基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)概論復(fù)習(xí)教學(xué)課件肝炎病毒

1、肝炎病毒 中國(guó)不僅是一個(gè)人口大國(guó)，而且也是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我國(guó)均有發(fā)生，其中尤以甲、乙、丙、戊4個(gè)型別的流行情況嚴(yán)重。 僅乙肝病毒攜帶者以達(dá)1.2億之多?？梢哉f(shuō)，病毒性肝炎是對(duì)我國(guó)危害最為嚴(yán)重的傳染病。 第1頁(yè)，共64頁(yè)。肝炎病毒甲型肝炎病毒與戊型肝炎病毒由消化道傳播，引起急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性肝炎或慢性攜帶者。乙型與丙型肝炎病毒主要由輸血、血制品或注射器污染而傳播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并與肝硬化及肝癌相關(guān)。丁型肝炎病毒為一種缺陷病毒庚型肝炎病毒（HGV）TT型肝炎病毒（TTV）第2頁(yè)，共64頁(yè)。甲型肝炎病毒（hepatitis

2、A virus，HAV） 第3頁(yè)，共64頁(yè)。HAV的生物學(xué)性狀屬小RNA病毒科，肝RNA病毒屬球形，直徑27nm，呈20面立體對(duì)稱，無(wú)包膜ss(+) RNA ， 5端有一其特有的保守序列，可用于制備探針只有一個(gè)血清型第4頁(yè)，共64頁(yè)。HAV的電鏡照片F(xiàn)einstone（1973）第5頁(yè)，共64頁(yè)。HAV的結(jié)構(gòu)第6頁(yè)，共64頁(yè)。HAV的其他生物學(xué)特性培養(yǎng)特性 原代肝細(xì)胞、恒河猴胚腎細(xì)胞和肝癌細(xì)胞株對(duì)HAV敏感，生長(zhǎng)緩慢，不引起細(xì)胞裂解抵抗力 比腸道病毒更耐熱，601h不被滅活，100oC 5分鐘可滅活 對(duì)乙醚、酸處理（pH 3）均有抵抗力 氯消毒、甲醛處理均可破壞其傳染性 第7頁(yè)，共64頁(yè)。HA

3、V的致病性糞口途徑傳播口咽部或唾液腺中早期增殖腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官（病毒直接損傷或免疫病理作用）通過(guò)膽汁隨糞便排出體外第8頁(yè)，共64頁(yè)。NK細(xì)胞殺傷作用肝細(xì)胞溶解特異性CTL殺傷肝細(xì)胞自身特異性免疫應(yīng)答干擾素促進(jìn)HLA的表達(dá)加強(qiáng)第9頁(yè)，共64頁(yè)。第10頁(yè)，共64頁(yè)。Time course of HAV infection第11頁(yè)，共64頁(yè)。第12頁(yè)，共64頁(yè)。甲型肝炎糞口途徑傳播傳染源多為甲肝患者通過(guò)污染的水源、食物、海產(chǎn)品、食具等傳播常造成散發(fā)性流行或大面積流行第13頁(yè)，共64頁(yè)。常見癥狀流感樣癥狀厭食惡心黃疸（眼部及皮膚呈黃色）尿黃腹痛乏力第14頁(yè)，

4、共64頁(yè)。HAV的免疫性HAV只存在單一的抗原抗體系統(tǒng)，即HAVAg和抗-HAV 無(wú)論顯性感染還是隱性感染均能誘生出高效價(jià)抗-HAV 抗-HAVIgM陽(yáng)性是甲肝的確診依據(jù) IgM型抗體在感染后僅持續(xù)存于3-6個(gè)月IgG型抗體則可存在多年 第15頁(yè)，共64頁(yè)。微生物學(xué)檢查感染早期可檢測(cè)血清中的抗HAV IgM流行病學(xué)調(diào)查可檢測(cè)抗HAV IgG對(duì)已接種甲肝疫苗者檢測(cè)中和型抗HAV抗體直接檢測(cè)抗原或用分子生物學(xué)方法檢測(cè)病毒RNA第16頁(yè)，共64頁(yè)。甲肝的防治控制傳染源 隔離治療急性期病人 所有廢棄物及日常用水均需嚴(yán)格消毒切斷傳播途徑加強(qiáng)食物、水源和糞便的管理 養(yǎng)成良好的衛(wèi)生飲食習(xí)慣 第17頁(yè)，共64

5、頁(yè)。免疫預(yù)防減毒活疫苗或滅活疫苗，免疫預(yù)防對(duì)象是未感染者，主要為兒童和與肝炎病人有密切接觸者被動(dòng)免疫可用丙種球蛋白 第18頁(yè)，共64頁(yè)。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）屬嗜肝病毒科正嗜肝DNA病毒屬我國(guó)人HBV攜帶率10%第19頁(yè)，共64頁(yè)。生物學(xué)性狀小球形顆粒管形顆粒大球形顆粒第20頁(yè)，共64頁(yè)。電鏡下的HBV第21頁(yè)，共64頁(yè)。HBV的小球形顆粒第22頁(yè)，共64頁(yè)。HBV的管形顆粒第23頁(yè)，共64頁(yè)。Dane 顆粒第24頁(yè)，共64頁(yè)。 外衣殼 脂質(zhì)雙層 蛋白質(zhì)（HBsAg、PreS1、PreS2） 內(nèi)衣殼 HBcAg HBeAg 核 心 開口環(huán)狀 dsDNA D

6、NA多聚酶（兼有逆轉(zhuǎn)錄酶功能）HBV的結(jié)構(gòu)第25頁(yè)，共64頁(yè)。HBV的基因組結(jié)構(gòu) dsDNA 長(zhǎng)鏈為負(fù)鏈，短鏈為正鏈 兩條鏈的DNA的5端構(gòu)成粘性末端，其兩側(cè)有直接重復(fù)序列（DR）負(fù)鏈含4個(gè)ORFS區(qū)： S、前S1和前S2基因C區(qū)： C和前C基因P區(qū)：多聚酶基因等 X區(qū)：X基因 第26頁(yè)，共64頁(yè)。HBV的復(fù)制吸附穿入脫殼 dsDNA入核（+）DNA延長(zhǎng)修補(bǔ)裂隙（-）DNA轉(zhuǎn)錄2.1KbmRNA外衣殼蛋白3.5KbmRNA（前基因組）內(nèi)衣殼蛋白逆轉(zhuǎn)錄子代V（ - ）DNA （易整合）子代 V（+）DNA第27頁(yè)，共64頁(yè)。第28頁(yè)，共64頁(yè)。HBV的抗原組成表面抗原HBsAg核心抗原HBcAg

7、 e抗原HBeAg第29頁(yè)，共64頁(yè)。表面抗原（HBsAg）是糖基化的病毒蛋白gp27，存在于三型顆粒中是HBV感染的主要標(biāo)志具有抗原性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗-HBs，為中和抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)分亞型（ adr、adw、ayr、ayw）Pre S1、Pre S2及抗- Pre S1和抗- Pre S2第30頁(yè)，共64頁(yè)。核心抗原（HBcAg）僅存在于Dane顆粒中不易在血液中檢出可在感染的肝細(xì)胞表面存在刺激機(jī)體產(chǎn)生抗HBc，其中IgG為非保護(hù)性抗體，抗HBc IgM常表明病毒正在復(fù)制第31頁(yè)，共64頁(yè)。e抗原（HBeAg）僅存在于Dane顆粒中游離存在于血液中為病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性的指標(biāo)產(chǎn)生抗HBe，

8、對(duì)感染有一定的保護(hù)作用，是預(yù)后良好的征象第32頁(yè)，共64頁(yè)。HBV的其它生物學(xué)性狀培養(yǎng) 黑猩猩動(dòng)物模型、鴨動(dòng)物模型 用分子生物學(xué)技術(shù)的細(xì)胞培養(yǎng)成功抵抗力 抵抗力較強(qiáng) 對(duì)低溫、干燥、紫外線耐受， 不被70乙醇滅活，100 10分鐘、0.5%過(guò)氧乙酸、5%次氯酸鈉可滅活。第33頁(yè)，共64頁(yè)。致病性與免疫性傳染源 主要傳染源是患者或無(wú)癥狀HBV攜帶者傳播途徑1、血液、血制品等傳播 輸血、注射、外科或牙科手術(shù)、針刺等2、母-嬰傳播 多發(fā)生于胎兒期和圍生期，也可通過(guò)哺乳傳播第34頁(yè)，共64頁(yè)。致病與免疫機(jī)制細(xì)胞免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)途徑有三： 1、CTL的直接殺傷作用 2、T細(xì)胞產(chǎn)生和分泌多種細(xì)胞因

9、子 3、CTL誘導(dǎo)的肝細(xì)胞調(diào)亡作用 在清除病毒同時(shí)又導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷第35頁(yè)，共64頁(yè)。致病與免疫機(jī)制體液免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng) 1、產(chǎn)生抗HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab等保護(hù)性中和抗體，清除游離病毒、阻斷病毒黏附 2、形成抗原抗體復(fù)合物 ，導(dǎo)致III型超敏反應(yīng)，主要導(dǎo)致肝外損害 第36頁(yè)，共64頁(yè)。致病與免疫機(jī)制自身免疫反應(yīng)引起的病理?yè)p害 HBV感染肝細(xì)胞后，暴露出肝特異性脂蛋白抗原（LSP），可作為自身抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)肝細(xì)胞組分的自身免疫反應(yīng)。 第37頁(yè)，共64頁(yè)。致病與免疫機(jī)制免疫耐受與慢性肝炎 當(dāng)HBV感染者特異性免疫處于較低水平或完全缺乏時(shí)，機(jī)體既不能有效地清除

10、病毒，也不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答殺傷靶細(xì)胞，病毒與宿主之間和平共處，形成免疫耐受，臨床上表現(xiàn)為無(wú)癥狀攜帶者和慢性持續(xù)性肝炎。 第38頁(yè)，共64頁(yè)。致病與免疫機(jī)制病毒變異的免疫逃逸 變異可導(dǎo)致病毒的免疫學(xué)性狀和機(jī)體特異性應(yīng)答反應(yīng)的改變 ，包括S基因、Pre-C基因、C基因的變異。第39頁(yè)，共64頁(yè)。病毒數(shù)量不多，應(yīng)答正常 急性肝炎 痊愈病毒數(shù)量多，應(yīng)答過(guò)高 重癥肝炎 死亡率高病毒不斷復(fù)制及釋放，應(yīng)答過(guò)低 慢性肝炎 肝硬化免疫應(yīng)答強(qiáng)弱與臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸關(guān)系第40頁(yè)，共64頁(yè)。HBV與原發(fā)性肝癌攜帶者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)性比正常人高217倍X基因編碼的X蛋白有反式激活作用，可反式激活原癌基因等，從而影響細(xì)胞周

11、期，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。第41頁(yè)，共64頁(yè)。乙型肝炎的特點(diǎn)我國(guó)約有40%-60%人群曾受到過(guò)HBV的感染表現(xiàn)急性乙肝的僅占0.1%-1%，亞臨床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒攜帶7%-20%)急性乙肝如治療不徹底，10%患者可轉(zhuǎn)為慢性乙肝第42頁(yè)，共64頁(yè)。微生物學(xué)檢查HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBe抗HBc （HBcAg）HBV DNA HBV抗原、抗體檢測(cè)（兩對(duì)半）第43頁(yè)，共64頁(yè)。 病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBcIgM抗-HBcIgG結(jié)果分析+-HBV感染或無(wú)癥狀攜帶者+-+-急性或慢性乙型肝炎（傳染性強(qiáng)，“大三陽(yáng)”）+-

12、+-+急性感染趨向恢復(fù)（“小三陽(yáng)”）+-+急性或慢性乙型肝炎，或無(wú)癥狀攜帶者-+-+乙型肝炎恢復(fù)期-+既往感染-+-既往感染或接種過(guò)疫苗第44頁(yè)，共64頁(yè)。HBsAgHBsAg陽(yáng)性見于急性肝炎、慢性肝炎或無(wú)癥狀攜帶者，是HBV感染的指標(biāo)之一。急性肝炎恢復(fù)后，一般在14個(gè)月內(nèi)消失，若持續(xù)6個(gè)月以上者認(rèn)為已向慢性肝炎轉(zhuǎn)化。無(wú)癥狀HBV攜帶者，可以長(zhǎng)期HBsAg陽(yáng)性。抗-HBs的出現(xiàn)表示抗體對(duì)乙型肝炎病毒有免疫力。 第45頁(yè)，共64頁(yè)。PreS1和PreS2抗原與病毒活動(dòng)性復(fù)制有關(guān)抗體出現(xiàn)常見于急性乙型肝炎恢復(fù)期的早期第46頁(yè)，共64頁(yè)。HBeAg陽(yáng)性提示體內(nèi)HBV在復(fù)制，有較強(qiáng)的傳染性，如轉(zhuǎn)為陰性

13、，表示病毒停止復(fù)制。若持續(xù)陽(yáng)性者則提示有發(fā)展成慢性肝炎的可能?？?HBe陽(yáng)性表示機(jī)體已獲得一定的免疫力，HBV復(fù)制能力減弱，傳染性降低。第47頁(yè)，共64頁(yè)。HBcAg不易在血清中檢出，故不用于常規(guī)檢測(cè)?？?HBc產(chǎn)生早，滴度高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，幾乎所有急性病例均可檢出，抗-HBcIgM陽(yáng)性表示病毒復(fù)制，患者的血液有很強(qiáng)的傳染性。 第48頁(yè)，共64頁(yè)。血清HBV DNA檢測(cè)應(yīng)用核酸雜交法、常規(guī)PCR技術(shù)可直接檢測(cè)血清中HBV DNA。檢測(cè)血清中HBV DNA是病毒存在和復(fù)制的最可靠的指標(biāo)，因此已被廣泛應(yīng)用于臨床診斷和藥物效果評(píng)價(jià)。 第49頁(yè)，共64頁(yè)。第50頁(yè)，共64頁(yè)。第51頁(yè)，共64頁(yè)。防治原則

14、控制傳染源，切斷傳播途徑（加強(qiáng)對(duì)供血源的篩選）人工主動(dòng)免疫： 疫苗（血源性、基因工程、HBsAg多肽疫苗)人工被動(dòng)免疫： 高效價(jià)人血清球蛋白（HBIg）第52頁(yè)，共64頁(yè)。丙型肝炎病毒（hepatitis C virus）第53頁(yè)，共64頁(yè)。致病性與免疫性傳播途徑似HBV是引起輸血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因無(wú)癥狀HCV攜帶者和慢性丙肝者多見HCV感染與肝癌的發(fā)生也有密切關(guān)系。 致病機(jī)制與病毒的直接致病作用和免疫病理?yè)p傷有關(guān)第54頁(yè)，共64頁(yè)。微生物學(xué)檢查檢查病毒RNA檢測(cè)抗HCV因HCV免疫原性不強(qiáng)及變異，目前尚無(wú)可用疫苗第55頁(yè)，共64頁(yè)。丁型肝炎病毒（HDV）HDV是一種缺陷病毒由HBs

15、Ag構(gòu)成其外殼，形成35-37nm顆粒顆粒內(nèi)部由HDVRNA和HDAg組成單負(fù)鏈環(huán)狀RNA第56頁(yè)，共64頁(yè)。致病性與免疫性HDV感染后可表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎和無(wú)癥狀攜帶者。其感染方式有兩種：一是聯(lián)合感染，二是重疊感染。HDV可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，但這些抗體不是中和抗體。HDV與HBV有相同的傳播途徑。 第57頁(yè)，共64頁(yè)。微生物學(xué)檢查及預(yù)防診斷為檢測(cè)抗-HDHDV-RNA防治原則似HBV第58頁(yè)，共64頁(yè)。戊型肝炎病毒（HEV）球形，無(wú)包膜，直徑3234nm單正鏈RNA，3個(gè)ORF有兩個(gè)基因型第59頁(yè)，共64頁(yè)。致病性及免疫性主要為糞口途徑傳播由膽汁經(jīng)糞便排出體外對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷及免疫病理作用多表現(xiàn)為急性戊型肝炎孕婦感染常致流產(chǎn)第60頁(yè)，共64頁(yè)。戊型肝炎的特點(diǎn)與甲型肝炎相比，患者黃疸前期癥狀重，病程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，病死率較高，特別是孕婦感染HEV后。青壯年是HEV最喜歡攻擊的人群。戊型肝炎分兩種：“流行性” 多發(fā)生在雨季和洪水后， “散發(fā)性” 在秋冬季呈現(xiàn)高峰。傳染性強(qiáng)的時(shí)間在患者將要出現(xiàn)癥狀前(潛伏末期)至發(fā)病初期，患者的隔離期為起病后3周。尚末發(fā)現(xiàn)有2次發(fā)病者。第61頁(yè)，共64頁(yè)。微生物學(xué)檢查及預(yù)防檢測(cè)HEV：EM或IEM檢測(cè)抗-HEV IgM檢測(cè) HEV RNA預(yù)防與甲肝類似第