慢性乙型肝炎治療進展

1、關于慢性乙型肝炎治療的進展第一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月HBV感染的流行情況 全世界HBV 感染者: 3.5億 中國HBV感染者: 1.2億 慢性乙型肝炎: 3 000 萬 20%可發(fā)展為肝硬化 1%5%可發(fā)展為肝癌 第二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙型肝炎的特點慢性乙型肝炎HBV持續(xù)復制肝臟病變持續(xù)存在和發(fā)展第三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙型肝炎的抗HBV治療一.干擾素 二.核苷類似物 三.免疫調(diào)節(jié)劑 (一) 非特異性免疫調(diào)節(jié)劑 胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中藥等。 (二) HBV特異性免疫調(diào)節(jié)劑 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫

2、苗 DNA疫苗第四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙型肝炎的總體治療目標減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質量和延長存活時間最大限度地長期抑制或消除HBV第五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月持續(xù)病毒復制是慢性乙肝病情進展的主要病因第六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月HBV DNA水平與肝癌的相關性(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)第七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月肝癌病死率與基線HBV病毒載量關系1.000.960.920.880.840.800123

3、456789101112生存分布函數(shù)生存時間 (年)HBV DNA 103 cp/mL 低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)第八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月HBeAg和肝癌的關系肝癌累積發(fā)生率 (%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-1243567810 years9024681210臺灣對11 893例乙肝病人的長期隨訪, 研究HBeAg和肝癌的關系第九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月HBeAg轉換可以有效減少肝硬化的發(fā)生率1. Liaw YF et al

4、. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;肝硬化例數(shù) %/年HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清轉換3 269 8.6 21 0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)第十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒治療的一般適應證 ALT 2ULN 如用干擾素治療，ALT應10ULN， 血總膽紅素水平應2ULN；ALT 2 ULN 肝組織學：Knodell HAI 4， 或G2炎癥壞死HBV DNA

5、105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)； 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應進行抗病毒治療第十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月對達不到上述治療標準者，應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，可根據(jù)肝穿刺病理結果，如G2炎癥壞死需要抗病毒治療 。應注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常第十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月干擾素治療慢性乙型肝炎普通干擾素聚乙二醇干擾素第十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月普通-干擾素治療HBeAg陽性慢乙肝薈萃分析37%33%8%2%17

6、%01020304050HBV DNA3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA陽性的慢性乙型肝炎 禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬化 不宜用于慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎 劑量和療程：5MU tiw , 療程：6個月 完全應答者多數(shù)可獲持久療效 干擾素應答者可降低肝硬化和肝細胞性肝癌的發(fā)生 不良反應較多、較大 第二十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定第二十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月拉米夫定治療HBeAg陽性慢乙肝5年結果2737545663384265697701020304050607080901

7、2345療程（年）HBeAg血清轉換患者(%)ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)第二十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.患者%月22744294n =836660398344059010012243648病毒學應答病毒反彈755025N = 940/7 肝癌應答者中第二十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月拉米夫定長期治療可延緩疾病進展野生型 (n=221)YMDD變異 (n=209) (49%)隨機化之

8、后的時間 (月)0510152025061218243036安慰劑 (n=215)YMDD變異 野生型安慰劑5%13%21%疾病進展的患者比例%第二十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135ALT 復常HBV DNA 3 log copies/mlHBeAg陰轉HBeAg 血清轉換(PCR方法 1000 copies/mL)%第二十七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝5年研究結果 (ITT) 68%75%71%72%77%6

9、7%78%75%020406080100 患者 (%)血清HBV DNA 1000 拷貝/mLALT 正?；委煏r間 (周)48961441924896144192n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 67%24069%240第二十八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月恩替卡韋治療48周時HBV DNA 300 c/mLETV (n=354) LVD (n=355)ETV (n=325) LVD (n=313)ETV (n=141) LVD (n=145)67患者比例 369072191 P 0.001 P 0.001 P 0.0001初治 eAg+初治 eA

10、g-LVD失效 eAg+TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020第二十九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月恩替卡韋治療48周時組織學改善情況ETV (n=314) LVD (n=314)ETV (n=296) LVD (n=287)ETV (n=124) LVD (n=116)72患者比例 6270615528 P = 0.009 P = 0.01 P 0.0001初治 eAg+初治 eAg-LVD失效 eAg+第三十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于202

11、2年6月恩替卡韋治療HBeAg陽性慢乙肝48周和96周時HBeAg血清轉換比例P = 0.33LVDETV患者比例 48周時96周時第三十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月替比夫定治療且未出現(xiàn)基因型耐藥HBeAg陽性慢性乙肝患者累積e抗原血清學轉換率（%）GLOBE與015研究中，HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者應用替比夫定或拉米夫定治療2年。在這兩項研究接受替比夫定治療的患者中入組847名患者繼續(xù)替比夫定治療2年（2303研究），統(tǒng)計HBeAg陽性且未出現(xiàn)基因型耐藥患者中累積HBeAg血清學轉換率。替比夫定治療至4年患者的e抗原血清學轉換率逐年增加第三十二張，PPT共三十八

12、頁，創(chuàng)作于2022年6月替比夫定一年的HBeAg血清學轉換率達25%HBeAg 血清學轉換率(%)* 亞洲人群數(shù)據(jù)目前中國上市的核苷（酸）類似物共有四種。我們對其大型臨床研究中1年的e抗原血清學轉換數(shù)據(jù)進行對比。素比伏顯示出了高e抗原血清學轉換的優(yōu)勢。1年均為ITT分析，非頭對頭比較第三十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月第三十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月目前

13、抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者第三十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙型肝炎抗毒治療存在的問題1.療效不滿意 抑制HBV復制，很難消除HBV 免疫耐受 HBVcccDNA很難清除 病毒變異，對抗病毒藥耐藥 HBV DNA與宿主細胞整合 2.不良反應3.治療費用較高 第三十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月研制新的有