手性和手性藥物

1、關(guān)于手性與手性藥物第一張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月手性是自然界的基本屬性宇宙是非對(duì)稱(chēng)的，如果把構(gòu)成太陽(yáng)系的全部物體置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像不能和實(shí)體重合。生命由非對(duì)稱(chēng)作用所主宰。我能預(yù)見(jiàn)，所有生物物種在其結(jié)構(gòu)上、在其外部形態(tài)上，究其本源都是宇宙非對(duì)稱(chēng)性的產(chǎn)物。Louis Pasteur法國(guó)化學(xué)家巴斯頓第二張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月手性(chirality)這個(gè)詞來(lái)源于希臘字“手”(cheir)。 手是手性的 右手與左手成鏡像。 手性是三維物體的基本屬性。如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合，該物體就稱(chēng)為手性物體。 手 性第三張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2

2、022年6月從天文學(xué)到地球科學(xué)，從化學(xué)到生物學(xué)，幾乎處處都有手性顯身影。 第四張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月太陽(yáng)系的所有天體（包括小行星）都是按照右旋方向旋轉(zhuǎn)的，稱(chēng)為右手定則。第五張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2000年8月發(fā)生于大西洋的阿爾貝托颶風(fēng)，其螺旋具有手性特征。第六張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月在植物學(xué)中，手性也是一個(gè)重要的形態(tài)特征。絕大部分攀緣植物是沿著主干往右纏繞的，但也有少部分是往左纏繞的，如香忍冬。左手性紫藤右手性多花紫藤第七張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月長(zhǎng)瓣兜蘭：花兩側(cè)長(zhǎng)瓣的螺旋是

3、左右對(duì)稱(chēng)的， 右側(cè)是左旋，左側(cè)是右旋第九張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2002年6月13日，英國(guó)自然周刊發(fā)表加拿大科學(xué)家杰森（L. Jesson）和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花柱手性的論文，指出兩個(gè)等位基因中的一個(gè)控制花柱的左右，其中向右是顯性的。 第十張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月在平面上，直線(xiàn)運(yùn)動(dòng)和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)相結(jié)合就產(chǎn)生螺旋線(xiàn)，而在空間就產(chǎn)生螺旋面。螺旋線(xiàn)和螺旋面不存在雙側(cè)對(duì)稱(chēng)，它們旋轉(zhuǎn)的方向不是往左就是向右。在貝類(lèi)中較普遍的方向是往右旋轉(zhuǎn)，但也有些種類(lèi)的貝殼，如大西洋海邊熠熠發(fā)光的海螺一般是往左旋轉(zhuǎn)。第十一張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月有機(jī)

4、分子中的碳原子如果連有四個(gè)不同的原子（或基團(tuán)），由于具有不同的空間排列形式，存在 一對(duì)立體異構(gòu)體，稱(chēng)為鏡像異構(gòu)體。就象左手和 右手一樣，看起來(lái)相似，但不能重疊，稱(chēng)為有機(jī)分子的手性。 (-)-乳酸(R) (+)-乳酸 (S)有機(jī)手性分子第十二張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月有機(jī)分子手征性的發(fā)現(xiàn)1848年，法國(guó)化學(xué)家巴斯頓（L.Pasteur, 18221895）發(fā)現(xiàn)酒石酸兩種不同的存在形式：左旋酒石酸右旋酒石酸圖：巴斯頓把酒石酸晶體分 開(kāi)成兩個(gè)鏡像異構(gòu)體第十三張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月手性與生命現(xiàn)象：氨基酸、糖、蛋白質(zhì)、DNA都是手性的；手性與人類(lèi)健康：“反應(yīng)?！笔录c

5、FDA手性藥物指導(dǎo)原則，藥物中近50%具有手性，開(kāi)發(fā)中的有2/3以上是手性的；手性與環(huán)境：手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則；手性與材料和信息科學(xué)：手性液晶顯示、手性傳感、手性分離等；手性技術(shù)與國(guó)民經(jīng)濟(jì)：巨大的手性藥物和手性化學(xué)品市場(chǎng)，2003年1600億美元，預(yù)計(jì)20102000億美元。國(guó)內(nèi)手性化學(xué)品、手性藥物及原料藥銷(xiāo)售額估計(jì)在200億，僅占醫(yī)藥工業(yè)銷(xiāo)售額2751億的10%左右。手性技術(shù)壁壘：手性藥物安全規(guī)則與加入WTO后手性技術(shù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題。 手性(Chirality)的重要性第十四張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月DNA在生命的產(chǎn)生、演變、進(jìn)化這樣漫長(zhǎng)的過(guò)程中，自然界造就了許

6、多分子，手性分子占去了很大的比例。構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖和核酸的單糖是 D 型糖。人們甚至發(fā)現(xiàn)，1969年墜落在澳大利亞默奇森的隕石中的氨基酸也主要是L 型的。生物分子手性同一性第十五張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 有人將上述現(xiàn)象歸之于對(duì)稱(chēng)性自發(fā)破缺，并比喻為薩拉姆 (Abdus Salam, 1979年諾貝爾物理獎(jiǎng)獲得者) 設(shè)宴請(qǐng)客。吃飯前，服務(wù)員將餐具布置于圓桌，各碟子間和相鄰碟子間的筷子都嚴(yán)格等距離。入席時(shí)客人坐在碟子后，距兩邊筷子等距。假定所有客人無(wú)偏愛(ài)某只手拿筷子的習(xí)慣，因此未開(kāi)桌前該圓桌體系是左右對(duì)稱(chēng)的。突然某人先拿起左(或右)邊筷子，結(jié)果左右對(duì)稱(chēng)性

7、打破了。這一過(guò)程迅速影響全桌，最后人人都拿左(或右)邊筷子，結(jié)果左右對(duì)稱(chēng)性打破了。 自發(fā)對(duì)稱(chēng)性破缺具有隨機(jī)性，無(wú)法解釋地球上各個(gè)蛋白質(zhì)和核酸都具有同一手性的事實(shí)?？磥?lái)必須存在一種不對(duì)稱(chēng)驅(qū)動(dòng)力，才有可能解決這一難題。手性的起源：薩拉姆規(guī)則第十六張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月在農(nóng)藥使用上，手性農(nóng)藥的使用可以達(dá)到減少劑量，提高藥效的作用；并且減少不良和無(wú)效對(duì)映體的可能造成的環(huán)境污染。如除草劑Metolachlor以消旋體的形式問(wèn)世以來(lái)，每年以2萬(wàn)多噸的產(chǎn)量投放市場(chǎng)，1997年后以手性的替代消旋體，使用量減少了40，這相當(dāng)于每年少向環(huán)境中排放8千多噸化學(xué)物質(zhì)。 手性與環(huán)境：手性技術(shù)與手性產(chǎn)

8、品符合綠色化學(xué)原則第十七張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月反應(yīng)停: 五十年恩怨(R)-thalidomide(S)-thalidomide手性與人類(lèi)健康: “反應(yīng)?！北瘎〉谑藦?，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月沙利度胺的S-異構(gòu)體可導(dǎo)致嚴(yán)重的致畸性 1957年1962年，造成數(shù)萬(wàn)名嬰兒嚴(yán)重畸形。 進(jìn)一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一個(gè)異構(gòu)體（S-異構(gòu)體）引起的，而R-構(gòu)型即使大劑量使用，也不會(huì)引起致畸作用。圖：沙利度胺的另一個(gè)對(duì)映體可 導(dǎo)致 嚴(yán)重的致畸性。第十九張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 雖然產(chǎn)生這種手性的確切機(jī)理、起源和過(guò)程仍是科學(xué)上的未解之謎，但有

9、一點(diǎn)是明確的：這些分子的作用以至于生命過(guò)程均與手性有關(guān)。 對(duì)映體的不同生理性質(zhì)是由于它們的分子的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)引起不同的分子識(shí)別造成的這個(gè)現(xiàn)象稱(chēng)為“手性識(shí)別”。這種識(shí)別可比喻為手與手套的關(guān)系，右手能套進(jìn)右手套，而左手就套不進(jìn)右手套。手套與左右手的相互關(guān)系手性識(shí)別第二十張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月“苦”“甜”第二十一張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月嚴(yán)格地來(lái)說(shuō)，手性藥物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素而言。但通常，手性藥物是指由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對(duì)映體或者以含有效的對(duì)映體為主。 手性藥物第二十二張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月手性

10、與手性藥物化合物的活性關(guān)系一對(duì)對(duì)映體中的兩個(gè)化合物都有等同的或近乎等同的定性和定量的藥理活性；只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性，而另一種對(duì)映體則沒(méi)有顯著的藥理作用； 各種對(duì)映體具有定量上不同的活性;兩種對(duì)映體具有定量上等同，但定性上不同的活性。 在許多情況下，化合物的一對(duì)對(duì)映體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。這就可能存在四種不同的情況：第二十三張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 世界手性藥物銷(xiāo)售以每年15%以上的速度增長(zhǎng)手性技術(shù)與國(guó)民經(jīng)濟(jì)：巨大的手性藥物市場(chǎng)第二十五張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年

11、6月獲得手性化合物的不同途徑拆分和或或手性池前手性化合物天然手性化合物消旋化合物催化不對(duì)稱(chēng)合成第二十六張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 2001年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)化學(xué)家諾爾斯(W. S. knowles)、日本化學(xué)家野依良治(R. Noyori)和美國(guó)化學(xué)家夏普雷斯(K. B. Sharpless)，以表彰他們?cè)谑中源呋瘹浠磻?yīng)和手性催化氧化反應(yīng)研究方面做出的卓越貢獻(xiàn)。瑞典皇家科學(xué)院指出：“這三位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)對(duì)科學(xué)研究以及新藥、新材料的發(fā)展產(chǎn)生了極大的影響，并已在許多藥物和其他生理活性化合物的商業(yè)合成上得到了廣泛的應(yīng)用?！边@三位科學(xué)家獲獎(jiǎng)的意義還在于：他們的發(fā)明幫助人們?cè)谡J(rèn)識(shí)

12、和改造世界中建立了信心，提供了一種有力的工具，即可以通過(guò)手性催化反應(yīng)得到“手性”產(chǎn)物。第二十七張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月孟山都公司的L-多巴生產(chǎn)工藝第一例工業(yè)化成功的催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)（1970S）治療帕金森病第二十九張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(S)-Metolachlor (Novatis, 1996)不對(duì)稱(chēng)合成最大的工業(yè)化例子（10,000 噸/年） material amount MEA-imine10,000 Kg Ir(COD)Cl22 34 g Ligand 68 g NaI 92 g H2SO4 250

13、 gH. U. Blaser, ASC 2002, 344, 17除草劑第三十張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不對(duì)稱(chēng)催化在精細(xì)化工品生產(chǎn)中的應(yīng)用Production processes: Pharma (generics, NCE) 7Agro 2Flavors & fragrances 2Intermediates (PH, other) 2Chiral building blocks 2H.U. Blaser, F. Spindler, M. Studer, Applied Catalysis: A General 221 (2001) 119.成功工業(yè)化的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)體系屈指可數(shù)！第三十一張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月手性金屬配合物催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)示意圖第三十二張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月九寨風(fēng)光水相不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)第三十三張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月生物催化反應(yīng)第三十四張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月酶催化第三十五張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月樹(shù)狀分子酶Dendrizyme外層區(qū)內(nèi)層區(qū) 核 心第三十六張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 在推動(dòng)人類(lèi)文明和社會(huì)進(jìn)步方面，化學(xué)在歷史上功不可沒(méi)，在今后仍將起作不可替代的作