重癥胰腺炎的發(fā)病機制

1、重癥胰腺炎的發(fā)病機制一、重癥胰腺炎的概念 和評估 (一)急性胰腺炎（AP）：是胰腺的消化酶消化胰腺本身及其鄰近組織引起的急性炎癥。（二）重癥急性胰腺炎（SAP）：AP伴有臟器功能障礙（休克、呼吸衰竭、腎功能衰竭及胃腸道出血），或出現(xiàn)局部并發(fā)癥如壞死、膿腫或假性囊腫。2SAP型：無臟器功能障礙者SAP型：伴臟器功能障礙者3（三）SAP的臨床判斷指標 1、Ranson標準入院時指標 入院48小時年齡55歲 BuN上升1.5mmol/L（5mg/dl）白細胞16109/L 血鈣2mmol/L（8mg/dl）血糖10mmol/L RBC壓積下降10%血清ALT100/L PaO260mmg血清LDH6

2、00I/L 堿缺失（BD）4mmol/L 液體丟失6000ml 4 三個以上陽性指標則是SAP有價值的 早期診斷指標 7項以上陽性者，病死率達100%5 2、BanK和wise標準 心臟：休克，心動過速（130次/分），心律失常，ECG異常 肺：呼吸困難，PaO260mma），ARDS 腎：尿50ml/h，BUN和或C2代謝：血鈣，PH，白蛋白血液：RBC壓積，DIC NS：意識障礙，局灶體征 如有所列的1條或1條以上則為重癥。63.Glasgow評分標準：有2項指標陽性則為SAP年齡55歲WBC15109/L血糖10埋沒了/L（排除糖尿病）血BUN16mmol/L（補液后）PaO260mmo

3、l/L血鈣2mmol/L血清白蛋白32g/L血LDH600u/L血AST100u/L7 4、上海第二醫(yī)科大學瑞金醫(yī)院的診斷標準 （1）腹肌強直，腹膜刺激癥狀（2）煩躁不安，四肢厥冷，皮膚呈斑點狀等休克癥狀（3）血鈣2mmol/L（4）腹腔診斷穿刺有高淀粉酶活性的腹水（5）與病情不相適應的血、尿淀粉酶突然下降（6）腸鳴音顯著，腸脹氣等麻痹性腸梗阻（7）GreyTurner征或Cullen征（8）正鐵血紅蛋白陽性（9）肢體出現(xiàn)脂肪壞死（10）消化道大量出血 對AP出現(xiàn)以上任何之一時，應擬診為SAP。 85CT評估) 急性AP的CT分級級別 得分 CT表現(xiàn)A 0 正常 B 1 局灶性或彌漫性胰腺腫大

4、或不均勻 包括胰管擴張，局限性積液 C 2 胰腺病變+胰周脂肪模糊或條狀影 D 3 胰腺病變+單個不清的積液 E 4 胰腺病變+多個邊界不清的積液或胰 腺內(nèi)或胰周積氣表現(xiàn)92) 壞死分數(shù)壞死范圍 得分 CT表現(xiàn)無壞死 0 胰腺均勻強化1/3 2 無強化占整個胰腺體積的1/3以下1/2 4 無強化占整個胰腺體積的1/31/21/2 6 無強化占整個胰腺體積的1/2以上103)CT嚴重指數(shù)（CT severity index,CTSI）=CT級別+壞死分數(shù)CT嚴重指數(shù)、SAP的發(fā)生率和病死率有相關性嚴重指數(shù) 并發(fā)癥發(fā)生率 病死率一級（03） 8% 3%二級（46） 35% 6%三級（710） 92

5、% 17%11(一)膽道疾病(二)乙醇(三)高脂血癥 12高脂血癥致血液粘稠度增加，血液處于高凝狀態(tài)，有利于血栓形成；加之血清脂質(zhì)顆粒聚集堵塞胰腺微血管，從而誘發(fā)胰腺微循環(huán)障礙。高脂血癥激活血小板，釋放大量具有強烈縮血管作用的血栓素A2（TXA2），同時損傷胰腺血管內(nèi)皮細胞，使具有強烈擴血管作用的前列腺環(huán)素（PGI2）分泌減少，導致TXA2/ PGI2失衡，加重胰腺微循環(huán)障礙。13過高的乳糜微粒栓塞胰腺的微血管或胰腺實質(zhì)中形成黃色瘤，乳糜血清也可引發(fā)肺水腫和胰腺微循環(huán)障礙。TG被胰脂肪酶水解為FFA，F(xiàn)FA增多誘發(fā)酸中毒，激活胰蛋白酶原，進而引起腺泡細胞自身消化及加重胰腺炎的病理損害。FFA對

6、細胞膜的毒性作用，F(xiàn)FA通過細胞膜脂肪過氧化反應，對胰腺腺泡細胞造成損傷。 14(四)藥物和毒物藥物性AP占AP總數(shù)的0.1%-2%,大約260多種藥物與AP有關.(五)SOD在特發(fā)性AP中,SOD占病因的15%-57%15三、SAP的發(fā)病機制與病理生理 急性胰腺炎的發(fā)病機制比較復雜至今尚未被完全闡述清楚。往往有多種因素參與。 16酶異常激活學說過度炎癥反應學說微循環(huán)障礙學說其他：二次打擊學說等17（一）、胰酶的作用 A、各種原因胰蛋白酶原激活胰蛋白酶激活其它胰酶。 1、磷脂酶A2（PLA2）：是強有力的炎性介質(zhì)。將膽汁中的卵磷脂和腦磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字湍X磷脂破壞膜磷脂結(jié)構(gòu)及微血管血管通透性

7、和缺血胰腺細胞膜的溶解和破壞。 182、彈性蛋白酶：溶解血管彈性纖維，促進蛋白溶解出血和血栓成。 3、脂肪酶：水解各種脂質(zhì)、甘油三脂，參與胰腺及周圍脂肪壞死液化作用；產(chǎn)生對微血管有毒性的游離脂肪酸導致脂質(zhì)氧化。194、激肽釋放酶：使激肽酶原緩激肽、胰激肽使血管擴張、血管通透性 水腫、休克。 20B、胰腺自身消化激活細胞因子激活補體糸統(tǒng)及凝血、纖溶糸統(tǒng)血循達遠處器官。21（二）、急性炎性介質(zhì)、細胞因子在SAP中的作用221、單核巨噬細胞激活釋放TNF-、IL-1、IL-6、IL-8TNF-：（1）反饋性激活單核巨噬細胞和中性粒細胞；（2）誘導IL-1、PAF產(chǎn)生，促進PLA2的活化。IL-1：引

8、起中性粒細胞脫顆粒，損傷內(nèi)皮細胞,促進肝細胞合成急性期蛋白和產(chǎn)生發(fā)熱。23IL-6：由TNF-、IL-1刺激產(chǎn)生。誘導肝細胞合成急性期時相蛋白。IL-8：為中性粒細胞的趨化因子，吸引中性粒細胞至炎癥區(qū)域（胰、肺），并促進其脫顆粒釋放大量自由基破壞組織，并促進其釋放彈性蛋白酶。以上促炎因子損傷內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮腫脹、血流淤滯。24 2、PAF（血小板活化因子）： 來源：內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、血小板。PLA2為其限速釋放酶。 作用：（1）收縮血管使血小板聚集，釋超氧自由基。（2）中性粒細胞聚積、脫顆粒產(chǎn)生“呼吸爆化”。（3）使血管通透性增加（肺、腎、心、胃腸道）。（4）增強內(nèi)毒素所致的組織損傷。在重胰

9、中起關鍵作用。 使用PAF拮抗劑可減抵IL-6、IL-8，降低血管通透性，減輕重胰的ARDS的程度。25（三）、氧自由基26 AP時氧自由基的原因：（1）膽汁酸鹽、胰酶激活黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤O2-。（2）上述各種炎性介質(zhì)，趨化大量中性粒細胞，通過呼吸爆發(fā)而產(chǎn)生O2-。（3）PLA2、炎性介質(zhì)、損傷的血管內(nèi)皮細胞活化血小板O2-。（4）組織、缺血、缺O(jiān)2、線粒體泄露過多氧自由基，超過SOD的清除能力。27 氧自由基增多引起組織損傷的機制： （1）脂質(zhì)過氧化損傷 1、損傷微血管內(nèi)皮細胞通透性。 2、促使白細胞粘附微循環(huán)游滯血栓加重胰腺炎的病理損傷。 3、使胰腺腺細胞破壞惡性循環(huán)。 （2）共價鍵結(jié)

10、合性損傷。 自由基引起損傷是各種病因?qū)е翧P的共同環(huán)節(jié)。28（四）、胰腺循環(huán)紊亂29 胰腺小葉的小葉內(nèi)動脈屬終動脈，所以，胰腺組織對缺血高度敏感。胰腺微循環(huán)障礙是MAP向SAP轉(zhuǎn)化的重要因素。30 1、花生四烯酸代謝產(chǎn)物的平衡紊亂： （1）前列腺素（PGI2）/血栓下降（TXA2），失去平衡。認為與PLA2活性增多、氧自由基及LPO的增多、補體活化有關。 （2）白三烯（LT）：增加血管通透性、收縮血管、趨化中性粒細胞。同時還抑制心肌收縮效應，引起支氣管損壞腸道平滑肌收縮。 TNF-、PAF、PLA2、內(nèi)毒素及補體活化均可促使其合成和釋放。31 2、內(nèi)皮素（ET）/一氧化氮（NO） 與氧自由基、

11、炎性因子刺激有關。32 3、白細胞、內(nèi)皮細胞相互作用 （1）中性白細胞在細胞因子、氧自由基的誘導下，在血管內(nèi)皮細胞表面滾動、粘附、變形，并經(jīng)內(nèi)皮細胞間隙向血管外游走進入間質(zhì)，造成間質(zhì)出血水腫。 （2）白細胞的粘附使毛細血管后微靜脈淤滯，血栓形成，導致和加重胰腺的微循環(huán)障礙。33（五）、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載 34 在各種致病因子的作用下，細胞膜的完整性受到損害，細胞外Ca2+經(jīng)異常開放的Ca2+通道大量流入細胞，造成細胞內(nèi)Ca2+超負荷。 引起： （1）激活PLA2催化膜磷脂水解生成LT、TXA2、PAF，造成胰腺的微循環(huán)紊亂。 （2）細胞內(nèi)鈣離子是參與AP對腹腔內(nèi)巨噬細胞過度活化的一個重要因素。3

12、5（六）感染第二次打擊36 1.細胞免疫功能有減退，其CD4及CD8淋巴細胞有明顯減少。 2.由于PAF使腸道通透性增加，上皮屏障功能丟失，細菌菌叢從結(jié)腸移位至腸系膜淋巴結(jié)、腹腔和血循環(huán)，再到達胰腺引起感染。 3.感染又激活巨噬細胞引起高細胞因子血癥，在內(nèi)毒素、TNF-及IL-l的誘導下，lL-6、lL-8再度被釋放，lL-8趨化吸引更多的中性粒細飽積聚于胰腺、肺及其他組織內(nèi)。 37 4.內(nèi)源性超氧化物歧化酶的不足，谷胱甘肽的缺失，各種氧自由基破環(huán)細胞漿膜、質(zhì)膜、微細胞器； 5.釋放促凝血因子引起凝血-纖溶的連鎖反應；以及產(chǎn)生花生四烯酸代謝產(chǎn)物的炎癥介質(zhì)。加以中性粒細胞彈力酶更具破壞性，造成多

13、器官功能衰竭。這就是近年來提出的第二次打擊學說。38腸管屏障功能失調(diào)腸菌移位感染、內(nèi)毒素釋出再激活巨噬細胞及中性粒細胞高細胞因子血癥 第二次打擊全身性炎癥反應 中性粒細胞在主要器官內(nèi)堆積多器官功能失常器官衰竭39（七）細胞凋亡與胰腺壞死的關系40 在臨床上，70%以上的AP為水腫型，壞死型胰腺炎中胰腺的壞死程度也存在著很大差異，AP發(fā)生后，由于致病原因、胰腺解剖的個體差異、胰腺本身的應激反應程度等的不同，胰腺炎也將向不同結(jié)局發(fā)展。41 不論何種胰腺炎，激活的胰蛋白酶對胰實體的自身消化是其共同途徑，胰腺腺泡細胞的破壞程度與病變程度呈平行關系，機體內(nèi)存在著由基因控制的一種或多種調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)因子的

14、作用之一就是調(diào)控了胰腺細胞的細胞凋亡，細胞凋亡程度影響著的壞死程度。 42 之所以發(fā)生急性壞死性膚腺炎（ANP）是由于沒有細胞凋亡出現(xiàn)，水腫型胰腺炎未向壞死型發(fā)展是由于凋亡細胞對腺泡細胞具有保護作用。但是，腺泡細胞過度凋亡會加重胰腺的損害。反復發(fā)作的慢性胰腺炎患者極少發(fā)展為ANP，ANP多為初次發(fā)病。 43 是否慢性胰腺炎患者胰腺存在較多的凋亡細胞?凋亡細胞如何產(chǎn)生？產(chǎn)生時間、如何作用等都是需要進一步研究的問題。44 綜上所述，AP是一個多因素參與的疾病，各因素間相互關聯(lián)、互相作用，共同促進AP的發(fā)生、發(fā)展。45去除誘發(fā)因素、維護和調(diào)整內(nèi)環(huán)境和器官功能、改善胰腺微循環(huán)、防止壞死范圍擴展及控制繼

15、發(fā)感染,重視營養(yǎng)支持以及預防各種并發(fā)癥發(fā)生等,并嚴格掌握手術適應證,適時進行手術治療。46（一）禁食、胃腸減壓：禁食的目的是使胰腺處于“休息”狀態(tài)。食物可促進胃、十二指腸和胰腺分泌,增加胰腺負荷,不利于胰腺病變恢復甚至會加重胰腺病變的發(fā)展。根據(jù)病情需要禁食12 周。經(jīng)鼻胃管持續(xù)胃腸減壓可防止嘔吐，減輕腹脹，增加回心血量，并能減少胃液潴留并進入十二指腸, 從而減少促胰泌素和促胰酶素的分泌,使胰腺得到休息。 47（二） 補液、防治休克 AP特別是重癥急性胰腺炎, 發(fā)病后數(shù)小時內(nèi)腹腔內(nèi)有大量液體滲出, 由于胃腸道麻痹,腸腔內(nèi)亦有大量液體集聚,以及由于頻繁的嘔吐,大量液體丟失, 致使有效循環(huán)血量減少,

16、 甚至有的病人處于低血容量休克狀態(tài)。故宜早期迅速輸入大量液體, 包括晶體及膠體,并應注意電解質(zhì)及酸堿失衡的糾正。48(三)營養(yǎng)支持 ：SAP 使機體處于高分解代謝狀態(tài), 代謝率高于正常的20 %50 % , 病人處于嚴重消耗、負氮平衡、低蛋白血癥、免疫力低下狀態(tài)。足夠的營養(yǎng)支持是SAP 治療過程中的重要措施。根據(jù)病程發(fā)展的不同階段,采取完全胃腸道外營養(yǎng)( TPN) 、胃腸外營養(yǎng)加胃腸內(nèi)營養(yǎng)(PN+ EN) 、完全胃腸內(nèi)營養(yǎng)( TEN) 和經(jīng)口進食的過程。早期禁食，主要靠完全胃腸外營養(yǎng)。完全胃腸外營養(yǎng)TPN期間胰腺處于靜止“休息”狀態(tài),不增加胰腺分泌水平。一般在入院后48 小時開始TPN支持,

17、根據(jù)病情一般需要12 周, 少數(shù)病例可以達12 個月。49TPN的目的是供給足夠的熱量、氮、維生素和微量元素。一般認為每日維持167.4kJ (3040kCal) /kg 的熱量和的氮量?？偀崃繎_到8368kJ(2000kCal) 以上,氮量為1015g 左右。熱量用25 %50 %葡萄糖和10 %20 %的脂肪乳劑供給, 兩者比例可按熱量1 1計。輸入葡萄糖應46g 加1u 胰島素輸注。用復方氨基酸溶液補充氮量。TPN期間應注意有關的并發(fā)癥,如對高脂血癥病人,應減少或慎用脂肪乳劑。對肝、腎功能障礙者, 可分別選用支鏈氨基酸或以氨基酸為主的復方氨基酸溶液。肝功衰竭者應注意控制高血糖。TPN期

18、間亦應注意導管感染等并發(fā)癥。50目前認為腸內(nèi)營養(yǎng)(EN) ,經(jīng)空腸、尤其是經(jīng)遠端空腸對胰腺刺激作用小,能保證胰腺休息。與PN 相比, EN 不僅可使SAP患者營養(yǎng)改善,還可保護腸粘膜及其屏障功能,減少細菌移位和內(nèi)毒素血癥,且費用較低。 當血清淀粉酶恢復正常，癥狀、體征消失后可恢復飲食。51（四）鎮(zhèn)痛 劇烈腹痛除與胰腺病變程度有關外, 尚與胃腸及Oddi 括約肌痙攣有關。常用的解痙藥物有阿托品、654-2、東莨菪堿等。鎮(zhèn)痛劑常用的藥物為杜冷丁, 雖然杜冷丁的鎮(zhèn)痛效果較嗎啡差, 但引起Oddi 括約肌痙攣的程度亦較嗎啡輕。如將鎮(zhèn)痛藥和解痙劑聯(lián)合應用效果更好。52（五）抑制胰酶分泌及胰酶抑制劑SAP

19、 時含有大量胰酶的炎性滲出液經(jīng)腹膜吸收入血后加重全身中毒癥狀和胰外器官損害。抑制胰腺外分泌藥物有利于病情恢復，臨床上常用的藥：53生長抑素及其類似物(奧曲肽)機制:1.直接抑制胰腺外分泌 2.抑制其他胃腸道激素如胃酸、胃蛋白酶。4.抑制胰腺細胞內(nèi)的TNF的基因表達。54奧曲肽用法：生長抑素8 肽0.2mg ,1 次/ 8h ,或0.1mg ,1 次/ 6h 皮下注射57 天。生長抑素14 肽雖然半衰期短,但可松弛Oddi 括約肌,需要持續(xù)緩慢靜脈滴注,6mg/ d ,連用57 天。停藥指征為：臨床癥狀改善、腹痛消失，和/或血清淀粉酶活性降至正常。 55烏司他丁機制:1.抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶

20、、纖溶酶等蛋白水解酶；2.抑制透明質(zhì)酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類代解酶，從而減輕自身消化，降低內(nèi)毒素的吸收，抑制炎癥介質(zhì)釋放。3.可穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放;4.抑制心肌抑制因子，改善循環(huán)等對多器官起保護作用56用法:烏司他丁100000U溶于5%葡萄糖液(或生理鹽水)250ml中，滴注2h，每日2次，共3d，3d后改為每天1次(50000U/d)，療程共5一l0d，5d后無效可改用其他藥物。 57PGE1機制:1.改善胰腺和重要臟器的微循環(huán); 2.抑制多種內(nèi)源性刺激引起的胰腺分泌功能;3.保護細胞及細胞器穩(wěn)定性.用法:585-氟尿嘧啶用法：250mg 加入500ml 生理鹽水中靜

21、脈滴注, 每日1 次, 連用57 天。59(六)糖皮質(zhì)激素機制:1.抑制炎癥介質(zhì);2.減輕內(nèi)毒素血癥反應;3.改善胰腺和重要臟器的微循環(huán);4.清除氧自由基.用法:地塞米松2040mg/日60(七)特異性的免疫生化治療TNF-抗體PLT活化因子拮抗劑IL-1拮抗劑61(八)改善微循環(huán)早期應用低分子右旋糖酐和丹參注射液靜脈滴入,有助于改善胰腺和內(nèi)臟的微循環(huán)、降低血液粘度、減少血小板凝聚和提高血漿膠體滲透壓。PGE162(九)抗生素應用 對于輕癥非膽源性急性胰腺炎不推薦常規(guī)使用抗生素。對于膽源性輕癥急性胰腺炎，或重癥急性胰腺炎應常規(guī)使用抗生素。63胰腺壞死灶的感染是SAP 致死的首要因素,感染促發(fā)器

22、官衰竭及死亡。因此,預防和治療感染已成為SAP 治療中的關鍵問題。胰腺壞死繼發(fā)感染多發(fā)生于胰腺炎發(fā)病后2 周左右,發(fā)病1、2、3 周的感染發(fā)生率分別為25 %、45 %和60 %。胰腺感染的病原菌主要來自于胃腸道細菌移位,多為腸道桿菌、腸球菌、厭氧類桿菌和真菌?？咕幬飸诟腥景l(fā)生之前應用才能起到預防作用。64抗生素的應用應遵循：抗菌譜為革蘭氏陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、有效通過血胰屏障等三大原則。故推薦甲硝唑聯(lián)合喹諾酮內(nèi)藥物為一線用藥，療效不佳時改用伊木匹能或根據(jù)藥敏結(jié)果，療程為7 14 d，特殊情況下可延長應用65要注意真菌感染的診斷，臨床上無法用細菌感染來解釋發(fā)熱等表現(xiàn)時，應考慮到真菌

23、感染的可能， SAP 合并深部真菌感染的發(fā)生率高達53.2 % ,以腸源性條件致病性真菌感染為主?？山?jīng)驗性應用抗真菌藥，常用的抗真菌藥物有氟康唑、酮康唑、制霉菌素等。同時進行血液或體液真菌培養(yǎng)。66(十).預防和治療腸道衰竭 對于SAP患者，應密切觀察腹部體征及排便情況，監(jiān)測腸鳴音的變化。及早給予促腸道動力藥物，包括生大黃、硫酸鎂、乳果糖等；給予微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道細菌菌群：應用谷氨酰胺制劑保護腸道黏膜屏障。同時可應用中藥，如皮硝外敷。病情允許下，盡可能盡早恢復飲食或腸內(nèi)營養(yǎng)對預防腸道衰竭具有重要意義。 67(十一).血液濾過SAP 正是由于早期促炎細胞因子所產(chǎn)生的一系列連鎖反應和放大效應,即瀑

24、布效應( Cascade) ,使大量的繼發(fā)細胞因子和炎癥介質(zhì)釋放,從而導致全身炎癥反應綜合征( SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)。68 血液濾過是當前臨床早期清除過多細胞因子的有效方法。 由于血濾器的截留分子質(zhì)量為50 kU,多種主要的炎性細胞因子如TNF , IL -1 , IL -6 , IL -8 分子質(zhì)量均小于50 kU,可經(jīng)血濾予以清除。 69方法:低分子量肝素(140 U / kg)抗凝,前置換方式補充置換液,血流量250 300 ml /min 。血濾時間約每次4 5 h,超濾量為1 200 1 500 ml,置換液6 8 L,血濾3 次,隔日1 次;心率降至90 次/min,呼吸率降至20 次/min以下,腹痛、腹脹緩解時終止血濾。70(十二).內(nèi)鏡治療對有重度梗阻的ABP 早期內(nèi)鏡介入治療已達共識。以ERCP 及經(jīng)內(nèi)鏡十二指腸乳頭括約肌切開( EST) 或鼻膽管引流術為首選,可清除膽道結(jié)石,疏通膽汁流,減少膽汁向胰管反流,使重癥ABP 病情迅速好轉(zhuǎn),并減少復發(fā),療效優(yōu)于內(nèi)科常規(guī)治療, 成功率達90 % 以上。如果病人經(jīng)非手術治療后病情緩解，可在