藥物溶液形成的理論

1、精選ppt第二篇 藥物制劑的基礎(chǔ)理論 第八章 藥物溶液的形成理論 精選ppt內(nèi) 容 提 要 藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，藥用溶劑的選擇有一定的要求。尤其是注射用非水溶劑，其種類、用量均受限制。藥物的溶解性是決定能否形成溶液劑的首要條件。因此，本章對藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測定方法等進(jìn)行了討論；藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度、澄明度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)合藥典的要求對其測定方法及原理作簡要說明，而有些內(nèi)容在其它相關(guān)章節(jié)里進(jìn)行介紹。 精選ppt藥物溶液的制劑有注射劑；內(nèi)服的有合劑(mixtures)、芳香水劑(arom

2、ic waters)、糖漿劑(syrups)、溶液劑(solutions)和醑劑(spirits)等；外用的有洗劑(lotions)、搽劑(liniments)、灌腸劑(enemas)、含漱劑(gargarisms)、滴耳劑(ear drops)、滴鼻劑(nose drops)和溶液劑(solutions)等；另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射劑等代血漿制劑；締合膠體溶液是表面活性劑藥物溶液，如氯己定溶液等。精選ppt第一節(jié) 藥用溶劑的種類與性質(zhì) 一、藥用溶劑的種類（一）水溶劑水是最常用的極性溶劑。其理化性質(zhì)穩(wěn)定，能與身體組織在生理上相適應(yīng)，吸收快，因此水溶性藥物多制備成水溶液。 （二）非水溶劑

3、藥物在水中難溶，選擇適量的非水溶劑，可以增大藥物的溶解度。 精選ppt1.醇類 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。這類溶劑多數(shù)能與水混合。2.二氧戊環(huán)類 如甲醛縮甘油、4-羥甲基-1，3二氧戊環(huán)、5-羥基-1，3二氧戊環(huán)等，能與水、乙醇、酯類混合。3.醚類 如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。4.酰胺類 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。精選ppt5.酯類 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸

4、丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。6.植物油類 如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、紅花油等，作為油性制劑與乳劑的油相。7.亞砜類 如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。 精選ppt二、藥用溶劑的性質(zhì) 溶劑與藥物的性質(zhì)直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度兩個(gè)參數(shù)的大小來衡量。 （一）介電常數(shù)(dielectric constant) 溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得，是個(gè)無因次的數(shù)值，如式(8-1)所示。 精選ppt c/c0 (8-1) 式中，C0在電容器中以空氣為介質(zhì)時(shí)的電容值，通常測得

5、空氣的介電常數(shù)接近于1。常用溶劑的介電常數(shù)數(shù)據(jù)如表8-1，介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。如表8-2。精選ppt表8-1 一些溶劑的介電常數(shù)（20）溶劑介電常數(shù)溶劑介電常數(shù)H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0精選ppt溶質(zhì)的溶解能力主要與

6、溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力有關(guān)。溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力主要表現(xiàn)在溶質(zhì)與溶劑的極性、介電常數(shù)、溶劑化作用、締合、形成氫鍵等，其中溶劑的介電常數(shù)大小順序可預(yù)測某些物質(zhì)的溶解性能，如表8-2。 精選ppt表8-2 物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)溶劑的介電常數(shù)（近似值）溶劑溶質(zhì)極80水無機(jī)鹽,有機(jī)鹽水性50二醇類糖,鞣質(zhì)肥溶遞30甲醇,乙醇蓖麻油,蠟性減20醛,酮,氧化物樹脂,揮發(fā)油遞5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蠟,烴類,汽油減0礦物油,植物油精選ppt(二)溶解度參數(shù)(solubility parameter) 溶解度參數(shù)表示同種分子間的內(nèi)聚能，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越

7、大，極性越大。溶劑或溶質(zhì)的溶解度參數(shù)i可用式(8-2)表示。 (8-2) 精選ppt式中，Ui分子間的內(nèi)聚能；Vi物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積。在一定溫度下，分子間內(nèi)聚能可從物質(zhì)的摩爾氣化熱求得，即， 因此， (8-3) 式中，Vi物質(zhì)在液態(tài)時(shí)T溫度下的摩爾體積；Hv摩爾氣化熱；R摩爾氣體常數(shù)；T熱力學(xué)溫度。 精選ppt例如 求25時(shí)水的溶解度參數(shù)。測知 H2O氣化熱Hv=43932J/mol， =18.01cm3則 精選ppt一些溶劑與藥物的溶解度參數(shù)如表8-3，8-4。 表8-3 一些液體的摩爾體積與溶解度參數(shù)1乙醇甲醇液體V/cm3/mol/J1/2/cm3/2正己烷131.614.93乙醚1

8、04.815.75環(huán)己烷108.716.77四氯化碳97.117.80甲苯106.818.20乙酸乙酯98.518.20苯89.418.61氯仿80.719.02精選ppt乙醇甲醇丙酮74.020.04二硫化碳60.020.46正丁醇91.523.11正辛醇157.721.07醋酸57.626.5958.526.5940.729.66二甲基亞砜71.326.591,2-丙二醇73.630.27甘油73.336.20水18.047.86精選ppt表8-4 一些藥物的摩爾體積與溶解度參數(shù)晶體V/cm3/mol/J1/2/cm3/2苯甲酸10421.89咖啡因14428.84對羥基苯甲酸甲酯1452

9、4.14萘12319.64苯巴比妥13725.77磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲22922.30精選ppt生物膜的脂層的平均值為17.802.11，此值與正己烷的=14.93和十六烷的=16.36較接近，整個(gè)膜的平均值為21.070.82，很接近正辛醇的=21.07。因此，正辛醇常用于求分配系數(shù)時(shí)模擬生物膜相的一種溶劑。 由于溶解度參數(shù)表示同種分子間的內(nèi)聚力，所以兩組分的值越接近，它們越易互溶。若兩組分間不形成氫鍵，也無其它復(fù)雜的相互作用，則二者的溶解度參數(shù)相等時(shí)，可形成理想溶液。有關(guān)溶解度參數(shù)可參考文獻(xiàn) 2, 3。 精選ppt第二節(jié) 藥物溶解度與溶出速度 藥物的溶解度直接影響藥物的吸收與

10、藥物在體內(nèi)的生物利用度，是制備藥物制劑時(shí)應(yīng)首先掌握的信息。一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法 溶解度（solubility）是指在一定溫度下藥物溶解在溶劑中達(dá)飽和時(shí)的濃度，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示，亦可用質(zhì)量摩爾濃度mol/kg或物質(zhì)的量濃度mol/L來表示。 精選ppt 例如咖啡因在20水溶液中溶解度為1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因時(shí)溶液達(dá)到飽和。各國藥典中常以近似溶解度的術(shù)語（如，1g藥物所需溶劑量ml）表示：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30

11、)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；極微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。 藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、默克索引(The Merk Index)、專門性的溶解度手冊等。對一些查不到的藥物溶解度數(shù)據(jù)，就需要通過實(shí)驗(yàn)測定。精選ppt（二）溶解度的測定方法 藥物溶解度的測定10有分析法和定組成法。藥物溶解度的數(shù)值多是平衡溶解度（equilibrium solubility）或稱表觀溶解度（apparent solubility），因?yàn)樵趯?shí)際測定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的，尤其是酸、堿性藥物更是這樣，所以不同于藥物的特性溶解度（intrinsic so

12、lubility）。 1.藥物的特性溶解度測定法 藥物的特性溶解度是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。 精選ppt 特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定的。 假設(shè)某藥物在0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解度約為1mg/ml。實(shí)測時(shí)配制四種濃度的溶液，即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，裝入安瓿，計(jì)算藥物質(zhì)量（mg）與溶劑用量（ml）之比，即藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保證能夠供測試用。將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適

13、當(dāng)稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。 精選ppt圖8-1 特性溶解度測定曲線圖8-1直線1表明藥物解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線2表明藥物純度高，無解離與締合，無相互作用；直線3表明存在鹽析或離子效應(yīng)。 精選ppt 測定溶解度時(shí)，要注意恒溫?cái)嚢韬瓦_(dá)到平衡的時(shí)間，不同藥物在溶劑中的溶解平衡時(shí)間由實(shí)驗(yàn)確定；測定取樣時(shí)要保持溫度與測試溫度一致和濾除未溶的藥物，這是影響測定的主要因素。 2藥物的平衡溶解度測定法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的

14、系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對配制溶液濃度C作圖，如圖8-2，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。精選ppt 圖8-2 平衡溶解度測定曲線 精選ppt（三）影響藥物溶解度的因素1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu) 藥物分子在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間的分子間作用力相互作用的結(jié)果。若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力則藥物溶解度?。环粗?，溶解度大。又從實(shí)驗(yàn)中得出：“結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)易互溶”。 氫鍵對藥物溶解度影響較大，在極性溶劑中，如果藥物分子與溶劑分子之間可以形成氫鍵，則溶解度增大。如果藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵，則在極性

15、溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大。 精選ppt 2.藥物分子的溶劑化作用與水合作用 藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān), 陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，以至于陽離子周圍保持有一層水。離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低，這是由于半徑增加，離子場削弱，水分子容易從中心離子脫離的緣故。一般單價(jià)陽離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度，如表8-5。 精選ppt表8-5 藥物溶劑化對藥物熔點(diǎn)和溶解度的影響 藥物溶劑熔點(diǎn)/25溶解度/mg/ml氨芐青霉素（無水物）20010.10水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（無水物）680.

16、92水（1：1）830.26琥珀?；前粪奏ぃo水物）1880.39戊醇（1：1）1910.80水（1：1）-0.10丙酮縮氟氫羥龍（無水物）2200.06乙酸乙酯（0.5：1）-0.15戊醇（7：1）-0.33精選ppt戊醇（7：1）-0.33保泰松（無水物，型）1052.13（無水物，型）932.34異丁醛（型）802.89環(huán)己烷（型）902.80括號中為溶劑與藥物的摩爾比或晶型 精選ppt3藥物的多晶型與粒子的大小 (1) 多晶型影響11 多晶型現(xiàn)象在有機(jī)藥物中廣泛存在，同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時(shí)分子排列晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，產(chǎn)

17、生多晶型（polymorphism）。晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。例如維生素B2有三種晶型在水中溶解度分別為：型60mg/L；型80mg/L；型120mg/L。 無定型（amorphous forms）為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成無定型，其溶解度比結(jié)晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。 精選ppt 假多晶型（pseudopolymorphism）藥物結(jié)晶過程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變，形成藥物的溶劑化物。如溶劑為水即為水合物。溶劑化物與非溶劑化物的熔點(diǎn)、溶解度和溶解速度等物理

18、性質(zhì)不同，這是因?yàn)榻Y(jié)晶結(jié)構(gòu)的改變影響晶格能所致。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物無水物溶劑化物的順序排列。例如導(dǎo)眠能無水物溶解度為40mg/100ml，而水化物為26mg/100ml。又如醋酸氟氫可的松的正戊醇化物溶解度比非溶劑化物提高5倍。其它藥物的溶劑化物影響見表8-5。精選ppt(2) 粒子大小的影響 對于可溶性藥物，粒子大小對溶解度影響不大，而對難溶性藥物的溶解度，當(dāng)粒子大小在r=0.1nm100nm時(shí)與粒子大小有關(guān)，但粒子半徑大于2000nm時(shí)對溶解度無影響。在一定溫度下，難溶性藥物的溶解度，可用熱力學(xué)的方法導(dǎo)出與粒子大小的定量關(guān)系式，Ostwald-Freundlich方程：

19、 (8-4) 式中，S1和S2粒子半徑為r1和r2時(shí)的溶解度；固體藥物的密度；固體藥物與液態(tài)溶劑之間的界面張力；M藥物的分子量；R摩爾氣體常數(shù)；T熱力學(xué)溫度。 精選ppt（8-4）式表示溶解度與粒子大小的關(guān)系，因?yàn)?，所以當(dāng)r1r2時(shí)，必然S2S1，說明小粒子具有較大的溶解度。 例如硫酸鈣在25水中，當(dāng)r2000nm時(shí)，溶解度為15.33mmol/L；當(dāng)r=300nm時(shí)，溶解度為18.2mmol/L。 精選ppt4溫度的影響溫度對溶解度影響取決于溶解過程是吸熱Hs0，還是放熱Hs0時(shí)溶解度隨溫度升高而升高；如果HsC（即C不超過10%Cs）時(shí)，則（8-11）式可簡化為： (8-12) (8-1

20、3) (8-13)式的溶出條件稱為漏槽（sink）條件，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。體內(nèi)的吸收也被認(rèn)為是在漏槽條件下進(jìn)行。 精選ppt（二）影響溶出速度的因素 影響溶出速度因素可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析。 1.固體的表面積 同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；對于顆粒狀或粉末狀的固體藥物，如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤濕劑以改善固體粒子的分散度，增加溶出界面，這些都有利于提高溶出速度。 2. 溫度 溫度升高，藥物溶解度Cs增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低，溶出速度加快。 3.溶出介質(zhì)的體積

21、溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度(C)高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。 精選ppt 4.擴(kuò)散系數(shù) 藥物在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。 5 .擴(kuò)散層的厚度 擴(kuò)散層的厚度愈大，溶出速度愈慢。擴(kuò)散層的厚度與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴(kuò)散層薄，溶出速度快。 上述影響藥物的溶出因素，僅就藥物與溶出介質(zhì)而言。片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料等因素以及溶出速度測定方法的影響，參見有關(guān)章節(jié)。 精選ppt第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法 一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓 藥物溶液中溶劑分子可自由通過半透膜，藥物分子

22、不通過，膜的一側(cè)為溶液，另一側(cè)為溶劑，溶劑進(jìn)入膜內(nèi)溶液中達(dá)到滲透平衡，此時(shí)兩側(cè)溫度相等，兩側(cè)產(chǎn)生壓力差，此壓力差，即為溶液的滲透壓（osmotic pressure）。滲透壓對注射劑、滴眼劑、輸液等劑型具有重要意義。 精選ppt =mRT (8-14) 式中，m 藥物溶液的質(zhì)量摩爾濃度（mol/kg）；R摩爾氣體常數(shù)；T熱力學(xué)溫度。 滲透壓是溶液的依數(shù)性質(zhì)。溶液滲透壓的大小取決于溶液中的質(zhì)點(diǎn)數(shù)目。 電解質(zhì)溶液的滲透壓，由于解離作用，以離子形式存在，（8-14）式需校正 =imRT (8-15)式中，i滲透系數(shù)。非電解質(zhì)稀溶液的滲透壓可用Vant Hoff公式計(jì)算：精選ppt(二)滲透壓測定方法

23、20 滲透壓測定可由冰點(diǎn)降低法間接求得： T=Kf m (8-16) 式中，Kf冰點(diǎn)降低常數(shù)，溶劑不同，Kf值不同，對水溶劑Kf =1.86；m非電解質(zhì)的質(zhì)量摩爾濃度（mol/kg）。 由于電解質(zhì)溶液的解離作用，溶液中質(zhì)點(diǎn)數(shù)目發(fā)生改變，則（8-16）式同樣修正 T = iKf m (8-17) 式中，i滲透系數(shù)。 精選ppt 藥物溶液的滲透壓可由溶液的冰點(diǎn)降低值來求得，根據(jù)（8-14），（8-15），（8-16），（8-17）可導(dǎo)出溶液滲透壓與該溶液的冰點(diǎn)降低值關(guān)系式如下： = RTT/Kf (8-18)測定藥物溶液的滲透壓時(shí)，只要能測得藥物溶液的冰點(diǎn)降低值，就可求出。 對藥物的注射劑、滴眼劑

24、等，要求制成等滲溶液。臨床上等滲溶液是指藥物溶液的滲透壓與血漿或淚液的滲透壓相等。正常人血漿滲透壓為749.6kPa。 精選ppt 藥物溶液等滲濃度的計(jì)算： 正常體溫為37，對非電解質(zhì)溶液，其等滲濃度可由（8-14）式計(jì)算 m =/RT=749.6/8.314310.15 =0.291mol/L0.291mol/kg 因?yàn)槭撬芤?，物質(zhì)量的濃度C(mol/L)與質(zhì)量摩爾濃度m(mol/kg)數(shù)值近似相等。即Cm，即非電解質(zhì)藥物溶液的濃度為0.291mol/L時(shí)，都與血漿或淚液等滲。 精選ppt 滲透壓的單位以O(shè)sm表示，即滲透壓摩爾濃度。1Osm是6.0221023個(gè)粒子（分子或離子）在1L水

25、中存在的濃度。通常是以毫滲(mOsm)為單位，1mOsm=1/1000 mol/L。 精選ppt 根據(jù)各國藥典規(guī)定，0.9%NaCl水溶液等滲溶液，其滲透壓應(yīng)為308 mOsm (921000/58.45) 是NaCl在溶液中全部解離i=2計(jì)算求得的。 實(shí)際上0.9%NaCl溶液i值不等于2而是1.86，因此測得值為286 mOsm。0.9%NaCl水溶液的冰點(diǎn)降低值TiKfm=1.861.869/58.45=0.533。 而正常人體血漿的冰點(diǎn)降低值T0.52。因此藥物溶液的冰點(diǎn)降低值不得低于0.52。靜脈注射液在低滲時(shí)，溶劑向紅細(xì)胞內(nèi)滲透，使紅細(xì)胞脹裂而溶血，高滲時(shí)可使細(xì)胞發(fā)生皺縮。 因此要

26、求注射液為等滲溶液(isoosmotic solution)，但應(yīng)注意等滲溶液是化學(xué)概念。不一定是生物學(xué)上的等張溶液。有的等滲溶液也產(chǎn)生溶血現(xiàn)象。精選ppt 等張溶液(isotonic solution)是指與紅細(xì)胞張力相等，也就是與細(xì)胞接觸時(shí)使細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)保持正常的溶液，所以等張是一個(gè)生物學(xué)概念。滲透壓只是維持細(xì)胞正常狀態(tài)諸多因素之一。某溶液是否等張與細(xì)胞膜種類有關(guān)。例如2.0%(W/V)硼酸溶液與眼角膜是等張，卻可使紅細(xì)胞迅速破裂，發(fā)生溶血。0.9%NaCl溶液是等滲溶液，也是等張溶液。多數(shù)藥物的等滲溶液也是等張溶液。只有部分藥物，例如鹽酸普魯卡因的等滲溶液也可使紅細(xì)胞破裂而溶血，此時(shí)以

27、NaCl調(diào)節(jié)等滲可避免溶血。 等滲溶液與等張溶液的區(qū)別，主要是紅細(xì)胞膜是生物膜，不是理想的半透膜。生物膜除水分子可以自由通過外，其他物質(zhì)也可以不同程度的通過，影響細(xì)胞膜的滲透平衡。等張溶液濃度的測定一般采用溶血法。精選ppt 冰點(diǎn)降低法測定滲透壓摩爾濃度 對于低分子藥物采用半透膜直接測定滲透壓比較困難，故通常采用測量藥物溶液的冰點(diǎn)下降值來間接測定其滲透壓摩爾濃度。 T= Kfm T= iKfm 精選ppt（1）測定裝置 圖8-6 冰點(diǎn)下降法測滲透壓a. 冷卻劑; b. 冷卻槽; c. 冷卻液; d. 測試液; e. 測試管;f. 熱敏電阻溫度計(jì); g. 振動(dòng)棒; h. 磁頭; i. 溫度控制顯

28、示器可用精密的貝克曼溫度計(jì)（1/100）；或用SWC-數(shù)字貝克曼溫度計(jì)測量，其他設(shè)備可參考藥典中凝固點(diǎn)測定。 精選ppt（2）操作 將測試液裝入測試管，放入帶有溫度調(diào)節(jié)器的冷卻部分和插入熱敏電阻浸入測試管溶液中心，冷卻降溫，使溶液結(jié)冰，由儀器顯示此時(shí)的溫度（溶液的冰點(diǎn)），再測溶劑水的冰點(diǎn)，即求出T，求得滲透壓摩爾濃度。（3）滲透壓比 一般確定藥物溶液滲透壓常采用與0.9%NaCl溶液滲透壓比來表示： 滲透壓比 = OT/OS (8-19)式中，OT測得藥物溶液的滲透壓摩爾濃度；OS測得標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度。滲透壓等于1為等滲溶液，大于1時(shí)為高滲溶液，小于1時(shí)為低滲溶液。精

29、選ppt二、藥物溶液的pH與pKa測定 一）藥物溶液的pH211.生物體系pH 藥物溶液pH要求與生物體系的pH有關(guān)，因此首先了解生物體系pH。人體的各組織液均有一定pH值，如血液中血漿pH值為7.4，純胃液pH約為0.9等。各組織液pH值如表8-7。pH降低或升高都會(huì)引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。 一般血液的pH小于7.0或大于7.8，超過緩沖容量，就會(huì)出現(xiàn)危急狀態(tài)。淚液pH為7.4，其緩沖容量很大，用蒸餾水稀釋15倍時(shí)，pH值仍不改變。精選ppt表8-7 人體各種組織液及排泄物的pH值組織液pH組織液pH血清7.357.45淚液7.40髓液7.357.45唾液6.356.85眼玻璃液7

30、.40胃液0.91.2胰液7.58.0尿4.87.5腸液7.08.0大便7.07.5膽囊膽汁5.46.9乳汁6.66.9精選ppt2.藥物溶液pH 藥物溶液pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時(shí)，容易對組織產(chǎn)生刺激，所以配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時(shí)，必須注意藥液的pH值。在一般情況下，注射液pH應(yīng)在49范圍內(nèi)，過酸或過堿在肌注時(shí)將引起疼痛和組織壞死；滴眼液pH應(yīng)為68，偏小或偏大均對眼睛有刺激。同時(shí)要考慮藥物溶液pH對藥物穩(wěn)定性的影響，應(yīng)選擇藥物變化速度小的pH值，有關(guān)藥物溶液pH在藥典中有規(guī)定，如甘露醇注射液pH 4.56.5；利血平注射液pH 2.53.5；葡萄糖注射液pH 3.

31、25.5等均是偏酸范圍。而谷氨酸鈉注射液pH 7.58.5；氟尿嘧啶注射液pH 8.49.2；磺胺嘧啶鈉注射液pH 9.511.0，這就是考慮了藥物的穩(wěn)定性與藥物的溶解性。 精選ppt3.藥物溶液pH的測定 藥物溶液pH測定多采用pH計(jì)，以玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池測定。 玻璃電極測液參比電極 (8-20)式中，pHS 標(biāo)準(zhǔn)液的pH值；ES 以pH標(biāo)準(zhǔn)液組成電池時(shí)的電動(dòng)勢；E以測液組成電池時(shí)的電動(dòng)勢；R摩爾氣體常數(shù)；T熱力學(xué)溫度；F 法拉第常數(shù)。 精選ppt二）藥物溶液的解離常數(shù)1519 1.解離常數(shù) 弱電解質(zhì)藥物（弱酸、弱堿）在藥物中占有較大比例，具有一定的酸堿性。在藥

32、物生產(chǎn)、制劑制備和藥物分析中常常利用、控制、調(diào)節(jié)藥物的酸堿性。藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。pKa是表示藥物酸堿性的重要指標(biāo)。pKa實(shí)際上是指堿的共軛酸的pKa，因?yàn)楣曹椝岬乃嵝匀?，其共軛堿的堿性強(qiáng)，所以pKa值越大，堿性越強(qiáng)。 藥物的酸堿強(qiáng)度按pKa可分四級，如表8-8。常見藥物的解離常數(shù)見表8-9。精選pptpKa藥物酸性強(qiáng)度藥物堿性強(qiáng)度2強(qiáng)酸極弱堿27中強(qiáng)酸弱堿弱酸中強(qiáng)堿12極弱酸強(qiáng)堿表8-8 藥物的酸堿強(qiáng)度 精選ppt表8-9 常見藥物的解離常數(shù)（25）藥物pKa藥物pKa藥物pKa氨基比林5.10磺胺嘧啶6.50利多卡因7.9

33、0維生素C4.04氯霉素5.50戊巴比妥8.00阿司匹林3.50苯巴比妥7.40丁卡因8.50苯甲酸4.20吲哚美辛4.50茶堿8.70安替比林1.50可卡因8.40麻黃堿9.60保泰松4.40可待因8.20苯海拉明9.00利血平6.60普魯卡因9.00新思的明12.00精選ppt2.解離常數(shù)的測定 測定藥物的解離方法很多，有電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解度法等，其具體測定方法可參考文獻(xiàn)1519。 精選ppt三、藥物溶液的表面張力 藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。表面張力是研究潤濕性的基礎(chǔ)。表面張力的測定方法很多14，

34、只就常用的滴體積法作一簡介。 精選ppt滴體積法（或滴重法）測定裝置如圖8-7。滴體積管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用讀數(shù)顯微鏡測準(zhǔn)管端外直徑，并垂直地安裝在裝試液的套管內(nèi)，再放入玻璃夾層管中，其中加水，將夾層管與恒溫槽相連，保持一定溫度，以注射器控制液體自管中滴出，可以從液體的體積和滴數(shù)求得每滴液體的體積V（或稱量滴出液體的重量）。 精選ppt平衡時(shí)，液體的表面張力乘以管口外周長度2r，應(yīng)等于液滴的重量Vg，即 (8-21)式中，液體密度與空氣密度之差；g重力加速度。上式只適用于理想情況。液滴滴落時(shí)的實(shí)際情況，液滴僅僅是平衡懸滴的一部分，而且滴落的液滴不垂直于管端平面，因此實(shí)際計(jì)算時(shí)

35、，必須對 (8-28) 式加以校正。參考文獻(xiàn)20。精選ppt 滴體積（滴重）法也適用于液液界面張力的測定。為此，要將圖8-7的滴液管管端伸入另一種密度小的液體中。讓滴液管中的液體自由滴落。同樣地測定液滴滴數(shù)和滴落液體體積（或稱重），就可由上式計(jì)算出液液界面張力。 精選ppt四、藥物溶液的粘度21,22 藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備與臨床應(yīng)用密切相關(guān)，均涉及藥物溶液的流動(dòng)性以及在給藥部位的滯留時(shí)間；在乳劑、糊劑、懸濁液、凝膠劑、軟膏劑等處方設(shè)計(jì)、質(zhì)量評價(jià)與工藝過程中，亦涉及藥物制劑的流動(dòng)性與穩(wěn)定性，因此，各國藥典都列出“粘度測定”，以便統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，詳見藥典。 精選ppt五

36、、藥物溶液的澄清度22 “澄清”是指供試品溶液的澄清度與所用溶劑相同，或未超過0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。根據(jù)藥典規(guī)定，對于注射液輸液及滴眼液，藥物溶液劑均須檢測澄清度。 （一）濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液制備 硫酸肼（105干燥恒重）準(zhǔn)確稱量1.00g置100ml容量瓶中，加水溶解，必要時(shí)在40水浴溫?zé)崛芙?，并用水稀釋至刻度搖勻，放置46小時(shí)；取此溶液與等容量的10%烏洛托品溶液混合搖勻，于25避光靜置24小時(shí)即得。本液置冷處避光保存，可在兩個(gè)月內(nèi)使用，用前搖勻。 精選ppt（二）澄清度的測定1.標(biāo)準(zhǔn)原液的制備 取濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液15.0 ml置1000 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻。以分光光度計(jì)測定，取適量置

37、1cm吸收池中，在550nm波長處測定，其吸收度應(yīng)在0.120.15范圍內(nèi)。用前搖勻，在48小時(shí)內(nèi)使用。2.標(biāo)準(zhǔn)液的制備 原標(biāo)準(zhǔn)原液與水，按表8-16配制，臨用時(shí)配制，使用時(shí)充分搖勻。 精選ppt表8-16 澄清度標(biāo)準(zhǔn)液的級號級號0.51234標(biāo)準(zhǔn)原液/ml2.505.010.030.050.0水/ml97.5095.090.070.050.0精選ppt3.測定方法 （1）目測法 將供試溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對的比濁玻璃管中（內(nèi)徑1516mm平底具塞、透明硬質(zhì)玻璃），在標(biāo)準(zhǔn)液配好5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000 Lx，從水平方向觀察，比較澄清度或渾濁程度。 （2）

38、分光光度法 將供試液與配好的標(biāo)準(zhǔn)液分別在550nm波長下，以水為空白測定其吸收度，以吸收度差值確定其澄清度。 注射液、滴眼液除澄清度外不應(yīng)含有不溶性微粒，可根據(jù)藥典規(guī)定檢測。 精選ppt參考文獻(xiàn)1 Barton AFM. Solubility parameters. Chem Rev,1975,75(6):7317532 Pena MA, Da ali Y, Barra J, et al. Partial solubility parameters of lactose,mannitol and saccharose using the modified extended hansen met

39、hod and evaporation light scattering. Chem Pharm Bull, 2000,48(2):1791833 Egawa H, Maeda S, Yonemochi E, et al. Solubility parameter and dissolution behavior of cefalexin ponders with different crystallinity.Chem Pharm Bull, 1992, 40(3):8198204 Yalkowsky SH, Flymm GL, Amidon GL. Solubility of nonelectrolytes in polar solvents. J Pharm Sci, 1972,61(6):9839845 Amidon GL, Yalkowsky SH, Leung S. Solubility of nonelectrolytes in polar solvents:Solubility of alphatic alcohols in water. J Pharm Sci, 1974,63(12):185818666 Ku S.H, Cadwallader DE. Behavior of er