抗生素藥代以及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

1、關(guān)于抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)第一張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥代動(dòng)力學(xué)： 血清、組織和體液內(nèi)的藥物濃度隨時(shí)間而發(fā)生的變化藥效學(xué)： 血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系第二張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月時(shí)間-血漿濃度變化曲線傳統(tǒng)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingsto

2、ne; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.這條時(shí)間血漿濃度變化曲線說(shuō)明的是藥代動(dòng)力學(xué)的4個(gè)階段吸收、分布、代謝和清除。大部分傳統(tǒng)抗生素在數(shù)小時(shí)內(nèi)被清除。第三張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月吸收 血清 排泄 傳統(tǒng)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)組織間隙 +/- 細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)抗生素來(lái)說(shuō)，藥物吸收入血，彌散到組織間液，極少甚至沒(méi)有浸潤(rùn)到組織細(xì)胞。第四張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月傳統(tǒng)抗生素（典型的-內(nèi)酰胺類抗生素）的組織滲透性O(shè)

3、mnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.組織組織：血漿比率扁桃體0.24竇組織0.16肺組織0.31中耳液0.15 由于傳統(tǒng)的抗生素特征性地不在細(xì)胞中蓄積，因此組織濃度一般都要比血清濃度低。以- 內(nèi)酰胺類為例，組織/血清濃度比率低于1.1。第五張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗 菌 藥 物 濃度依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、兩性霉素B時(shí)間依賴性殺菌和弱中等程度持續(xù)效應(yīng)

4、TMIC內(nèi)酰胺類、紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類、伊曲康唑時(shí)間依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素、氟康唑抗生素的藥效學(xué)第六張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpointAntibiotic concentrationMIC TimeArea under the curve

5、to MIC ratioPeak to MIC ratio抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)抗生素的藥效學(xué)第七張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月TMIC是預(yù)測(cè)體內(nèi)內(nèi)酰胺療效的主要PK/PD參數(shù)TMIC達(dá)4050就可獲85100細(xì)菌清除率中性粒細(xì)胞減少動(dòng)物模型無(wú)PAE時(shí)， TMIC需達(dá)90100，故宜持續(xù)靜脈滴注有PAE時(shí)， TMIC需達(dá)5060，故必須多次給藥方案 -內(nèi)酰胺類第八張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 氨基糖苷類濃度依賴性殺菌劑，有較長(zhǎng)PAE（體外13h，體內(nèi)10h）PK/PD參數(shù) Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳參數(shù)值為Cmax/MIC= 812（藥效

6、學(xué)折點(diǎn)）除心內(nèi)膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦每日1次給藥第九張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氟喹諾酮類濃度依賴型殺菌劑，1.52.5h后效應(yīng)PK/PD參數(shù) AUC24/MIC最佳參數(shù)值（break point）G-細(xì)菌 AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當(dāng)于MIC 5倍），臨床治愈率80，細(xì)菌學(xué)治愈率82SP AUC24/MIC為2532第十張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù)TMIC最佳參數(shù)值TMIC 4050希舒美等新一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù) AUC24/MIC最佳參數(shù)值 AUC24/MI

7、C = 25第十一張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月獨(dú)特的藥代，治療的突破希舒美的藥代動(dòng)力學(xué)第十二張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO希舒美CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素分子結(jié)構(gòu)希舒美為氮環(huán)內(nèi)酯類抗生素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的衍生物 其分子式為 C38H72N2O12，分子量為748.001希舒

8、美為紅霉素衍生物，在紅霉素內(nèi)酯環(huán)中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一個(gè)碳原子使希舒美成為15元環(huán)結(jié)構(gòu)3。通過(guò)這樣的化學(xué)修飾，顯著地改變了這些藥物的化學(xué)、微生物學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)特性。第十三張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.成人單劑服用500mg后生物利用度37% 峰濃度(Cmax)0.4 g/mL0-24小時(shí)藥時(shí)曲線下面積(AUC024) 2.36 gh/mL蛋白結(jié)合率7%-50%消除半衰期68 h經(jīng)尿液排泄4.5%第十四張，PPT共六十一頁(yè)

9、，創(chuàng)作于2022年6月希舒美 藥代動(dòng)力學(xué) 血清濃度-時(shí)間曲線（成人單劑500mg口服）摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.獲準(zhǔn)使用。請(qǐng)參見(jiàn)完整處方資料。和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測(cè)到藥物濃度。第十五張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美 500mg后的血清藥物濃度曲線希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第十六張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于202

10、2年6月健康志愿者口服希舒美每日500mg，聯(lián)服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度3-Day5-Day288240192144964800.0時(shí)間 (小時(shí)）平均藥物濃度 (mg/L)Data on file, Pfizer Inc希舒美藥代動(dòng)力學(xué)第十七張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月口服給藥后，希舒美快速吸收入血。希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother

11、 1993; 31(Suppl E);51-56Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s血清藥物峰濃度0.4mg/l多房室分布，下降緩慢500mg，口服后經(jīng)小腸快速吸收23小時(shí)血清濃度達(dá)峰值年齡、抗酸藥物不影響吸收與食物同服不影響吸收第十八張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月吸收后希舒美快速分布到組織中。希舒美 藥代動(dòng)力學(xué) 希舒美不單單分布在組織間液，同時(shí)也在組織細(xì)胞內(nèi)蓄積。但是藥物在細(xì)胞內(nèi)不受限制。 希舒美同時(shí)也彌散到細(xì)胞外，回到組織間液和血流。細(xì)胞、組織間液和血流之間的動(dòng)力平衡使得組織內(nèi)保持高而穩(wěn)定的濃度。Foulds G et al. J Antimi

12、crob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.高而穩(wěn)定的組織濃度第十九張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.希舒美 500mg單劑口服后組織和血清中藥物濃度（SD）希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第二十張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月a:首次給藥后24小時(shí)標(biāo)本b:首次給藥后101

13、2小時(shí)標(biāo)本c:首次給藥250mg，bid，q12hd:單次給藥500mg后19小時(shí)健康成人口服 希舒美 500mg后的組織濃度Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第二十一張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月希舒美濃度 (mg/kg )前列腺組織0.82.3肺組織2.38.1女性生殖系統(tǒng)組織0.271.48扁桃體組織0.262.0希舒美 500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868F

14、oulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第二十二張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 內(nèi)酰胺類和希舒美的組織穿透性（組織/血清比例）感染組織 內(nèi)酰胺類希舒美扁桃體、鼻竇組織0.240.16100肺0.31100中耳滲液0.15300皮膚35希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratorie

15、s; 2000.第二十三張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871女性生殖系統(tǒng)部位藥物衰減率h-1半衰期h扁桃體前列腺0.0116600.0091760.010467希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)單劑給予希舒美500mg后第二十四張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月對(duì)希舒美組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天的方案(第1天500mg，第25天250mg)治療常見(jiàn)感

16、染提供了藥物動(dòng)力學(xué)的理論基礎(chǔ)。 采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，預(yù)期許多組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見(jiàn)致病菌的MIC90 。Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第二十五張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP,

17、Honeybourme D. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90.希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第二十六張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月扁桃體前列腺子宮頸血 清2510205000.010.012345678910(天)1.0濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體流感嗜血桿菌嗜肺軍團(tuán)菌MIC90希舒美 500mg, 每日一次，連服3天希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第二十七張，PPT共六十一頁(yè)，

18、創(chuàng)作于2022年6月Foulds G. et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82希舒美在呼吸道組織、肺泡巨嗜細(xì)胞中高濃度、長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)存在行選擇性肺部手術(shù)病人使用希舒美后肺內(nèi)各部位的藥物濃度希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第二十八張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 希舒美 12g口服后有關(guān)組織穿透性的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)提示，藥物在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。 組織濃度是血清濃度的10-100倍 平均組織半衰期長(zhǎng)達(dá)68小時(shí)，保證了臨床治愈率希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)Krohn K:

19、 Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871第二十九張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 希舒美與-內(nèi)酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類不同，其體內(nèi)分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)室，在細(xì)胞、組織和血清房室之間形成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，并主要進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)室，對(duì)于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義希舒美 獨(dú)特的房室模型 ,優(yōu)化體內(nèi)分布希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第三十張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月體內(nèi)的流向模型希舒美

20、藥代動(dòng)力學(xué)血清吸收排泄血清組織間隙組織間隙吞噬小體溶酶體細(xì)胞內(nèi)第三十一張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.希舒美迅速被多形核白細(xì)

21、胞(PMNLs)、單核細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞攝取，并在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到高濃度。細(xì)胞內(nèi)外濃度比(I/E)人多形核白細(xì)胞79小鼠腹腔巨噬細(xì)胞62孵育2小時(shí)，希舒美在細(xì)胞內(nèi)外濃度比這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達(dá)到的濃度希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第三十二張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery

22、 and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.希舒美迅速并持久在細(xì)胞內(nèi)濃集希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第三十三張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月巨噬細(xì)胞自發(fā)性釋放 希舒美 比釋放其他藥物慢得多 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of de

23、livery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第三十四張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月給藥1小時(shí)后人多型核中性粒細(xì)胞對(duì)抗生素?cái)z取率比較C:E:細(xì)胞內(nèi)濃度/細(xì)胞外濃度多型核中性粒細(xì)胞希舒美攝取率遠(yuǎn)高于其他抗生素Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557希舒美希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第三十五張，

24、PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月單核細(xì)胞中希舒美與克拉霉素濃度比較500mg bid 10天Amsden GW.Int J Antimicrob Agent 1999;11(Suppl 1):S7希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第三十六張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月攝取轉(zhuǎn)移噬菌作用以及生物活性藥物的釋放Retsema JA et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl E):5-16.希舒美不只在組織細(xì)胞內(nèi)蓄積，同時(shí)也在循環(huán)中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中蓄積。這些細(xì)胞遷移到感染的組織，吞噬細(xì)菌并殺死細(xì)菌。在噬菌過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放出來(lái)，這一靶向藥

25、物傳送系統(tǒng)進(jìn)一步增強(qiáng)了感染部位的藥物濃度。希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第三十七張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月巨噬細(xì)胞攝取、儲(chǔ)存、釋放 希舒美 示意圖 希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)Schentag JJ: Am J Med 1991;91:5s-11s第三十八張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月吞噬細(xì)胞對(duì) 希舒美 的轉(zhuǎn)運(yùn)作用 Schentag JJ and Ballow CH. Am J Med. 1991;91(suppl 3A):5S-11S;Pechre JC. Survival Strategies of Salmonella in Macrophages. In: Pechre JC,

26、ed. Intracellular Bacterial Infections. Worthing, West Sussex, UK: Cambridge Medical Publications; 1996:29-34.吞噬細(xì)胞移行至感染組織中吞噬細(xì)胞在有細(xì)菌生長(zhǎng)處釋放希舒美 細(xì)菌含高濃度希舒美的溶酶體與吞噬泡融合希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第三十九張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月纖維母細(xì)胞和巨噬細(xì)胞自發(fā)性釋放希舒美是一個(gè)逐漸的過(guò)程。然而當(dāng)細(xì)胞膜暴露于細(xì)菌時(shí)，吞噬細(xì)胞釋放希舒美的量增加。在已經(jīng)有藥物負(fù)荷的細(xì)胞內(nèi)，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導(dǎo)細(xì)胞于1.5小時(shí)內(nèi)向胞外釋放負(fù)荷量83%的藥物，而未受刺激

27、的細(xì)胞于相同時(shí)間內(nèi)僅釋放23%的藥物。Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 當(dāng)細(xì)胞暴露于希舒美(50mg

28、/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，檢測(cè)氧化爆發(fā)活性，結(jié)果未觀察到過(guò)氧化氫的釋放受抑制或四唑氮藍(lán)減少，表明巨噬細(xì)胞的活性不受影響。巨噬細(xì)胞內(nèi) 希舒美濃度對(duì)細(xì)胞功能沒(méi)有影響 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemo

29、ther 1989;33:277-82.希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十一張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月纖維母細(xì)胞快速攝取緩慢釋放轉(zhuǎn)至吞噬細(xì)胞殺滅細(xì)菌Gladue RP: Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1056-1060纖維母細(xì)胞：希舒美的組織儲(chǔ)存庫(kù)！希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十二張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Gladus RP. Snider ME. Intracethdar accurruslation of azithromycin by cultured human fibrotriasts. Antimicreb Agents C

30、hamother 1990; 34:1056-60.希舒美迅速被人纖維母細(xì)胞攝取希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十三張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 希舒美有良好的組織滲透性，組織濃度為同期血藥濃度的10-100倍 希舒美在體外和體內(nèi)都有殺菌作用，是細(xì)胞藥物水平高而持久的結(jié)果非感染細(xì)胞感染細(xì)胞01.02.0412162024皮膚膿腫ug/site 化膿性鏈球菌腿部膿腫ug/g金黃色葡萄球菌肺炎u(yù)g/g 肺炎鏈球菌28320.51.5濃度希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十四張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmaco

31、kinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十五張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月希舒美希舒美希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十六張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄希舒美原型脫甲基希舒美解離cladinose水解德糖胺糖苷配基環(huán)脫甲基作用希舒美衍生物Hoepelman IM: Int J Antimicrob Agents 1995;5:145-167希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十七張

32、，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物清除輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無(wú)需調(diào)整！希舒美肝臟腎臟排泄Mazzei T: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):57-63Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):51-56原型和代謝產(chǎn)物膽汁 靜脈給藥時(shí)12 口服時(shí)4.5尿希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十八張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月生物轉(zhuǎn)化/代謝希舒美吸收后絕大部分在體內(nèi)

33、不被代謝。 如果代謝的話，去甲基化是主要的途徑。 希舒美給藥后并不抑制其自身的代謝，對(duì)代謝途徑相同的茶堿也無(wú)影響。 Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60.Amacher DE, Schoemaker SJ, Ratsema JA, Effects of zaithromycin and erythromycin on hepatic cytochrome P450 and associated

34、 enzymes in the rat. International Congress for Infections Diseases. Abstract 154. Montreal, Canada, July 15-20,1990.希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第四十九張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月清除通過(guò)糞便排泄是希舒美的主要清除途徑。希舒美原形從尿液中排泄是一個(gè)次要的清除途徑。 Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(

35、Suppl A):49-60.希舒美 藥代動(dòng)力學(xué)第五十張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 抑菌劑和殺菌劑主要依賴于 藥物濃度 藥物暴露持續(xù)時(shí)間 細(xì)菌種類 細(xì)菌密度以及生長(zhǎng)速度希舒美在體內(nèi)殺菌活性已被證實(shí)包括下列病原 肺炎鏈球菌 金黃色葡萄球菌 流感桿菌藥效學(xué)血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系第五十一張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 新大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)SP、HI 體外PAE（Sub-MIC濃度） Organism Drug PAE(h) S. pneumoniae Roxithromycin 8.8 Clarithromycin 2.9 Azithromycin

36、 4.7H. influenzae Roxithromycin 6.0 Clarithromycin 5.1 Azithromycin 8.0 Odenholt. Antimicro Agents Chemother 1995,39:221 第五十二張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月決定 希舒美 藥效的關(guān)鍵因素是AUC/MIC更為關(guān)鍵是超過(guò)MIC的AUC/MIC希舒美 進(jìn)入血液后，由白細(xì)胞攝取、化學(xué)趨化至感染部位并釋出；同時(shí)吞噬細(xì)胞吞噬病原菌后胞內(nèi) 希舒美 極高500mg/d3d后，第1、2d外周血中性/單核細(xì)胞 希舒美 濃度10mg/L感染部位高組織濃度是很關(guān)鍵的：希舒美單劑500m

37、g口服后，其組織濃度所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（Foulds G et al. J Antimicro Chemotherapy，1990，25(SA) 73-82）；可達(dá)17mg/L（Baldmin DR, et al. Eur Respir J, 1990, 3 : 886-890）希舒美 藥效學(xué)第五十三張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Amsden GW認(rèn)為：口服大環(huán)內(nèi)酯類折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為48mg/L （目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為：R1mg/L）口服希舒美折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為32mg/ （目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為HI：S4mg/L） （目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為SP：R 2mg/L）抗生素耐藥與抗生素不合理使用有關(guān)，臨床醫(yī)生關(guān)注抗生素有效性同時(shí)應(yīng)關(guān)注延長(zhǎng)抗生素使用壽命評(píng)價(jià)希舒美折點(diǎn)的爭(zhēng)論第五十四張，PPT共六十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月體外藥敏試驗(yàn)的局限性體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致缺乏（/也很難進(jìn)行）多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的大樣本的不同程度耐藥