常用免疫抑制劑方案

1、常用免疫抑制治療方案第一節(jié)常用免疫抑制藥的臨床應(yīng)用環(huán)孢素A（CyclosporineA,CsA）臨床用法口服用藥臨床口服環(huán)孢素A一般分為膠囊和口服液兩種劑型，同等量服用后，兩者的生物效應(yīng)及藥代動力學(xué)方面完全相同，兩者的臨床用量一樣，服用膠囊更為方便?？诜h(huán)抱素A口服液為50ml/瓶（100mg/ml）,常用牛奶、果汁等稀釋后或?qū)⑺幰旱卧诿姘鼉?nèi)服用，但不要用葡萄汁、柚汁稀釋，不可用熱的或冰冷的流質(zhì)稀釋藥液。一般服藥的時間及方法要固定，以免影響藥物吸收的穩(wěn)定性。過去用的環(huán)抱素A是常用型環(huán)抱素，服用后吸收的穩(wěn)定性較差，生物利用度相對較差,國內(nèi)常用的有山地明（Sandimmun,瑞士）、賽斯平（Cys

2、pin,杭州華東制藥），近年來，根據(jù)微乳劑能降低藥代動力學(xué)變異性的原理而設(shè)計的微乳化環(huán)抱素A逐漸在臨床廣泛應(yīng)用，主要有新山地明（SandimmunNeoral,德國諾華公司）、新賽斯平（Neocyspin,杭州華東制藥），與常用型環(huán)抱素A相比，微乳化環(huán)抱素A的平均生物利用度提高2030%，具有更好的環(huán)抱素藥物暴露（AUC0）和劑量的線性關(guān)系，吸收相對穩(wěn)定，受同時進(jìn)餐及晝夜節(jié)律的影響減小。兩種劑型的用法、用量是一致的，從常用型環(huán)抱素A轉(zhuǎn)換為微乳化環(huán)抱素A時，起始劑量不變，轉(zhuǎn)換后47天內(nèi)應(yīng)開始監(jiān)測環(huán)孢素的谷濃度，2個月內(nèi)還需對臨床安全性指標(biāo)如血清肌苷和血壓進(jìn)行監(jiān)測（每周一次），如果環(huán)孢素的谷濃度超

3、出安全濃度范圍之外，并且/或者臨床指標(biāo)發(fā)生變化如血清肌苷超過基礎(chǔ)值的2030%，則必須及時調(diào)整劑量。同一廠家、同一劑型（如同為微乳化環(huán)孢素）的膠囊和口服液之間的轉(zhuǎn)換則不必增加監(jiān)測。CsA的口服用量在各個腎移植中心有差別，國外用量較大，開始劑量多為1012mg/kg/d，1個月后為810mg/kg/d，1年后56mg/kg/d，3年后維持劑量為35mg/kg/d；國內(nèi)用量較小，開始劑量多為810mg/kg/d，1個月后68mg/kg/d，1年后34mg/kg/d，3年后維持劑量為23mg/kg/d。首次給藥一般在術(shù)前1天（免疫高危者）或當(dāng)日內(nèi)服用，術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)后，繼續(xù)開始劑量服用12周，以

4、后根據(jù)血藥濃度的檢測結(jié)果，每2周遞減0.51.0mg/kg/d。靜脈給藥對于口服吸收極差或不能口服者，可采用靜脈給藥，靜脈用藥劑量一般為口服劑量的1/31/2,首次給藥開始于術(shù)前1天或當(dāng)天，45mg/kg/d一次給藥，術(shù)后繼續(xù)給藥至能口服用藥為止，靜脈用CsA5ml/瓶(50mg/m1),按1:201:100的比例溶于生理鹽水或5%葡萄糖水中，靜脈緩慢滴注，26小時內(nèi)滴完。偶有靜脈用藥者發(fā)生過敏反應(yīng)，用藥期間應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng)，如發(fā)生過敏反應(yīng)，立即停用，視病情給予吸氧、腎上腺素等急救。長期靜脈給藥，與口服給藥一樣，需監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度。血藥濃度的監(jiān)測環(huán)孢素治療的安全血藥濃度(治療窗)范圍較

5、窄，患者個體間、同一患者不同給藥時間對環(huán)孢素的吸收差別較大，一天內(nèi)血藥濃度的峰值變異也很大。故為了安全、有效地應(yīng)用環(huán)抱素，用藥者應(yīng)常規(guī)定時進(jìn)行環(huán)抱素A血藥濃度的測定，及時調(diào)整劑量。過去常采用測定全血環(huán)抱素的谷濃度(troughlevel,C。)來指導(dǎo)臨床用藥，在患者服藥前抽血測定，采用全血標(biāo)本測定的結(jié)果比血漿或血清測定的值更為可靠。測定的實(shí)驗(yàn)室方法有多種這些方法各有利弊，測定的有效谷值范圍也有差異。高壓液相色譜法HPLC)結(jié)果最為可靠,但操作復(fù)雜、費(fèi)用昂貴，臨床一般不用，全血標(biāo)本安全谷值C0)范圍一般為100300ng/ml,平均為200ng/ml；特異性單克隆抗體放射免疫法(RIA/MAB-

6、s)的檢測結(jié)果與HPLC結(jié)果最接近，技術(shù)簡單，操作方便，臨床應(yīng)用較為廣泛，但單克隆抗體可與CsA的代謝產(chǎn)物發(fā)生交叉反應(yīng)從而影響檢測的精確度，全血標(biāo)本安全的C0范圍一般為150400ng/ml,血清/血漿標(biāo)本則為50125ng/m,不同時期全血CQ的目標(biāo)水平分別為：術(shù)后1個月350400ng/ml,術(shù)后第2-3月為250350ng/ml,術(shù)后第3月為200300ng/ml,第三個月以后為150250ng/ml；熒光偏振放射免疫法(FPIA)特異性地測定CsA及其代謝產(chǎn)物，結(jié)果重復(fù)性好，方法簡單易行，臨床也較為常用，全血C0的理想水平分別為：術(shù)后1個月350450ng/ml,術(shù)后第2-3月為250

7、350ng/ml,術(shù)后第3月為250300ng/ml,4個以后為150250ng/ml；多克隆抗體放射免疫法(RIA-PAb)現(xiàn)在已經(jīng)被非特異性單克隆抗體放射免疫法(RIA/MAb-N)所取代，兩者均未顯示優(yōu)于RIA/MAB-s。近年來，臨床上已開始用C2(給藥后2小時的環(huán)抱素濃度)監(jiān)測來指導(dǎo)環(huán)抱素A的應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)和臨床研究都已證實(shí)，C2是一個反映環(huán)孢素吸收及其免疫抑制效果的敏感指標(biāo)，也是預(yù)防急性排斥和慢性排斥的敏感指標(biāo)。與c0相比，臨床上c2的應(yīng)用在保證安全的前提下，更好地提高了環(huán)孢素的療效，更準(zhǔn)確地預(yù)測移植腎急性排斥、亞臨床排斥的發(fā)生，減少了重度急性排斥的發(fā)生。與c0為環(huán)抱素谷濃度不同的是，

8、C2是環(huán)抱素的峰值濃度，c2的濃度值要高于C0的510倍。目前國外新山地明C2的目標(biāo)水平的推薦值如下表：腎移植后時間目標(biāo)水平1月1.7pg/ml2月1.5pg/ml3月1.3pg/ml46月1.1pg/ml712月0.9pg/ml12月0.8pg/ml推薦C2的濃度范圍為上述表格中的數(shù)值20，上述推薦值是用單克隆放射免疫分析法(mRIA)測定的，酶放大免疫分析法(EMIT)測定的濃度值與mRIA測定的結(jié)果是可比的，但如果要轉(zhuǎn)為單克隆熒光偏振放射免疫分析(mFPIA)的結(jié)果，則需除以0.8。由于常用環(huán)抱素的藥代動力學(xué)特點(diǎn)與新山地明完全不同，故上述的C2監(jiān)測只能在使用新山地明的患者中應(yīng)用。為了達(dá)到

9、最大的免疫抑制效果，宜在手術(shù)后35天達(dá)到Neoral的目標(biāo)水平，表中推薦值是國外文獻(xiàn)的結(jié)果，使用在國內(nèi)時僅作為參考。臨床可根據(jù)C2指標(biāo)調(diào)整新山地明的劑量：如果患者的C2指標(biāo)需要提高20%，貝吐曾加20%的新山地明劑量，如果患者C2指標(biāo)需要降低40，則降低40的新山地明劑量。調(diào)整新山地明的公式：新的Neoral劑量=舊的Neoral劑量X(C2的目標(biāo)水平/現(xiàn)在的C2水平)4影響環(huán)孢素A血濃度的藥物腎移植術(shù)后常需要同時應(yīng)用多種藥物，如抗生素、降壓藥等，這些藥物中某些會影響環(huán)抱素的血藥濃度，升高環(huán)抱素A血濃度的藥物有：紅霉素、甲基強(qiáng)的松龍、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、地爾硫卓、尼

10、卡地平、硝苯地平、妥布霉素、萬古霉素、諾氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睪酮、乙炔睪酮、亞安培南、達(dá)那唑、乙酰唑胺、雌二醇、新霉素B、阿米卡星、舒林酸等；降低環(huán)抱素A血濃度的藥物有：卡馬西平、苯巴比妥類、苯妥英鈉、利福平、肝素、美托洛爾、奧曲肽、撲癲酮、丙戊酸鈉、普羅布考、復(fù)方新諾明、亞磺比拉宗、華法令等。在根據(jù)血藥濃度調(diào)整環(huán)孢素的劑量時，就要考慮到這些藥物對環(huán)孢素血藥濃度的影響，有時可以曾加這些影響藥物來提高血藥濃度而不一定要改變既定的給藥劑量。5毒副作用腎毒性是使用CsA過程中需要重視的一個并發(fā)癥，有人報道其腎毒性的發(fā)生率約為34%，臨床上大致上可分為四種類型：移植腎功能延遲恢復(fù)、急

11、性可逆性移植腎功能障礙、急性移植腎血管病變、伴有移植腎間質(zhì)纖維化的慢性移植腎腎病。腎毒性的發(fā)生與CsA導(dǎo)致的腎血管痙攣收縮、腎血流量減少、腎小球慮過率下降有關(guān)，發(fā)生機(jī)制未明。典型的病理變化主要為血管硬化、管腔狹窄、間質(zhì)纖維化，腎小球、腎小管基底膜曾厚。其臨床表現(xiàn)和移植腎急性排斥發(fā)應(yīng)很相似，有時很難區(qū)分，尤其是在合并感染時，它們的主要區(qū)別在于：CsA腎中毒患者的血肌苷上升緩慢，大約1周能在原來的基礎(chǔ)上上升25%，少尿少見，發(fā)熱更少見；而移植腎急性排斥時，血肌苷迅速上升，每日上升大于30Amol/L,每日尿量減少500ml以上，體重增加0.5公斤以上，體溫常超過37.5。環(huán)抱素的血藥濃度大于200

12、ng/ml時，預(yù)示著腎中毒的可能性較大，低于150ng/ml時，則移植腎排斥的可能性較大。有時行診斷性治療也有助于正確診斷，正確鑒別往往需要綜合分析臨床和實(shí)驗(yàn)室資料，必要時需借助于病理活檢，下表是鑒別的參考方法。診斷明確后，需要減少環(huán)孢素A的用量至3mg/kg/d維持治療，多數(shù)血肌苷能下降。鈣通道拮抗劑可避免鈣在腎小管內(nèi)沉積，減少其對線粒體的破壞，故術(shù)后就應(yīng)早期恬爾心等鈣通道阻滯劑以腎功能損害的發(fā)生率，用恬爾心時需將CsA減少1/4。一些藥物可通過干擾環(huán)孢素的代謝而增加CsA的腎毒性，例如：酮康唑、紅霉素、氨基甙類抗生素、二性霉素B、磺胺藥、口服避孕藥,CsA腎中毒時要盡量避免使用這些藥物。急

13、性排斥反應(yīng)與CsA腎毒性的鑒別診斷急性排斥反應(yīng)CsA毒性血清肌酐ff尿量（土發(fā)熱+同位素腎掃描排斥急性腎小管壞死超聲波水腫正常穿刺活檢間質(zhì)水腫無間質(zhì)水腫細(xì)胞浸潤少量細(xì)胞浸潤纖維樣壞死腎小管內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)栓塞玻璃狀變性CsA濃度f其它常見的毒副作用有：肝功能損害，發(fā)生率約為49%,94%的肝中毒發(fā)生在使用CsA的開始3個月內(nèi)，有人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)抱素的血藥濃度200ng/ml時即易發(fā)生，臨床可表現(xiàn)為低蛋白血癥、血轉(zhuǎn)氨酶升高、血膽紅素升高，有時可同時有堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶的升高。肝毒性在減少用量后多數(shù)能改善，但也有部分病人可出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是原有慢性活動型肝炎的病人。高尿酸血癥，發(fā)生率約30%84

14、%，尿酸性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率約4%11%,可能與環(huán)抱素影響了腎濾過及近曲小管重吸收功能，導(dǎo)致血尿酸重吸收及排泄減少有關(guān)，對這類患者用別嘌呤醇治療時，要注意免疫抑制用藥的量，尤其是合并應(yīng)用硫唑嘌吟時；高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、高鈣血癥、胃腸道反應(yīng)等并發(fā)癥也較常見，可采用對癥治療；多毛、座瘡、齒齦增生等可不予處理。FK506(tacrolimus)FK506是由日本藤澤(Fujisawa)制藥公司的研究人員從土壤中一種稱為“筑波鏈霉菌”(streptomycestsukub-aensis)的酵解產(chǎn)物中提取的大環(huán)內(nèi)酯物，雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)與環(huán)抱素完全不同，但其免疫抑制特性與環(huán)孢素相似，而且效應(yīng)更強(qiáng)，其免疫

15、抑制作用是CsA的10100倍，由于用量較小，雖毒副作用與CsA相似，但較小。FK506產(chǎn)生免疫抑制作用的細(xì)胞內(nèi)途徑與環(huán)抱素相似,FK506與胞漿內(nèi)的免疫菲林(immunophilins),即FK506結(jié)合蛋白(FKBPs)結(jié)合，F(xiàn)K506-FKBPs復(fù)合物可抑制鈣調(diào)素(calcinenurin)活性，與環(huán)抱素一樣，鈣調(diào)素的抑制可阻礙鈣依賴性信號的傳遞，同時促進(jìn)細(xì)胞因子基因活化的轉(zhuǎn)錄因子也被滅活，這樣，細(xì)胞因子IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、INF-丫、TNF-a、GM-CSF及IL-2、IL-7的受體都被FK506所抑制；FK506還有其它免疫抑制作用，在體外抑制T細(xì)胞增生、抑制原發(fā)

16、性和繼發(fā)性細(xì)胞毒性T細(xì)胞增生，體外也抑制B細(xì)胞活化，包括抑制誘導(dǎo)B細(xì)胞免疫球蛋白產(chǎn)生和受刺激的B細(xì)胞增生。1989年，美國匹茲堡醫(yī)學(xué)中心的Starzl首先在臨床試用FK506于常規(guī)免疫抑制治療無效發(fā)生排斥反應(yīng)的肝移植，結(jié)果顯示它能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的排斥反應(yīng)，減少激素用量，此后又有多家移植中心證實(shí)該藥能降低急性排斥和對難治性排斥反應(yīng)有效，由于使用時間尚短，還沒有資料證實(shí)它能提高腎移植器官的長期生存率(與環(huán)抱素相比)。1995年，美國食品藥物管理局(FDA)正式批準(zhǔn)其注冊進(jìn)入市場，其商品名為Prograf(普樂可復(fù))?，F(xiàn)在國內(nèi)已有許多器官移植病人在使用FK506,初步臨床效果與國外文獻(xiàn)報道相似。另外，有

17、限數(shù)量的兒童器官移植資料提示FK506的療效優(yōu)于成人，與環(huán)抱素不同的是，在接受FK506為基礎(chǔ)的免疫抑制方案的兒童受者中，可停用糖皮質(zhì)激素而不增加急性排斥的發(fā)生率。臨床用藥：根據(jù)治療的目的和手段的不同，F(xiàn)K506治療可分為兩類，一類是將FK506用于移植后出現(xiàn)常規(guī)免疫抑制藥無效的頑固性排斥反應(yīng)，或者CsA所致的毒性反應(yīng)，稱之為“搶救性治療”；另一類是將FK506作為主要免疫抑制藥用于器官移植后預(yù)防排斥治療，也稱為“基礎(chǔ)治療”根據(jù)用藥方案組成的不同，F(xiàn)K506的應(yīng)用又分為三種：單用FK506、FK506加用小劑量激素的二聯(lián)用藥、FK506加用小劑量激素及硫唑嘌吟或酶酚酸酯的三聯(lián)用藥，一般很少單用

18、FK506。用藥途徑可分為口服、靜脈用藥。靜脈用藥：靜脈用藥適用于不能口服者，首次用藥開始于術(shù)后6小時內(nèi)，初始量為0.05O.lmg/kg/d，以0.0040.1mg/ml的濃度稀釋于5%葡萄糖水或生理鹽水中，連續(xù)靜脈滴注，不可一次性快速靜脈推注。當(dāng)患者胃腸道功能恢復(fù)后，盡快將靜脈注射療法改為口服給藥，靜脈注射療法一般不應(yīng)該超過7天。口服給藥如果開始予靜脈用藥，一旦胃腸道功能恢復(fù)，就可口服給藥，首次給藥在停止靜脈用藥后的812小時，一般用藥劑量為0.150.3mg/kg/d，分兩次服用。然后根據(jù)FK506的全血血藥濃度調(diào)整用量，口服用藥一般需數(shù)天3周才能達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，所以早期不能僅根據(jù)1

19、次的谷濃度調(diào)整劑量，尤其是偏出治療窗濃度不多時。兒童與成人的藥物代謝不同，兒童常需較高的劑量才能達(dá)到與成人相同的谷濃度，所以兒童患者的推薦劑量一般為成人的1.52倍。不管是靜脈還是口服給藥，移植術(shù)后近期均需與激素合用。FK506如與環(huán)抱素合用，具有相互拮抗的免疫抑制作用、協(xié)同的腎毒性，故一般不能同時應(yīng)用，如果需要兩者替換，需要停藥1224小時才可應(yīng)用另外一種制劑。3血藥濃度的監(jiān)測FK506口服后主要由小腸吸收，吸收情況因人而異，進(jìn)食可顯著影響FK506的吸收，進(jìn)食高脂食物后服藥，全血生物效應(yīng)比空腹服藥降低27%18.2%。服藥1012小時測得的谷濃度范圍為1060pg/L,此濃度與全血藥物濃度

20、時間曲線(AUC)的相關(guān)性最好(相關(guān)系數(shù)為0.94)，因此一般監(jiān)測FK506的全血谷濃度作為臨床指導(dǎo)用藥的參考指標(biāo)。目前測定全血FK506的方法有5種：受體結(jié)合法、生物測定法、高壓液相法、微粒子酶免疫測定法(MEIA)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA),常用于臨床的方法是微粒子酶免疫測定法(MEIA)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。監(jiān)測頻率為：12個月，每周測定2次，34月內(nèi)每周測定1次，5個月以上不定期測定。為了便于臨床指導(dǎo)用藥，美國芝加哥大學(xué)移植中心將FK506的血藥濃度分為6個級別：I級為47pg/L,II級為810pg/L,III級為1015pg/L,W級為1520pg/L，V級為2030

21、pg/L,W級為3040pg/L；12歲以下兒童則分為4級：I級為05pg/L,II級為610pg/L,III級為1015pg/L,W級為1520pg/L。一般術(shù)日至術(shù)后21日的用藥應(yīng)使血藥濃度維持在W級，逐漸減量，至60天左右，維持血濃度III級，6090天，降至II級，3個月后維持在I級。一般來說，在移植后的早期階段，全血的谷值濃度維持在1020pg/L,谷濃度10pg/L時發(fā)生急性排斥的危險性增加，宜增加劑量25%；谷濃度20pg/L時，藥物毒性性反應(yīng)的危險性增加，宜減少劑量25%。國內(nèi)多個中心應(yīng)用三聯(lián)免疫抑制治療方案(FK506+MMF+Pred)的觀察結(jié)果多數(shù)認(rèn)為，F(xiàn)K506的理想血

22、藥濃度在術(shù)后1月內(nèi)為1520pg/L，第2個月為1015pg/L,第3個月712pg/L,第4個月510pg/L,第6個月以后58pg/L維持。由于FK506的臨床應(yīng)用時限尚短，理想的血藥濃度還需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。影響FK506血濃度的藥物由于FK506主要經(jīng)肝臟P-450酶系統(tǒng)代謝，許多影響肝臟P-450酶系統(tǒng)的藥物可影響FK506的代謝、血藥濃度，可升高FK506血藥濃度的藥物有：硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓、紅霉素、甲基強(qiáng)的松龍、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、克拉霉素、溴隱亭等；降低FK506血濃度的藥物有：卡馬西平、苯巴比妥類、苯妥英鈉、利福平、利福布丁等。與

23、調(diào)整環(huán)孢素一樣，在調(diào)整FK506劑量時，也要考慮到這些藥物對環(huán)孢素血藥濃度的影響。毒副作用FK506與環(huán)孢素的毒副作用相似，也有一定的腎毒性，其發(fā)生率在1720%，低于環(huán)抱素A,環(huán)抱素和FK506的腎毒性可嚴(yán)重影響腎移植受者的生活質(zhì)量和生存率，藥物的腎毒性是造成移植腎慢性排斥的一個重要危險因素。由于其發(fā)病機(jī)制未明，臨床上不易與其它原因所致的腎功能損害相鑒別，診斷較為困難，腎移植術(shù)后FK506腎毒性的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血肌苷明顯升高，但隨著FK506的減量，血肌苷也隨之下降，而移植腎的B超和活檢可能無異常發(fā)現(xiàn)。有些學(xué)者認(rèn)為需把腎小管損傷的早期指標(biāo)包含其中，這方面的改變對評價腎毒性程度和預(yù)后可能更有

24、意義，評價腎小管損傷的指標(biāo)為：尿濃縮功能下降和濾過鈉分?jǐn)?shù)增加等。早期尿酶如丙氨酸氨肽酶和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的升高，也有利于FK506的早期診斷，也有人認(rèn)為FK506的腎毒性的診斷仍依靠病理學(xué)檢查。腎毒性發(fā)生后尚無確實(shí)有效的治療手段，重在預(yù)防，F(xiàn)K506的血藥濃度大于20pg/L時，其腎毒性的發(fā)生幾率大大增加，預(yù)防治療時控制FK506的血藥濃度在20pg/L以下十分重要，同時避免使用如氨基糖甙類抗生素、兩性霉素B等對腎功能有不良影響的藥物。應(yīng)用FK506的患者有29%47%出現(xiàn)血糖升高，其中部分患者甚至需胰島素治療；其它常見的副作用主要有震顫、頭痛、腹瀉、高血壓、高鉀血癥、低鎂血癥、高尿酸血

25、癥，一般經(jīng)調(diào)整劑量和對癥處理后可緩解。三硫唑嘌吟(AzathioprineAza)硫唑卩票吟是6-巰基卩票吟(6-MP)的甲硝咪唑取代衍生物，其商品名為依木蘭(Imuran)。Aza在體內(nèi)代謝裂解成6-MP而發(fā)揮作用，在環(huán)抱素出現(xiàn)的20多年的時間中，是器官移植后免疫抑制的主要藥物?？勾x類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸前身物相似，能干擾核酸尤其是DNA的合成，從而阻止細(xì)胞分裂繁殖，主要作用于S期，屬于周期性特異性藥物。由于選擇性不高，有一定的毒性，主要是骨髓造血系統(tǒng)的抑制和胃腸道粘膜損害6-MP為嘌吟拮抗劑，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)閹€基嘌呤核苷酸，阻止次黃嘌呤核苷酸變?yōu)橄汆堰屎塑账峒傍B嘌呤核苷酸，從而影響核酸的合

26、成，作為免疫抑制劑，主要作用于效應(yīng)T、B淋巴細(xì)胞的增殖期，也可阻止IL-2的產(chǎn)生。臨床應(yīng)用：Aza在各個移植中心的用法和用量并不統(tǒng)一，Aza般的用藥方法為手術(shù)當(dāng)日35mg/kg，口服或者靜脈給藥，若為活體供腎，則提前23天開始給藥。此后通常采用維持劑量，根據(jù)臨床需要和血液系統(tǒng)的耐受情況給予14mg/kg/d,次服藥后，藥效維持1224小時，故每日只要一次給藥。只在不能口服時才靜脈維持，常用維持用量為11.25mg/kg/d。當(dāng)Aza與別嘌吟醇合用時，要注意：別嘌吟醇是治療痛風(fēng)的一種常用藥物，是一種強(qiáng)效的黃嘌吟氧化酶抑制劑，可減少6-MP的分解代謝。腎移植患者服用環(huán)抱素的一個常見并發(fā)癥就是高尿酸

27、血癥，如果需要用別嘌吟醇治療，硫唑嘌吟的劑量應(yīng)減至原用劑量的1/4，以防止出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。由于硫唑嘌吟的應(yīng)用，一部分病人不耐受，出現(xiàn)白細(xì)胞下降或血清免疫球蛋白異常降低或并發(fā)感染，臨床上常用血白細(xì)胞的變化作為調(diào)整用藥的參考標(biāo)準(zhǔn)，如白細(xì)胞計數(shù)下降到5X109時，可將硫唑嘌吟減至半量，如繼續(xù)下降至3X109時，則必須停藥，如果同時有血白細(xì)胞、血小板的急劇下降，則常預(yù)示著因Aza過度骨髓抑制引起的巨細(xì)胞病毒感染，就需要采取積極措施防治感染。Aza的另一個常見毒副作用是肝功能損害，從治療開始時就要常規(guī)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，一旦發(fā)生嚴(yán)重的肝損害時需減量或者換用酶酚酸酯；另外，長期應(yīng)用Aza的患者，腫瘤的發(fā)生率

28、增高，平時要注意監(jiān)測；Aza還有一定的致畸、致突變作用。四酶酚酸酯(Mycophenolatemofetil,MMF)酶酚酸酯,商品名為驍悉(CellCept),為美國Syntex公司的產(chǎn)品，是霉菌penicillinglaucum酵解產(chǎn)物中分離的酶酚酸(Mycophenolateacid,MPA)的半合成衍生物，在體內(nèi)分解代謝為活性產(chǎn)物MPA，MPA是一種高選擇性、非競爭性的次黃嘌吟單核苷酸脫氫酶(IMPDHA)的可逆性抑制劑，IMPDHA是鳥嘌吟核苷酸經(jīng)典合成途徑中一種關(guān)鍵酶，抑制IMPDHA可導(dǎo)致鳥嘌吟核苷酸的耗竭，從而發(fā)揮其對淋巴細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng)，T、B淋巴細(xì)胞均受顯著影響。早期MM

29、F主要用于銀屑病的治療，80年代末開始用于動物同種異體心臟移植的抗排斥研究，1992年始試用于臨床器官移植，均取得了良好的預(yù)防排斥的治療效果,FDA于1995年批準(zhǔn)其正式注冊。臨床應(yīng)用現(xiàn)在驍悉已成為臨床免疫抑制方案的常用藥物，與CsA/FK506及激素合用，具有協(xié)同的免疫抑制作用，而不增加毒副作用的發(fā)生，由于與Aza同為抗代謝藥物，一般不與Aza合用，其副作用小于Aza，常用作免疫抑制方案中后者的替代用藥?，F(xiàn)有的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究資料顯示，與其它免疫抑制藥物合用，可明顯減少急性排斥的發(fā)生率，提高移植器官的存活率，且可逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的排斥發(fā)應(yīng)，對于難治性排斥也有一定的治療作用，由于MMF能抑制血管

30、平滑肌細(xì)胞及移植物動脈內(nèi)膜的增生，因此驍悉對于慢性排斥有一定的預(yù)防和治療作用，另外，應(yīng)用硫唑嘌吟的患者需同時應(yīng)用別嘌吟醇時，可用MMF替代硫唑嘌吟，現(xiàn)在臨床有取代硫唑嘌呤的趨勢。驍悉為口服制劑，應(yīng)于術(shù)后72小時內(nèi)開始應(yīng)用，作為預(yù)防排斥的劑量一般為13g/d,分兩次口服，國外的常用劑量為23g/d，但國內(nèi)使用這一劑量并不再顯著增加療效而感染率上升，故不提倡劑量使用大于2g/d，國內(nèi)的一般的推薦劑量為1.02.0g/d，根據(jù)體重臨床病情變化分別采用0.751.5g/d（v60kg體重）、1.02.0g/d（三60kg體重）。兒童患者使用驍悉的安全性和有效性尚未確定，藥物動力學(xué)特征資料也很有限，若使

31、用時要減量，多加觀察。口服驍悉后，很快代謝為MPA,在血液中幾乎測不出MMF，所以臨床一般不用測定MMF的血藥濃度來指導(dǎo)用藥，國外有用測定外周血中MPA的血藥濃度、MPA的濃度時間曲線下面積（AUC）、IMPDHA活性、全血細(xì)胞WBC裂解物等作為評價MMF免疫抑制應(yīng)的參考指標(biāo)。調(diào)節(jié)劑量一般根據(jù)外周血白細(xì)胞計數(shù)，計數(shù)為34X109/L時，減量1/41/3,2001236強(qiáng)的松龍4.00.652001236甲基強(qiáng)的松龍5.00.542001236地塞米松3000.753003654臨床應(yīng)用腎移植術(shù)后免疫抑制最常用的是甲基強(qiáng)的松龍、氫化考的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍四種，也有部分單位應(yīng)用地塞米松。甲基強(qiáng)的

32、松龍常作為術(shù)中、術(shù)后早期誘導(dǎo)用藥及抗急性排斥的首選用藥，一般采用靜脈給藥，也可口服給藥，但口服用藥價格昂貴，一般不作為維持治療用藥；強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍一般作為長期維持用藥，與其它免疫抑制藥一起維持治療，強(qiáng)的松為口服劑型，服用后經(jīng)肝臟代謝為強(qiáng)的松龍而發(fā)揮免疫抑制作用，生物效應(yīng)減少至80；強(qiáng)的松龍有靜脈、口服兩種劑型，用量相等，進(jìn)入體內(nèi)后直接發(fā)揮生物效應(yīng)。地塞米松為靜脈制劑，一般用于早期誘導(dǎo)及抗急性排斥治療。皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用方案因其使用目的不同而有所不同，各個移植中心的劑量和用法也不相同，在環(huán)孢素出現(xiàn)以前一般用量較大，隨著環(huán)孢素和其它新型免疫抑制藥在臨床的應(yīng)用，劑量較早期有明顯減少。在和其它免疫抑制

33、藥一起作為預(yù)防治療用時，常在手術(shù)當(dāng)日開始靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍250mglOOOmg，術(shù)后逐漸減量，術(shù)后第三日改口服強(qiáng)的松，起始劑量80140mg/d，逐漸減量，術(shù)后710天減量至2030mg/d維持至術(shù)后1月，1月后視病情始逐漸減量，術(shù)后3個月內(nèi)是急性排斥的最危險期，減量要慢，一般術(shù)后3月減量至1020mg/d，術(shù)后6月5mg/d15mg/d，術(shù)后1年512.5mg/d維持；也可一開始用地塞米松誘導(dǎo)，術(shù)中60mg,術(shù)后2天40mg/d,術(shù)后第三天改口服強(qiáng)的松，1月內(nèi)30mg/d,2月25mg/d,3月時20mg/d，4月時15mg/d，6月時10mg/d維持。由于長期應(yīng)用激素的副作用較大，停用

34、激素已成為臨床的熱門話題，現(xiàn)在還沒有定論，一般說來，HLA完全相符，病程平穩(wěn)6月以上，MLR呈低反應(yīng)性，可考慮逐漸撤除激素，撤激素開始時，從每日服用改為隔日服用，穩(wěn)定一個月后，再于3月內(nèi)逐漸減少總量，直至完全停用，同時應(yīng)用其它毒副作用相對少的免疫抑制藥維持治療。糖皮質(zhì)激素是抗排斥治療的第一線藥物，價廉且使用方便，抗急性排斥沖擊治療時，每日靜脈用甲基強(qiáng)的松龍5001000mg/d，連用3天，一般不超過7天，對激素敏感者往往4896小時可見明顯效果，為防止排斥反應(yīng)反跳，沖擊治療3天后重新改為口服大劑量強(qiáng)的松，逐漸減量，1月左右減為2030mg/d，然后逐漸減至原維持量。也可應(yīng)用琥珀酸氫化考的松沖擊

35、,15003000mg/d,連用23天;或者用地塞米松40mg/d加25%葡萄糖100ml,緩慢靜推。對激素抵抗型難治性排斥，則需及時改用抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG/ATG或單克隆抗體（OKT3）等治療。糖皮質(zhì)激素的毒副作用較為常見，幾乎遍及機(jī)體的各個系統(tǒng)，腎移植術(shù)后不少的并發(fā)癥與使用大劑量的激素有關(guān)，因此，合理使用激素就顯得尤為重要，要避免致死的毒副作用，對于激素抵抗型排斥要及時換用生物制劑，反復(fù)發(fā)生的排斥一般用激素沖擊無效，對超急性排斥或慢性排斥激素治療無效，要避免用大劑量激素沖擊。常見的副作用有：水鈉潴留、低鉀性堿中毒、充血性心力衰竭，消化性潰瘍，傷口愈合延遲，中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變（躁狂或抑郁

36、、失眠，誘發(fā)癲癇），這些癥狀一般通過對癥治療或在減少劑量后可緩解，其它還有骨質(zhì)疏松、骨折，庫興氏綜合癥，兒童發(fā)育障礙，誘發(fā)或加重糖尿病，青光眼、白內(nèi)障，顏面部痤瘡、多毛，感染等。一般慎用于甲狀腺功能低下、肝硬化、充血性心力衰竭、高血壓、單純皰疹、精神病患者，真菌感染者禁用。雷公藤多甙雷公藤系木質(zhì)藤本植物，主要分布江南、西南地區(qū)，藥源豐富。祖國醫(yī)學(xué)中兩千多年前就已作為藥用，最早記載于神農(nóng)本草經(jīng)。1969年有人首次報道用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎取得良好的效果，此后雷公藤的進(jìn)一步研究日趨誘人，至今已從中分離取得70多種成分，主要為生物堿、二萜類、三萜類、倍半萜類及糖類。雷公藤多甙（片）是一種雷公藤的水-氯

37、仿提取物，去除了某些毒性成分，保留了生藥的免疫抑制作用，與雷公藤相比，藥效好，副作用少，開始主要用于治療自身免疫性疾病，療效明顯。作為一種中藥制劑，Tii成分復(fù)雜，經(jīng)柱層層析可分離出8個組分：兒，其中24組分具有抗炎、免疫抑制作用，Tii1具有抗炎作用，TII5只有免疫抑制作用，全部8個組分都有抗生精作用。90年代初，有人開始將Tii用于同種異體腎移植，用其取代Aza與CsA、激素一起抗排斥治療，初步臨床結(jié)果顯示，q與CsA有協(xié)同的免疫抑制作用，與Aza相比，移植腎功能恢復(fù)較早，排斥反應(yīng)的發(fā)生率無明顯下降，移植腎的存活率較高。TII對細(xì)胞免疫具有明顯的抑制作用，可作用于免疫應(yīng)答感應(yīng)階段的T細(xì)胞

38、，抑制被激活的T細(xì)胞從G0/G期向S期和G2/M期轉(zhuǎn)化，從而抑制IL-2的分泌及IL-2受體的表達(dá)，其抑制T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率強(qiáng)于常用的免疫抑制劑如硫唑嘌吟、地塞米松、氫化考的松。T還能抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的功能，對體液免疫也有抑制作用，主要是通過抑制輔助性T細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)抑制免疫球蛋白的產(chǎn)生。臨床上Tii的常用劑量為11.5mg/kg/d，口服給藥。Tii的毒副作用主要是肝功能損害、白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)，經(jīng)對癥處理一般都能治愈，5的女性出現(xiàn)月經(jīng)異常，而男性出現(xiàn)精子減少或消失，停藥后均能恢復(fù)。冬蟲夏草與人工蟲草冬蟲夏草是我國特有的名貴中藥，是麥角菌科的一種藥用真菌，其藥用部分是子座和菌核(寄生的干燥

39、蟲體)。近年來，人們廣泛地研究了其藥理作用，并進(jìn)行了人工培植，生產(chǎn)出人工蟲草。青海的沈南英分離培養(yǎng)出的冬蟲夏草菌定名為中華束絲孢(SynnematiumSinense/yinet-ShenSp.nov)，把這種菌種經(jīng)生物工程方法精制而成的發(fā)酵蟲草菌粉，與天然蟲草的性質(zhì)和作用基本一致，被批準(zhǔn)為國家級中藥一類新藥，定名為百令膠囊。該藥的藥理作用是多方面的，對免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，對神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用，對呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)有保護(hù)作用，無明顯的毒副作用。百令膠囊口服給藥，3.06.0g/天，分三次口服，兒童減半。其免疫抑制作用主要表現(xiàn)在對胸腺細(xì)胞有明顯的抑制作用，抑制T細(xì)胞的活化，能延

40、長大鼠皮膚、心臟、腎臟同種移植物的存活。與環(huán)孢素合用，能減輕環(huán)孢素的毒副作用，在用硫唑嘌吟后出現(xiàn)骨髓抑制副作用時，可用百令膠囊替代硫唑嘌吟與環(huán)孢素合用，可起到協(xié)同的免疫抑制作用，同時有利于白細(xì)胞的升高。由于冬蟲夏草及其人工培養(yǎng)物是成分非常復(fù)雜的混合物，又由于提取方法的不同，提取物的藥理作用可能不同，對其免疫抑制作用的有效成分的不斷純化，可能更有利于其在器官領(lǐng)域的應(yīng)用。生物制劑的臨床應(yīng)用1多克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白的臨床應(yīng)用用人的淋巴細(xì)胞或胸腺細(xì)胞免疫馬、兔、羊等異種動物后產(chǎn)生抗淋巴細(xì)胞抗體血清(ALS)或抗胸腺細(xì)胞抗體血清(ATS)，如果測定抗淋巴細(xì)胞的活性達(dá)到可使用的水平，收集動物血清，經(jīng)過提純

41、、清除抗血小板、抗紅細(xì)胞抗體，分離出免疫球蛋白，就可制成抗淋巴細(xì)胞球蛋白(anti-lymphocyteglobulin,ALG)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)。一般來說，ATG/ALG臨床多采用靜脈給藥，多克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白應(yīng)用后，能迅速引起淋巴細(xì)胞數(shù)量的顯著減少，淋巴細(xì)胞的增殖功能顯著下降，當(dāng)停止治療后，循環(huán)T細(xì)胞數(shù)量漸漸增加，而其增殖功能卻持續(xù)保持低下。由于ATG/ALG是異種血清，所以使用前需做皮膚或結(jié)膜過敏試驗(yàn)(0.1ml,l:1000生理鹽水稀釋)，使用前(開始三次)預(yù)防性地應(yīng)用抗組織胺藥物及皮質(zhì)類固醇可預(yù)防和減輕過敏反應(yīng)的發(fā)生。馬的血清

42、制劑使用劑量較大，一般需1025mg/kg/d，連用13周，兔的ATG制劑通常可采用小劑量，100mg/d,12周。一般溶于250500ml生理鹽水中，經(jīng)中心靜脈或動靜脈痿管緩慢滴注。60年代末，ALG開始用于臨床，70年代開始用于耐激素型排斥反應(yīng)(steroidresistantrejection,SRR)的治療。80年代初，有人開始在腎移植術(shù)后應(yīng)用ALG預(yù)防排斥反應(yīng)，主要目的是：在供腎保存過程中所受損傷恢復(fù)前盡量避免早期應(yīng)用環(huán)抱素A，以降低急性腎小管壞死(acutetudenecrosis,ATN)的發(fā)生率，從而提高移植腎的存活率?，F(xiàn)在ALG/ATG的臨床應(yīng)用可有以下3種方法：作為常規(guī)免疫

43、抑制療法開始前的誘導(dǎo)治療，作為常規(guī)免疫抑制療法的一部分，用作對抗急性排斥反應(yīng)的沖擊治療。預(yù)防性應(yīng)用據(jù)估計，約25%HLA不相符的活體(livingrelateddonor,LRD)腎移植和20%的尸體腎移植受者使用激素和硫唑嘌呤二聯(lián)免疫抑制用藥就能有效地預(yù)防排斥，移植后從未發(fā)生排斥反應(yīng)，如果加用環(huán)抱素A或FK506，這個比例就更高了，但移植前很難篩選出這部分病人，如果為了預(yù)防排斥不加選擇地在常規(guī)免疫抑制藥基礎(chǔ)上加用ALG/ATG，則會對上述20%25%的受者過度免疫抑制，而增加感染等并發(fā)癥的發(fā)生，反而影響移植效果。因此，作為預(yù)防性使用ALG/ATG,般選擇免疫高?；颊撸豪淙毖獣r間24小時、PR

44、A50%、組織配型不佳、多次輸血、反復(fù)妊娠、再次腎移植。目前已實(shí)行在ALG/ATG治療期間減少Aza、CsA、激素的劑量，預(yù)防性ATG的治療方案:25mg/kg/d，連用1014天，然后隔日一次，直到移植腎恢復(fù)功能，活體腎移植受者的ATG治療一般不超過2周。在歐洲一些治療中心采用ATG-FreseninusS(德國)大劑量“沖擊療法”推薦的治療方案是：ATG(9mg/kg/d)在中心靜脈置管后立即給藥，一般在血管吻合完成、血液再灌注移植腎前，大部分的ATG應(yīng)已進(jìn)入患者體內(nèi)，藥物注射時間應(yīng)小于2小時。術(shù)后根據(jù)患者免疫狀態(tài)的不同，采用兩種不同的方案，免疫低危患者，不用ATG，采用常規(guī)的三聯(lián)免疫用藥

45、(如CsA/FK506+Aza/MMF+Pred)；免疫高?；颊?，繼續(xù)使用ATG(3mg/kg/d),連續(xù)4天，同時服用Aza/MMF+Pred，療程結(jié)束前1天開始使用CsA/FK506(與ATG重疊1天)，或者根據(jù)腎功能狀況，可以較早期使用CsA/FK506。通過5年隨訪，“沖擊療法”可明顯提高移植腎存活。現(xiàn)在CsA、FK506、MMF的廣泛應(yīng)用，ALG/ATG原則上只在整個連續(xù)免疫抑制治療方案中作為“誘導(dǎo)”治療，在57天的ALG/ATG和Aza/MMF治療后續(xù)以CsA，延遲應(yīng)用CsA主要是為了在進(jìn)一步的腎中毒發(fā)生前允許由于取腎和保存腎等因素引起缺血性損傷的移植腎功能恢復(fù)。治療急性排斥反應(yīng)1

46、979年，Shield等首次報道了ATG和大劑量類固醇對急性腎移植排斥反應(yīng)治療效果的比較，急性排斥時單用類固醇治療的病人，15因排斥不可逆而失去移植腎，而用ATG輔助治療的受者，移植腎功能全部恢復(fù)正常，同時發(fā)現(xiàn)隨后的急性排斥發(fā)生率，ATG治療的病人(25%)較對照組(58%)明顯減少。隨后的許多報告都支持ATG治療后移植腎功能恢復(fù)更快，移植腎存活率改善。ATG治療急性排斥的常用劑量為35mg/kg/d，連續(xù)使用1014天，或取決于移植器官的排斥程度，有人建議在排斥反應(yīng)出現(xiàn)的最初12天采用高劑量治療：45mg/kg/d，繼而用3mg/kg/d，可以縮短療程12天。臨床顯示此劑量可增強(qiáng)療效和減少副

47、作用。當(dāng)用ALG/ATG治療時，移植腎的組織病理學(xué)表現(xiàn)為排斥逆轉(zhuǎn)的可能性提供了重要的預(yù)測資料，典型的急性細(xì)胞性排斥用ALG/ATG治療最為有效，而血管性排斥極少與細(xì)胞浸潤有關(guān)，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮和腎小球的損害，該型用ALG/ATG治療效果不滿意。此種類型的排斥反應(yīng)主要以體液免疫為主，而非細(xì)胞免疫。腎移植后隨繼進(jìn)行的ALG/ATG預(yù)防性治療期間極少出現(xiàn)急性排斥，如出現(xiàn)排斥，病理活檢常提示為血管性排斥，ALG/ATG對該型排斥的治療效果較差。外周血淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞亞群的免疫學(xué)檢測有助于指導(dǎo)ALG/ATG治療，如T淋巴細(xì)胞水平在50200/ml，可以說已取得滿意的免疫抑制效果，開始治療后的45天，淋巴細(xì)

48、胞計數(shù)可輕度反彈，并非是效果不良之兆，特別是CD8+淋巴細(xì)胞增加，是改善移植腎耐受的信號。另外，應(yīng)用ALG/ATG一段時間后，部分患者可能產(chǎn)生人抗ALG/ATG抗體，這種抗體的存在，會影響到ALG/ATG的療效，條件許可的情況下，要監(jiān)測這種抗體的存在。在常規(guī)應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞多克隆抗體時，還應(yīng)可慮如下情況：多克隆抗體的應(yīng)用增加了發(fā)生移植后感染和淋巴細(xì)胞增殖癥的危險性；不同批次、不同廠家的產(chǎn)品臨床效果可能不同；這些抗體與淋巴細(xì)胞不相關(guān)的抗原可有交叉反應(yīng)，可能會與包括紅細(xì)胞、血小板在內(nèi)的不相關(guān)的細(xì)胞表面的抗原發(fā)生反應(yīng)；ALG可與單核細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞結(jié)合，ATG可能含有與白細(xì)胞功能性抗原如CD2、

49、CD3、CD4、HLA-DR及白細(xì)胞功能性抗原T（LFA-1）結(jié)合的抗體；可能引起移植受者的血清病。多克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白的不良反應(yīng)與并發(fā)癥發(fā)熱、畏寒：有時每次輸液后即刻發(fā)生，也可能在使用幾次后或后期發(fā)生，體溫可很高，可用退熱劑和抗組織胺藥控制，減慢輸液速度，癥狀可減輕。過敏反應(yīng)：發(fā)生率約15%18%，表現(xiàn)為尋麻疹，嚴(yán)重時可出現(xiàn)喉頭水腫、呼吸困難和休克等，因同時使用了激素，大多數(shù)過敏反應(yīng)較輕，用抗組織胺藥易控制。偶爾有關(guān)節(jié)腫脹、疼痛的血清反應(yīng)癥狀，停藥后癥狀消失。大約10%的受者白細(xì)胞減少（低于5X109/L）、血小板減少（低于0.1X1012/L）o經(jīng)對癥治療或適當(dāng)減少劑量可解決這個問題，一

50、般不必停藥。其它，使用ALG等受者病死率和感染、腫瘤的發(fā)生率與接受其它免疫抑制劑者相似，常見的感染是CMV感染及其它機(jī)會致病因子所致的感染，為了減少CMV等感染的發(fā)生率，在使用ALG、ATG等時宜同時減少激素和其它免疫抑制藥的用量。2單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體的臨床應(yīng)用1979年，龔忠恕等用人類T細(xì)胞懸液免疫的小鼠脾臟抗體生成細(xì)胞與小鼠骨髓瘤細(xì)胞在體外融合（雜交瘤技術(shù)），獲得了針對人類各種T淋巴細(xì)胞亞群表面抗原決定簇的單克隆抗體（Mcab）。與多克隆抗體不同的是，單克隆抗體有高度的特異性，識別它的靶抗原的單一抗原表位，這樣單克隆抗體的免疫抑制作用僅限于某些特殊的細(xì)胞亞群，增加了抗體介導(dǎo)的免疫抑制的特

51、異性。1981年Cosimi首次將OKT3單克隆抗體用于臨床治療移植腎急性排斥反應(yīng)，獲得了良好效果，而劑量只是ALG的0.5%1%。隨后，各種單克隆抗體應(yīng)用研究極為迅速，其中研究得最廣泛、深入、臨床應(yīng)用最多的是OKT3,OKT3的靶分子是T細(xì)胞CD3鏈,后者是T細(xì)胞受體（Tcellreceptorcomplex,TCR）復(fù)合物的組成部分，通過對CD3受體的覆蓋而封閉T細(xì)胞，以防止淋巴細(xì)胞接受或傳遞抗原刺激，使T細(xì)胞失去識別抗原的功能。OKT3的作用主要是逆轉(zhuǎn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，對移植腎急性排斥的逆轉(zhuǎn)率可達(dá)90%95%，比激素對照組高20%，但對以體液免疫為主的血管性排斥反應(yīng)無效，對合并有體液免

52、疫為主的慢性排斥反應(yīng)，效果也不好。okt3對于常規(guī)抗排斥治療無效的難治性排斥反應(yīng)也有較好的療效，激素沖擊治療無效的難治性移植腎排斥，OKT3的逆轉(zhuǎn)率達(dá)到75%，CsA、ALG未逆轉(zhuǎn)的排斥反應(yīng)，OKT3的逆轉(zhuǎn)率達(dá)到60%，OKT3也可用于ATG治療期間產(chǎn)生抗兔或馬血清抗體的病人。兒童患者使用okt3的有效性及安全性尚未確定，故不推薦使用。繼單克隆抗體OKT3用于抗排斥反應(yīng)取得顯著效果以后，針對不同亞群T細(xì)胞或輔助細(xì)胞及在免疫排斥過程中起介導(dǎo)作用的細(xì)胞因子受體，人們相繼研制了一系列單克隆抗體并試用于臨床，現(xiàn)有的資料顯示有些單克隆抗體具有一定的效果，目前臨床應(yīng)用和試用的單克隆抗體特異性、球蛋白類型、

53、靶細(xì)胞見下表。單克隆抗體特異性球蛋白類型靶細(xì)胞OKT3或Wu338CD3小鼠IgG2a成熟T細(xì)胞WT32CD3小鼠IgG2a成熟T細(xì)胞BMA031CD3人/小鼠IgG2b成熟T細(xì)胞T10B9.IA-31CD3小鼠IgM成熟T細(xì)胞抗T12CD3小鼠IgM成熟T細(xì)胞OKT4或Wu167CD4人/小鼠IgG1輔助性T細(xì)胞SDZCHH380或RFT2CD7人/小鼠IgG1成熟T細(xì)胞OKT或Leu-28CD8小鼠IgG1細(xì)胞毒性T細(xì)胞Anti-TacCD25小鼠IgG2a活化T細(xì)胞33B3.1CD25小鼠IgG2a活化T細(xì)胞BT563CD25小鼠IgG1活化T細(xì)胞BIRR1CD54小鼠IgG2aICAM

54、-1抗LFA-1CD11a/CD18小鼠IgG2aLFA-1現(xiàn)在臨床主要應(yīng)用的單克隆抗體是OKT3，故下面主要介紹OKT3的臨床應(yīng)用。OKT3的應(yīng)用指征：難治性耐激素的急性排斥：急性排斥確診后，用MPl.Og/日連續(xù)3天沖擊治療后無效，如體溫升高不退、尿量減少、血肌苷升高、移植腎區(qū)腫脹、壓痛,B超示移植腎RI、PI升高，血流和皮質(zhì)顯像異常，外周血CD4/CD8比值升高等。ATG/ALG治療無效的急性排斥。預(yù)防性應(yīng)用：移植后肝腎功能不全、環(huán)抱素A中毒、DGF（含ATN）、免疫高危人群。應(yīng)用方法預(yù)防性應(yīng)用：5mg/日，一般連用510天治療性應(yīng)用：510mg/日，連續(xù)714天，具體用量由醫(yī)生酌情掌握

55、。應(yīng)用方法：用前1224小時，先用利尿劑或透析脫水。首次應(yīng)用前3060分鐘，給予甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉1.0mg/kg，或者給予地塞米松510mg，然后在半小時后，NS100ml+OKT35mg或10mg靜脈快速滴注，3060分鐘內(nèi)滴完，滴完后半小時，靜脈注射氫化考的松100mg。okt3治療急性排斥移植腎功能障礙出現(xiàn)時，首先用甲基強(qiáng)的松龍療法，同時減少CsA劑量，尤其是有CsA中毒癥狀出現(xiàn)時，如高鉀血癥、高血壓和血藥濃度過高，應(yīng)用3次附加甲基強(qiáng)的松龍治療后，約有60%的排斥反應(yīng)可以消除，但仍有30%40%的腎移植受者的血漿肌苷水平持續(xù)升高，對這些治療失敗的4872小時內(nèi)的病人可進(jìn)一步行移植腎B

56、超、移植腎活檢，以明確病因，鑒別急性排斥和環(huán)抱素中毒，當(dāng)明確為急性排斥，則可給予okt3治療。在治療期間，常規(guī)免疫抑制藥需減量，如強(qiáng)的松減至0.5mg/kg.d,Aza減至2550mg/d,CsA須停用或減量使用，如果保持CsA劑量不變，可引起CsA中毒加重，有人發(fā)現(xiàn)在OKT3治療期間，給予小劑量的CsA(5mg/kg)是安全的，避免了移植腎進(jìn)一步損害的危險和短期感染的機(jī)會，另外，小劑量的CsA和Aza可以減少移植受者抗OKT3抗體的形成。療效的評定通常是在OKT3治療開始的4天內(nèi)測定血漿肌苷或尿量明顯增多來確定，血漿肌苷恢復(fù)到基線水平通常是在完成OKT3療程的7天內(nèi)被觀察到，也有部分病人恢復(fù)

57、得更晚些，評定該治療方法的療效必須在療程結(jié)束的數(shù)周內(nèi)。外周血的cd3+細(xì)胞的絕對計數(shù)估計法也可用于評價OKT3的療效，在開始治療后的57天進(jìn)行，如病人接受第二個療程，則該測定可提前，如發(fā)現(xiàn)cd3+細(xì)胞數(shù)升高，可加倍okt3的每日劑量。okt3的半衰期約180小時，主要是由于新形成T細(xì)胞的CD3抗原消耗，在開始治療后的第1214天,OKT3血漿濃度下降可由抗OKT3抗體形成所致。治療期間T淋巴細(xì)胞從移植腎中清除效果可以影響移植腎功能的恢復(fù)，但治療結(jié)束后移植腎中淋巴細(xì)胞浸潤的持續(xù)存在與再次發(fā)生排斥無明顯的相關(guān)性。單抗治療應(yīng)用后，受者體內(nèi)產(chǎn)生抗小鼠抗體，從而限制了停藥后再次使用，受者產(chǎn)生抗小鼠抗體后

58、，血清中單抗被中和，濃度即下降，作用減退，往往發(fā)生再次排斥反應(yīng)。延遲性反應(yīng)的處理在治療難治性排斥時，有部分患者出現(xiàn)類似于治療無效的臨床假象，即短期內(nèi)尿量減少，血肌苷、尿素氮升高，此時應(yīng)借助于影像學(xué)、免疫學(xué)監(jiān)測手段進(jìn)行鑒別，必要時進(jìn)行移植腎穿刺活檢，并監(jiān)測CsA/FK506的血藥濃度，排除藥物性腎中毒。這些排斥已逆轉(zhuǎn)、表現(xiàn)為延遲反應(yīng)的患者，應(yīng)繼續(xù)免疫抑制治療，不可輕易放棄，一般2030天左右可恢復(fù)腎功能。okt3預(yù)防急性排斥用于預(yù)防排斥，首次注射應(yīng)在手術(shù)中松開鑷子前30分鐘，OKT3常需和其它常規(guī)免疫抑制藥一起應(yīng)用，以推遲抗okt3抗體的形成，如單獨(dú)應(yīng)用，這些病人常迅速被鼠的免疫球蛋白致敏，在開

59、始使用OKT3后的9天內(nèi)，外周血中逐漸出現(xiàn)抗OKT3抗體，這些抗體能使OKT3失去作用，并且在完成14天的療程結(jié)束以前，外周血中的反應(yīng)細(xì)胞又可出現(xiàn)。同樣，在應(yīng)用OKT3時，常規(guī)免疫抑制藥須減量。OKT3預(yù)防排斥反應(yīng)的療效是肯定的，但也存在一些不利的因素，其中最主要的一種是使接受OKT3治療者出現(xiàn)抗OKT3抗體而失去以后再出現(xiàn)急性排斥時接受OKT3治療的機(jī)會。另外，首次OKT3劑量后出現(xiàn)細(xì)胞因子的釋放，有可能引起腎毒性。因此，絕大多數(shù)的移植中心預(yù)防性應(yīng)用只限于部分有選擇的高危病人。okt3治療的副作用及并發(fā)癥OKT3的副作用主要發(fā)生在第一次、第二次給藥時，此后的連續(xù)給藥中不再出現(xiàn)，首次用藥約90

60、以上的病人可出現(xiàn)淋巴因子釋放綜合癥，又成為首次綜合癥，表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、胸悶、腹瀉、呼吸困難、哮喘，以及惡心、嘔吐等，這可能與被OKT3激活的T細(xì)胞釋放淋巴因子如IL-6、TNF-a、INF-y、IL-2進(jìn)入血循環(huán)所致，為減少發(fā)生這種情況，輸OKT3前要用MP或地塞米松，一旦出現(xiàn)癥狀，輕者對癥處理，重者如體溫達(dá)3940C,可靜脈給予地塞米松5mg或氫化考的松lOOmg，肌注非那根25mg。肺水腫是一種少見但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)，當(dāng)移植受者發(fā)生排斥反應(yīng)又合并水負(fù)荷過重時易于發(fā)生，首次給藥時，必須強(qiáng)調(diào)控制體重，尿量v1000ml/d，體重超過干體重2公斤以上或一周內(nèi)體重增加超過3的移植受者，給