藥物晶型培訓(xùn)總論

1、藥物晶型培訓(xùn)總論藥物晶型培訓(xùn)一、晶體學(xué)基礎(chǔ)知識晶體的概念晶體的特征及共性晶胞及晶系二、藥物晶型藥物多晶型藥物晶型的表征方法結(jié)晶問題討論藥物晶型培訓(xùn)晶體學(xué)的意義1914年 勞厄發(fā)現(xiàn)晶體的X射線衍射 諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)1915年 威康勞倫斯布拉格用X射線分析晶體結(jié)構(gòu)威廉亨利布拉格用X射線分析晶體結(jié)構(gòu)晶胞及晶系 諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)1937年 湯姆遜和戴維森發(fā)現(xiàn)電子在晶體中的衍射現(xiàn)象 諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)1946年 斯坦利制出酶和病素蛋白質(zhì)純結(jié)晶諾思羅普制出酶和病素蛋白質(zhì)純結(jié)晶薩姆納發(fā)現(xiàn)酶結(jié)晶 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)1991年 德然納 液晶及聚合物 諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)2011年 舍特曼 準(zhǔn)晶 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)藥物晶型培訓(xùn)一、晶體學(xué)基

2、礎(chǔ)知識晶體的概念晶體的特征及共性晶胞及晶系藥物晶型培訓(xùn)1、晶體的概念A(yù) solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.即是內(nèi)部質(zhì)點(diǎn)（原子、離子或分子）在三維空間呈周期性重復(fù)排列的固體對稱性和周期性藥物晶型培訓(xùn)2.格子及相關(guān)概念格子構(gòu)造：質(zhì)點(diǎn)在三維空間作周期性的平移重復(fù)，從而構(gòu)成所謂的格子構(gòu)造。a.結(jié)點(diǎn)：空間格子中的點(diǎn)，是晶體結(jié)構(gòu)中的相當(dāng)點(diǎn)，只具有幾何意義

3、b.行列：結(jié)點(diǎn)在直線上的排列c.面網(wǎng)：結(jié)點(diǎn)在平面上的分布d.平行六面體：空間格子可以劃出一個(gè)最小重復(fù)單元藥物晶型培訓(xùn)晶體的另一概念：是具有格子構(gòu)造的固體。藥物晶型培訓(xùn)3.固體的分類：晶體和非晶體（無定形）準(zhǔn)晶體？以色列科學(xué)家丹尼爾-舍特曼Daniel Shechtman因發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)晶體而獲得2011年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 藥物晶型培訓(xùn)準(zhǔn)晶1984年底，等人宣布，他們在急冷凝固的Al Mn合金中發(fā)現(xiàn)了具有五重旋轉(zhuǎn)對稱但并無平移周期性的合金像，在晶體學(xué)及相關(guān)的學(xué)術(shù)界引起了很大的震動(dòng)。不久，這種無平移同期性但有位置序的晶體就被稱為準(zhǔn)晶體 。有關(guān)準(zhǔn)晶體的組成與結(jié)構(gòu)規(guī)律尚未完全闡明，它的發(fā)現(xiàn)在理論上已對經(jīng)典晶體學(xué)

4、產(chǎn)生很大沖擊，以致國際晶體學(xué)聯(lián)合會最近建議把晶體定義為衍射圖譜呈現(xiàn)明確圖案的固體（any solid having an essentially discrete diffraction diagram）來代替原先的微觀空間呈現(xiàn)周期性結(jié)構(gòu)的定義。 準(zhǔn)晶是一種介于晶體和非晶體之間的固體。準(zhǔn)晶具有完全有序的結(jié)構(gòu)，然而又不具有晶體所應(yīng)有的平移對稱性，因而可以具有晶體所不允許的宏觀對稱性 。一種介于晶體和非晶體之間的固體 藥物晶型培訓(xùn)一、晶體學(xué)基礎(chǔ)知識晶體的概念晶體的特征及共性晶胞及晶系藥物晶型培訓(xùn)4、晶體的特征1.規(guī)則的幾何外形2.固定的熔點(diǎn) 3.各向異性晶體的性質(zhì)隨著方向的不同而產(chǎn)生差異藥物晶型培

5、訓(xùn)5.晶體的共性1.長程有序：晶體內(nèi)部原子在至少在微米級范圍內(nèi)的規(guī)則排列。玻璃：短程有序、長程無序2.均一性：晶體內(nèi)部各個(gè)部分的宏觀性質(zhì)是相同的。結(jié)晶均一性和統(tǒng)計(jì)均一性 非晶體、液體、氣體3.各向異性：晶體中不同的方向上具有不同的物理性質(zhì)。 藍(lán)晶石（二硬石）、云母、蛭石4.對稱性：晶體的理想外形和晶體內(nèi)部結(jié)構(gòu)都具有特定的對稱性。晶體極重要的性質(zhì)，是晶體分類的基礎(chǔ) 藥物晶型培訓(xùn)5.晶體的共性5.自限性：晶體具有自發(fā)地形成封閉幾何多面體的特性。 6.解理性：晶體具有沿某些確定方位的晶面劈裂的性質(zhì)。 7.最小內(nèi)能與穩(wěn)定性：在相同熱力學(xué)條件下，晶體與同種物質(zhì)非晶體固態(tài)液態(tài)氣體相比，其內(nèi)能最小。 8.晶

6、體面角守恒定律：同種物質(zhì)的晶體，其對應(yīng)晶面間的角度守恒。藥物晶型培訓(xùn)一、晶體學(xué)基礎(chǔ)知識晶體的概念晶體的特征及共性晶胞及晶系藥物晶型培訓(xùn)6.晶胞及相關(guān)概念晶胞：能完整反映晶體內(nèi)部原子或離子在三維空間分布之化學(xué)-結(jié)構(gòu)特征的平行六面體單元。 單位晶胞 ：其中既能夠保持晶體結(jié)構(gòu)的對稱性而體積又最小者 晶胞參數(shù)：三組棱長a、b、c及棱間交角、來表征藥物晶型培訓(xùn)7.晶體的對稱晶體是具有對稱性的。特點(diǎn)：a.格子構(gòu)造在三維空間周期重復(fù)的體現(xiàn)，所有的晶體都具有對稱性b.晶體的對稱是有限的（晶體對稱定律），晶體的對稱受格子構(gòu)造規(guī)律的限制c.晶體的對稱不僅具有幾何意義，也包含更豐富的意義，如光學(xué)、力學(xué)、電學(xué)等藥物晶

7、型培訓(xùn)7.晶體的對稱對稱要素和對稱操作a.對稱面(P)b.對稱軸(Ln )L1 L2 L3 L4 L6晶體對稱定律：晶體中不可能出現(xiàn)五次或者高于六次的對稱軸晶體的對稱和分子對稱的差別？c.對稱中心（C）d.旋轉(zhuǎn)反伸軸：旋轉(zhuǎn)+反伸e.旋轉(zhuǎn)反映軸：旋轉(zhuǎn)+反映藥物晶型培訓(xùn)7.晶體的對稱對稱型：結(jié)晶多面體中，全部對稱要素的組合，也成點(diǎn)群。 “群論” 藥物晶型培訓(xùn)8.晶系及相關(guān)概念晶胞：能完整反映晶體內(nèi)部原子或離子在三維空間分布之化學(xué)-結(jié)構(gòu)特征的平行六面體單元。 單位晶胞 ：其中既能夠保持晶體結(jié)構(gòu)的對稱性而體積又最小者 晶胞參數(shù)：三組棱長a、b、c及棱間交角、來表征,共有七大晶系 藥物晶型培訓(xùn)七大晶系特

8、征晶系棱長棱角晶胞參數(shù)個(gè)數(shù)三斜abc6個(gè)晶胞參數(shù) a,b,c,和單斜abc= 90,904個(gè)晶胞參數(shù) a,b,c和正交abc=903個(gè)晶胞參數(shù) a,b和c三方a =b=c=902個(gè)晶胞參數(shù) a和四方a=bc=902個(gè)晶胞參數(shù) a和c六方a=bc=90,=1202個(gè)晶胞參數(shù) a和c立方（等軸）a=b=c=901個(gè)晶胞參數(shù) a藥物晶型培訓(xùn)二、藥物晶型藥物多晶型藥物晶型的表征方法結(jié)晶問題討論藥物晶型培訓(xùn)1.藥物多晶型Polymorphism(多晶型現(xiàn)象)The ability of a solid material to exist in more than one form or crystal

9、structure. Polymorphs(多晶型)1. Solid phase2. Same chemical composition3. Differnet molecular arrangements藥物晶型培訓(xùn)生活中的多晶型現(xiàn)象金剛石和石墨問題：同一種物質(zhì)含有不同個(gè)數(shù)的結(jié)晶水，如二水合物與三水合物，他們是多晶型嗎？藥物晶型培訓(xùn)藥物晶型培訓(xùn)晶型研究的重要性1.物理和化學(xué)穩(wěn)定性（Stability）2.溶解性、溶出率和生物利用度（Bioavailability）3.工藝可開發(fā)性（Processability）FDA指南“Polymorphic forms of a drug substan

10、ce can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product.”藥物晶型培訓(xùn)申請專利

11、保護(hù)的重要性Innovative Drug Companies: a way to extend the life of its intellectual property rightGeneric Drug Companies: a way to enter the game earlyPrepare to enter generic market without undue delayEnjoy independently protectable IP right藥物晶型培訓(xùn)二、藥物晶型藥物多晶型藥物晶型的表征方法結(jié)晶問題討論藥物晶型培訓(xùn)常用固態(tài)表征方法SpectroscopyssNMR,

12、IR,Raman,TerahertzMicroscopySEM, Optical, AFM,ScatteringX-ray, LaserThermal analysisDSC, TGA,DMA,DEAPhysio-Mechanical analysisBulk density, Solubility, Surface areaComputer ModelingQuantum, DFT, MD/MC藥物晶型培訓(xùn)ssNMR（固態(tài)核磁）能做什么？定性：API和制劑中API的晶型（含無定型）、構(gòu)想、溶劑化、水合、成鹽歧化、穩(wěn)定性定量：量化定性問題。如：多晶型混合物的定量分子間相互作用：如無定型藥物的分

13、子水平分散藥物晶型培訓(xùn)具體應(yīng)用：原料藥固態(tài)存在形式定性分析指紋譜比對原料藥溶劑合物和殘留溶劑的區(qū)別多固態(tài)共存體系的定量分析藥物無定型分散體系分子水平分散的確認(rèn)藥物共晶的確認(rèn)共晶：由常溫下是固態(tài)的兩種或兩種以上的分子組成的分子晶體。藥物晶型培訓(xùn)1.什么核種的譜：13C 19F 15N 31P2.化學(xué)位移：每個(gè)峰代表一種原子核所處化學(xué)環(huán)境3.多維譜：相關(guān)代表原子核間有關(guān)系藥物晶型培訓(xùn)ssNMR應(yīng)用舉例：定性：如何區(qū)別是殘留溶劑還是溶劑化合物？1.自由的殘留溶劑和進(jìn)入晶格的溶劑化學(xué)位移有差異2.自由的殘留溶劑和進(jìn)入晶格的溶劑運(yùn)動(dòng)狀態(tài)有差異3.溶劑化合物和非溶劑化合物結(jié)構(gòu)有差異藥物晶型培訓(xùn)ssNMR應(yīng)

14、用舉例：定量：標(biāo)準(zhǔn)曲線法藥物晶型培訓(xùn)ssNMR總結(jié)：方法復(fù)雜，但在某些問題上具有不可替代的作用。2.定性和定量研究，API和其它相互作用的研究3.定性實(shí)驗(yàn)要簡化圖譜，一般使用邊帶壓制技術(shù)4.定量實(shí)驗(yàn)必須滿足定量條件5.高分辨率二維相關(guān)技術(shù)結(jié)合弛豫時(shí)間測量，是研究藥物分散、共晶、溶劑合物的有力手段藥物晶型培訓(xùn)X-ray實(shí)驗(yàn)原理Braggs law: n=2dsin藥物晶型培訓(xùn)粉晶衍射橫坐標(biāo)：2縱坐標(biāo)：衍射強(qiáng)度，以最強(qiáng)峰為100，面網(wǎng)間距d或者面網(wǎng)單晶衍射四圓單晶衍射儀：一束單色X射線照射晶體，計(jì)算機(jī)控制，調(diào)節(jié)晶體的取向，使某一面網(wǎng)達(dá)到滿足布拉格方程產(chǎn)生衍射的位置，用計(jì)數(shù)器駐點(diǎn)記錄衍射方向和強(qiáng)度。

15、可以得到晶胞參數(shù)，確定空間群，求解原子坐標(biāo)，計(jì)算鍵長鍵角等數(shù)據(jù)。藥物晶型培訓(xùn)擇優(yōu)取向的問題：晶習(xí)（結(jié)晶習(xí)慣） 避免針狀和片狀晶體藥物晶型培訓(xùn)二、藥物晶型藥物多晶型藥物晶型的表征方法結(jié)晶問題討論藥物晶型培訓(xùn)1.晶體形成的方式a.由液相變成固相:從熔體中結(jié)晶：金屬冷卻到熔點(diǎn)以下結(jié)晶成金屬晶體；從溶液中結(jié)晶：降低溫度；溶劑蒸發(fā)；化學(xué)反應(yīng)生成不容物b.由氣相變成固相:雪花c.由固相再結(jié)晶成固相:晶型轉(zhuǎn)變：高溫石英 573oC 低溫石英固溶體分解藥物晶型培訓(xùn)2.晶核的形成和晶體生長a 介質(zhì)達(dá)到過飽和、過冷階段b 成核階段c 生長階段：層生長理論和螺旋生長理論藥物晶型培訓(xùn)A 3-5種正溶劑和3-5種反溶劑

16、B 控制過飽和度最為關(guān)鍵藥物晶型培訓(xùn)溶解度及測定方法溶解度：在指定溫度下，溶液處于飽和狀態(tài)下，溶質(zhì)溶解在溶劑中的量。影響因素：溫度、溶劑、雜質(zhì)、PH等測定方法：1.平衡濃度法（HPLC）2.溶劑烘干稱重法3.儀器測定：紅外、紫外、渾濁儀等藥物晶型培訓(xùn)過飽和度及測定方法過飽和度（C）：在指定溫度下溶液中溶質(zhì)的實(shí)際濃度與溶解度之間的差值或者差值與溶解度的比值C=C-C* orC=( C-C*)/C*C:實(shí)際濃度；C*:溶解度過飽和度測量方法：1.濃度法（HPLC）2.儀器測定：紅外、紫外、渾濁儀、密度計(jì)等藥物晶型培訓(xùn)常用結(jié)晶方法冷卻結(jié)晶法加入反溶劑法蒸發(fā)結(jié)晶法反應(yīng)結(jié)晶法藥物晶型培訓(xùn)何時(shí)加入晶種？找到加晶種點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)可控制結(jié)晶的重要一步通?？刂凭ХN加入時(shí)的相對過飽和度為10%晶種加入點(diǎn)離溶解度曲線應(yīng)小于1/4的亞穩(wěn)態(tài)區(qū)域?qū)挾染ХN加入后，需養(yǎng)晶一段時(shí)間，適當(dāng)?shù)尼尫胚^飽和度藥物晶型培訓(xùn)無定性的問題研究無定形的意義1.提高藥物溶出和生物利用度2.規(guī)避創(chuàng)新藥對晶型專利的保護(hù)，提早將仿制藥推向市場怎樣得到無定形？只要冷卻速率足夠快，就能得到無定形。藥物晶型培訓(xùn)總結(jié)晶型研究和控制在藥物研發(fā)中至關(guān)重要，將直接影響藥物的生產(chǎn)工藝，穩(wěn)定性以及生物利用度開發(fā)新的藥物晶型，及時(shí)申請專利，是突破創(chuàng)新藥公司對于