(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分類(lèi)的問(wèn)題及新的研 究證據(jù)六、2013共識(shí)更為精確的Cut-off值？G3=NEC?HR=風(fēng)險(xiǎn)比；pENT=胰腺NETPanzuto F, et al. J Clin Oncol. 20

22、11;29:2372-7.腫瘤增殖活性在5%截點(diǎn)是晚期pNET進(jìn)展一個(gè)強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)一項(xiàng)多中心、回顧性研究，分析202例進(jìn)展期胰腺NET患者變量級(jí)別級(jí)別截點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)Ki67可預(yù)測(cè)晚期胰腺NEN的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)腫瘤進(jìn)展的多因素分析Neuroendocrinology. 2012;96(1):32-40.HR=風(fēng)險(xiǎn)比；pENT=胰腺NETPanzuto F, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2372-7.變量截點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比Ki-67值a分級(jí)分級(jí)腫瘤增殖活性在5%截點(diǎn)是空回腸NET進(jìn)展一個(gè)強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)一項(xiàng)多中心、回顧性研究，分析114例進(jìn)展期空回腸NET患者 -PRONET研

23、究組 Scoazec (摘要編號(hào)4129) Of France 80 participated centers; totaling 1340 cases; 778 (58.1%) were GEP-NET; 660/778 (85%) were well differentiated, 72 (9%) poorly differentiated, 46 (6%) adenocarcinoid, nonclassified;422 (54.2%) were G1, 220 (28%) G2, 104 (13.5%) G3, 32(4.1%) had missing grades.Of those

24、 deemed G3, 72 (69%) were poorly differentiated, 21 (20%) as well differentiated (mean Ki67 index 35%, range 25%-60%), 11 (10.5%) as adenocarcinoid.Conclusions: a significant proportion of G3 NET were classified as well differentiated and thus unclassifiable by 2010 WHO classification. This group of

25、 tumor deserves to be included in future classifications to help the clinician decide whether they should be treated as NET G1/G2 or NEC G3.G3不等于NECNETNEC分 級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1G2G3一、現(xiàn)狀和困難二、定義和概念的演變?nèi)?、流行病學(xué)概況四、GEPNET分類(lèi)和診斷共識(shí)(2011)五、GEP-NEN2010WHO 分類(lèi)的問(wèn)題及新的研 究證據(jù)六、2013共識(shí)2013中國(guó)共識(shí)更新是對(duì)2011共識(shí)的補(bǔ)充強(qiáng)調(diào)使用規(guī)范的NEN病理診斷術(shù)語(yǔ)重視NEN分化程度的判斷和界定推薦“灰區(qū)病例”的命名和歸類(lèi)分級(jí)界值的再探討和Ki67指數(shù)的計(jì)數(shù)最新研究結(jié)果的引用和說(shuō)明強(qiáng)調(diào)病理報(bào)告和內(nèi)容的規(guī)范干細(xì)胞PDX1胰腺干細(xì)胞腸干細(xì)胞CDX2MATH1生長(zhǎng)抑素細(xì)胞胃泌素細(xì)胞NGN3Isl1 ? 內(nèi)分泌 前體細(xì)胞： 十二指腸NGN3內(nèi)分泌前體細(xì)胞：胰腺胃泌素細(xì)胞(G)生長(zhǎng)抑素細(xì)胞胰多肽(PP)細(xì)胞胰高血糖素細(xì)胞胰島素細(xì)胞Isl1 Isl1 Isl1 Isl1 Isl1, PDX1 Isl1NGN3p53othermut.MEN1LOH11