EGFRTKI耐藥后治療策略課件

1、表皮生長因子信號通路第1頁，共49頁。EGFR-TKI 獲得性耐藥機制 Major Mechanisms of Acquired Resistance Identified in Clinical Specimens Mechanism Estimated Frequency (%)EGFR TKI resistanceGenetic alterations in EGFRT790M mutations 50D761Y, T854A, and L747S mutations 5EGFR amplification 8Bypass signaling tractsMET amplificatio

2、n 5-22HER2 amplification 12PIK3CA mutations 5BRAF mutations 1 HGF overexpression 1 of 2 casesPhenotypic alterationsTransformation to small-cell lung cancer 3-14第2頁，共49頁。ALK TKI 耐藥機制 ALK TKI resistanceGenetic alterations in ALK 所占比例% ALK secondary mutations (eg, L1196M) 22-36 ALK gene amplification 7

3、-18 Bypass signaling tractsEGFR activation 44KIT gene amplification 15Abbreviations: EGFR, epidermal growth factor receptor; TKI, tyrosine kinase inhibitor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HGF, hepatocyte growth factor; ALK, anaplastic lymphoma kinase.第3頁，共49頁。酪氨酸激酶：單藥用于晚期治療無法根治疾病分期藥

4、物中位TTP參考文獻CML原始細胞危象伊馬替尼10月Sawyers et al, 2002 (緩解持續(xù))GIST晚期伊馬替尼17月Heinrich et al, 2004 (無事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomi et al, 2009Rosell et al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidge et al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et al, 2012第4頁，共49頁。第5頁，共49頁。第6頁，共49頁。重復活檢：觀察越多，發(fā)現(xiàn)越多Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapte

5、d; Sequist, ASCO 2012.同時有EGFR擴增機制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790M第7頁，共49頁。TKI獲得性耐藥的臨床定義EGFR TKI單藥的治療存在EGFR敏感突變或客觀臨床獲益疾病進展(RECIST標準)腫瘤評價SD(大于6個月)腫瘤評價CR或PRJackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60. Criteria for Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors1. Patient has received prior therapy with an E

6、GFR TKI (monotherapy).2. Tumor genotyping confirms the presence of a typical EGFR mutationthat is associated with sensitivity to EGFR TKIs. Examples include exon19 deletions, L858R, and G719X. ORPatient achieves either a documented partial or complete response ORprolonged stable disease ( 6 months)

7、based on RECIST or WHO criteria.3. Disease progression occurs despite uninterrupted exposure to an EGFRTKI within 30 days.4. Patient has not received additional systemic therapy sincediscontinuation of EGFR TKIs. Adapted from Jackman et al.26 Abbreviations: EGFR, epidermal growth factor receptor; TK

8、I, tyrosine kinase inhibitor.第8頁，共49頁。問題一：現(xiàn)有的治療模式如何處理TKI繼發(fā)性耐藥？(Continuous treatment beyond progression)第9頁，共49頁。61名EGFR M+ 獲得性耐藥患者準備參加MSKCC的臨床試驗EGFR-TKI停藥后的疾病“復燃”EGFR TKIPD獲得性耐藥721 天洗脫期臨床試驗14 disease flare47 completed washoutmPFS19個月Chaft, et al. Clin Cancer Res 201123% 發(fā)生疾病快速進展導致住院或死亡（flare）中位發(fā)生時間：

9、停藥后8天相關(guān)因素: TTP短(P=0.002), 胸膜轉(zhuǎn)移(P=0.03), CNS轉(zhuǎn)移 (P=0.01), 與T790M無關(guān)仍有依賴TKI控制的腫瘤第10頁，共49頁。獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNS PD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治療方法N=18肺15 射頻消融(RFA)2 放療2 肺葉切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴結(jié)放療 (縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除20001224364820406

10、0801002040608010012243648600時間 (月)時間 (月)無進展生存率 總生存率 PFS (%)OS (%)第11頁，共49頁。局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進展患者來自科羅拉多大學的65例致癌基因驅(qū)動癌癥 (EGFR突變或ALK陽性)所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼PFS 1定義為進展4個部位所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療PFS 2定義為自局部治療起至二次進展的時間Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .第12頁，共49頁。局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進展患者38例ALK+患者，2

11、8例 (74%)進展中位PFS1 = 9.0個月27例EGFR突變患者，23例 (85%)進展中位PFS1 = 13.8個月所有患者中位PFS1 = 10.3個月51個進展患者中，25人適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .第13頁，共49頁。首先進展部位NPFS1(95% CI)PFS2(95% CI)CNS和/或eCNS259.8個月8.8 13.86.2個月3.7 8.0接受局部消融治療和持續(xù)TKI治療患者的PFSPFS1: 9.8mPFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m025507510006

12、1218243036時間 (月)PFS (%)Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .第14頁，共49頁。耐藥后化療+TKI和化療的對比研究EGFR突變狀態(tài)：70例(90%)患者突變：TKI中位治療時間15個月 (范圍4-51個月)8例患者突變狀態(tài)未知：TKI中位治療時間11個月(范圍5-16個月)兩組基線特征均衡，但聯(lián)合治療組有更多患者接受厄洛替尼作為初始TKI治療入組患者N=78化療+厄洛替尼N=34化療N=44Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.第15頁，共49頁?；?厄洛替尼治

13、療獲得性耐藥的患者化療+厄洛替尼(N=34)化療(n=44)OR/HR95%CI; P值ORR (%)4118OR 0.20 (0.05-0.78)0.02中位PFS (月)4.44.2HR 0.79 (0.48-1.29)0.34Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.對EGFR-TKI存在獲得性耐藥 (Jackman標準) 的患者接受后續(xù)化療或化療+厄洛替尼治療化療必須在EGFR-TKI停藥的4周內(nèi)啟動由獨立評估者對治療應答進行評估，對評估者實施治療方案盲法第16頁，共49頁。Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstr

14、act 7524.化療 + 厄洛替尼相比基線的自家改善百分比 (%)4020020406080PD或SDPR化療4020020406080PD或SDPRPRPD/SDPRPD/SD治療的最佳療效第17頁，共49頁。活化EGFR突變患者疾病進展后持續(xù)易瑞沙治療：日本研究回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/63易瑞沙起始治療的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)個月易瑞沙治療PD后的中位生存時間14.3 (95%CI=11.7-16.9)個月PD后中位易瑞沙治療時間3.2個月Asami K, et al. Lung Cancer 2013

15、; 79:276-282.易瑞沙組短期3M (n=66)長期3M (n=68)P值PD前：CR/PR44 (67%)31 (46%)0.01出現(xiàn)PD時 PFS9個月49 (74%)58 (85%)0.11 ECOG PS 0-125 (38%)49 (72%)9個月，無繼發(fā)EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治療后PFS9個月，有繼發(fā)EGFR T790M突變從另2例PFS9個月的患者中提取腦脊液，后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得PR，沒有檢測到EGFR T790M突變Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙組P值HR95%CIECOG P

16、S0.0480.60.36-0.99PFS9個月0.270.80.5-1.2既往評估病灶進展0.020.60.39-0.92易瑞沙長期治療組9.5年)活化EGFR突變患者對吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治療獲得性耐藥RR 4%；SD 63%；中位無EGFR-TKI治療間期5個月 (范圍2-46 個月)無EGFR-TKI間期越長，TTP獲益越大無EGFR-TKI治療間期6個月 vs. 5年 (n=28)性別：男/女 (%)29.3/70.710.7/89.3吸煙狀態(tài)：否/是/未知 (%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV (%)1.5/19

17、.7/80.30/28.6/71.4WHO PS：0/1/2/未知 (%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0組織學：腺癌/鱗癌/大細胞癌/其他 (%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治療時間 (天)267.0926吉非替尼再次挑戰(zhàn) (%)19.450.0進展后繼續(xù)吉非替尼治療 (%)27.839.3第31頁，共49頁。再次挑戰(zhàn)：OSNamba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 1008060402000200400600800100012001400時間 (天)吉非替尼再挑戰(zhàn) (n=65

18、)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn) (n=270)：中位774天P0.001OS (%)第32頁，共49頁。吉非替尼再次挑戰(zhàn)OS的COX分析Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 單變量分析多變量分析點估計值95%CIP值點估計值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年齡5160/500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.

19、02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.1151.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652組織學腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS連續(xù)值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸煙狀態(tài)連續(xù)值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次給予 吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.

20、3640.7340.0002第33頁，共49頁。問題三：獲得性耐藥患者的管理策略？第34頁，共49頁。晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理研究人群120 trial patients 107 routine patients分組因素疾病控制時間Duration of disease control腫瘤負荷演變靶病灶VDI (volume doubling time)非靶病灶評分 (1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進展記為1分臨床癥狀6項0分：無癥狀1分：癥狀穩(wěn)定2分：任一癥狀惡化或新發(fā)227例III/IV期NSCLC患者Yang JJ,et a

21、l. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.第35頁，共49頁。三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進展:緩慢進展局部進展Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.疾病控制3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加癥狀評分達到2疾病控制6個月與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加癥狀評分達到1疾病控制3個月孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展癥狀評分達到1第36頁，共49頁。不同失敗模式的生存分析N中位(月)P爆發(fā)1309.3緩慢4212.90.007局部559.2N中位

22、P爆發(fā)13017.1緩慢4239.43個月RECIST評價：厄洛替尼治療后PR或CR的患者或EGFR外顯子19或21突變EGFR突變與MET擴增的患者PD后病灶活檢停止厄洛替尼治療2周接受阿法替尼40mg/d PO，治療2周阿法替尼40mg PO每日并聯(lián)合西妥昔單抗每2周靜脈用藥(I期臨床研究的劑量)Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.第42頁，共49頁。EGFR突變狀態(tài)與MTD時的最佳療效確認的RR：40%；臨床獲益率：90%Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.7060504030

23、20100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基線減小的最大比例 (%)T790M+T790M-無突變無價值第43頁，共49頁。全新的抗EGFR T790M突變選擇型的EGFR激酶抑制劑Zhou WJ, et al. Nature 2009; 462:1070-1074.NNNHYNNXCINH0204060801000204060801000204060801002001801601401201001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,

24、0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200H3255PC9H1975PC9 GRE746_A750/T790ML858R/T790ME746_A750L858RIC50 (Nm)IC50 (Nm)CL-387,785HKI-272WZ3146WZ4002WZ8040WZ3146 X=O, Y=HWZ4002 X=O, Y=OMeWZ8040 X=S, Y=H易瑞沙第44頁，共49頁?？朔﨓GFR TKI耐藥的治療策略(進行中的研究)機制策略臨床研究 (例)T790MEGFR抑制劑的聯(lián)合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686, AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC轉(zhuǎn)化鉑類/依托泊苷+/-EGFR TKI無PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯(lián)合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922第45頁，共49頁