九版病理學教學課件免疫性疾病

1、第五章 免疫性疾病第一節(jié) 自身免疫病第二節(jié) 免疫缺陷病第三節(jié) 器官和骨髓移植重點難點熟悉了解掌握自身免疫病的概念；系統(tǒng)性紅斑狼瘡基本病理改變，狼瘡小體及狼瘡細胞的概念；類風濕關節(jié)炎的概念、關節(jié)病理改變，血管翳及類風濕小結的概念；口眼干燥綜合征的概念、主要病理改變；系統(tǒng)性硬化的概念、皮膚的病理改變；免疫缺陷病的概念；移植的概念，實體器官移植三大類排斥反應的病理改變。自身免疫病的發(fā)病機制；炎性肌病的概念；移植的分類，移植排斥反應及機制，實體器官移植排斥反應的分類。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制；類風濕關節(jié)炎的發(fā)病機制；口眼干燥綜合征的發(fā)病機制；系統(tǒng)性硬化的發(fā)病機制；炎性肌病的分型、病理改變；實體器官移植

2、三大類排斥反應的發(fā)生機制，移植物抗宿主病和移植排斥反應可能的機制。自身免疫病第一節(jié)概念 自身免疫?。╝utoimmune disease）是指由機體自身產生的自身抗體或致敏淋巴細胞，破壞自身組織和細胞，導致組織和器官功能障礙的原發(fā)性免疫性疾病。這種免疫損傷有些是抗體介導（自身抗體），有些是自身反應性T細胞介導的細胞毒反應。 自身免疫耐受性的喪失是自身免疫病發(fā)生的根本機制。其確切原因尚未完全闡明，可能與遺傳因素和組織改變有關，通常由于感染或組織損傷而改變或暴露自身抗原，引發(fā)免疫應答。一、自身免疫病的發(fā)病機制 1. T淋巴細胞“免疫不應答”功能喪失 （一）免疫耐受的喪失和隱蔽抗原的暴露 2. 活化

3、誘導的細胞死亡功能喪失 3. Tr細胞與Th細胞功能失衡 4. 共同抗原誘發(fā)交叉反應5. 隱蔽抗原（sequestered antigen）釋放 1. 一些自身免疫病具有家族史 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎等。（二）遺傳因素 2. 有些自身免疫病與HLA，特別是HLA-類抗原相關。 3. 自身免疫病轉基因動物模型的建立 將HLA-B27基因轉至大鼠，可導致轉基因大鼠發(fā)生強直性脊柱炎 。1. 微生物引起機體自身抗原表位發(fā)生改變，或微生物抗原與機體組織抗原結合形成復合抗原，回避了Th細胞的耐受。（三）感染、組織損傷和其他因素 2. 某些病毒（如EB病毒）或細菌產物非特異

4、性激活多克隆B細胞，產生自身抗體。 3. 導致Tr細胞功能喪失。 4. 存在自身抗原。 器官或細胞特異性自身免疫病 病理損害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細胞所針對的某一器官或某一類細胞。系統(tǒng)性自身免疫病 引起多器官組織的損害，因其病變主要出現(xiàn)在多種器官的結締組織或血管內，又稱之為膠原病或結締組織病。二、自身免疫病的類型 器官或細胞特異性自身免疫病慢性淋巴細胞性甲狀腺炎自身免疫性溶血性貧血惡性貧血伴自身免疫性萎縮性胃炎自身免疫性腦脊髓炎自身免疫性睪丸炎肺出血腎炎綜合征自身免疫性血小板減少癥胰島素依賴型糖尿病重癥肌無力格雷夫斯?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）原發(fā)性膽汁性肝硬化自身免疫性肝炎潰瘍性結腸炎膜

5、性腎小球腎炎 系統(tǒng)性自身免疫病系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風濕性關節(jié)炎口眼干燥綜合征炎性肌病系統(tǒng)性硬化結節(jié)性多動脈炎IgG4相關性疾病 （一）系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種比較常見的全身性自身免疫病，由抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）為主的多種自身抗體引起。多見于年輕女性，男女之比約為110。臨床表現(xiàn)復雜多樣，發(fā)熱及皮膚、腎、關節(jié)、心、肝及漿膜等損害為主要表現(xiàn)，病程遷延反復，預后不良。1. 病因與發(fā)病機制遺傳因素：在單卵雙生雙胞胎中的一致性較高；患者家族成員中發(fā)病的風險明顯增加；北美白人SLE與HLA-D

6、R2、DR3有關；遺傳性的補體成分缺陷。 免疫因素：導致免疫功能紊亂的原因是多方面的。 其他因素： 藥物；性激素；紫外線照射。 SLE是由多因素引起的機制復雜的疾病，多數(shù)內臟病變?yōu)槊庖邚秃衔锼閷Вㄐ统舴磻瑢е卵芎湍I小球病變；其次為特異性抗紅細胞、粒細胞、血小板自身抗體，經型超敏反應導致相應血細胞的損傷和溶解。（一）系統(tǒng)性紅斑狼瘡2. 病理變化皮膚：蝶形紅斑、風疹、水泡、斑丘疹病變及潰瘍形成等。受累區(qū)域表皮基底層液化，表皮和真皮交界處水腫，真皮不同程度水腫及血管周圍單個核細胞浸潤，血管纖維素樣壞死明顯。免疫熒光顯示真皮與表皮交界處有免疫球蛋白及補體沉積。腎：50%以上的SLE患者出現(xiàn)以

7、狼瘡性腎炎為主要表現(xiàn)的腎損害。分為 輕微病變性LN（class ）；系膜增生性LN（class ）；局灶性LN（class ）；彌漫性增生性LN（class ）；膜性LN（class ）；嚴重硬化性LN（class ）。 心：常表現(xiàn)為心包炎， 心內膜炎典型但少見。（一）系統(tǒng)性紅斑狼瘡關節(jié)：滑膜充血水腫，單核細胞、淋巴細胞浸潤，滑膜細胞下結締組織內可見灶性纖維素樣壞死。 脾：體積增大，被膜增厚及濾泡增生。中央動脈增厚及血管周圍纖維化，出現(xiàn)所謂洋蔥皮樣改變。 2. 病理變化（一）系統(tǒng)性紅斑狼瘡 類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以多發(fā)性和對稱性增生性滑膜炎為主要表現(xiàn)的

8、慢性全身性自身免疫病，也可累及關節(jié)外其他組織，如皮膚、血管、肺和心臟。 本病發(fā)病年齡多在2555歲，也可見于兒童。女性發(fā)病率比男性高35倍。絕大多數(shù)患者血漿中有類風濕因子及其免疫復合物存在 。（二）類風濕關節(jié)炎1. 病因與發(fā)病機制 尚不清楚，可能與遺傳因素、免疫因素及感染因素有關。 細胞免疫：發(fā)揮主要作用?；罨腃D4+Th細胞可分泌多種細胞因子和生長因子，從而激活其他免疫細胞和巨噬細胞分泌炎癥介質、組織降解因子，引起滑膜細胞和成纖維細胞增殖，刺激滑膜細胞和軟骨細胞分泌蛋白水解酶和基質降解酶，導致滑膜和關節(jié)軟骨破壞。 體液免疫：IgG分子Fc片段的自身抗體，可存在于血清或滑膜液中?；ひ褐蠭g

9、G型RF可形成免疫復合物（IgG-抗IgG），固定并激活補體，吸引中性粒細胞和單核細胞游出，通過型超敏反應引起組織損傷。（二）類風濕關節(jié)炎2. 病理變化（1）關節(jié)病變：手足小關節(jié)為最常見部位。表現(xiàn)為慢性滑膜炎：滑膜細胞肥大增生；滑膜下結締組織多量炎性細胞浸潤：大量新生血管形成；滑膜及關節(jié)面大量的纖維素和中性粒細胞，可被機化；骨質破壞，滑膜組織向骨內長入；血管翳形成。 （2）關節(jié)以外的病變： 類風濕小結：出現(xiàn)在皮下、肺、脾、心包、大動脈和心瓣膜。鏡下見類風濕小結中央為大片纖維素樣壞死，周圍有呈柵欄狀或放射狀排列的上皮樣細胞，外圍為肉芽組織； 壞死性血管炎； 纖維素性胸膜炎或心包炎； 進行性肺間質

10、纖維化； 眼葡萄膜炎或角膜結膜炎等。 （二）類風濕關節(jié)炎（三）口眼干燥綜合征 口眼干燥綜合征（Sjgren syndrome）是指由于唾液腺、淚腺受免疫損傷，從而引起臨床以眼干、口干為特征的自身免疫病。本病可單獨存在，也可與其他自身免疫病同時存在。1. 病因與發(fā)病機制 口眼干燥綜合征是以腺管上皮為靶器官的自身免疫病。 淚腺和唾液腺有顯著的淋巴細胞浸潤，主要是活化CD4+ Th細胞和B細胞、漿細胞。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)兩種特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗體，分別命名為抗SS-A和抗SS-B。 與某些HLA等位基因有關。原發(fā)性患者HLA-DR3出現(xiàn)頻率增加，而伴有類風濕關節(jié)炎的患者與HLA-DR4相關。 發(fā)病機制

11、尚不完全清楚。（三）口眼干燥綜合征2. 病理變化 病變主要累及唾液腺和淚腺，呼吸道、胃腸道和陰道的腺體也可受累。受累腺體早期組織學改變主要為在導管周圍及血管周圍有淋巴細胞浸潤，繼而大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，并形成淋巴濾泡。導管上皮細胞增生引起阻塞，致腺泡萎縮、纖維化及玻璃樣變和導管擴張。晚期腺泡萎縮加重，由脂肪代替。（三）口眼干燥綜合征（四）炎性肌病 炎性肌病（inflammatory myopathies）不常見，是由免疫介導的骨骼肌的炎癥和損傷性疾病。依據(jù)臨床特點、形態(tài)學和免疫特點分為三種：皮肌炎、多發(fā)性肌炎及包涵體肌炎。三種類型可單獨發(fā)生，也可與其他類型的自身免疫病伴發(fā)，如與系統(tǒng)性硬化

12、。1. 皮肌炎 病變累及皮膚及肌肉，皮膚出現(xiàn)典型紅疹及對稱性緩慢進行性肌無力。最初累及近端肌肉，遠端肌肉受累及運動障礙發(fā)生較晚。1/3的患者由于口咽及食管肌肉受累造成吞咽困難。部分患者可以出現(xiàn)肌肉以外的表現(xiàn)，包括間質性肺病、血管炎和心肌炎。皮肌炎有較高內臟惡性腫瘤的發(fā)病率。 病理變化：小血管周圍及肌周圍結締組織有單核巨噬細胞及漿細胞為主的炎性細胞浸潤，肌束的周邊有少量萎縮的肌纖維，可有肌纖維壞死及再生。（四）炎性肌病2. 多發(fā)性肌炎 是以肌肉損傷和炎癥反應為特征的自身免疫病。本病可能是由CD8+T淋巴細胞介導。病變與皮肌炎相似但缺乏皮膚損害，主要發(fā)生在成人。臨床主要表現(xiàn)為肌肉無力，常為雙側對稱

13、性，起始于軀干、頸部和四肢的肌肉。炎癥可以累及心臟、肺及血管。 病理變化：主要表現(xiàn)為肌內及周圍淋巴細胞浸潤及肌纖維的變性、壞死和再生。（四）炎性肌病3. 包涵體肌炎 發(fā)病隱匿，患者多在60歲以上。開始時累及遠端肌肉，特別是膝部伸肌及腕和手指的屈肌。肌肉無力可以是不對稱的。 病理變化：圍繞血管周圍的炎細胞浸潤，肌細胞內有空泡，周圍有嗜堿性顆粒。另外，空泡狀的肌纖維含有淀粉樣沉積物，剛果紅染色陽性。電鏡下，胞質及核內有絲管狀包涵體。（四）炎性肌?。ㄎ澹┫到y(tǒng)性硬化 系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis）以全身多個器官間質纖維化和炎癥性改變?yōu)樘卣?，主要累及皮膚，以往稱為硬皮?。╯clero

14、derma）。本病可發(fā)生于任何年齡，但以3050歲多見，男女之比為13。 系統(tǒng)性硬化分為兩類彌漫性：皮膚廣泛受累伴快速進展及早期內臟受累局限性：相對局限的皮膚受累，內臟受累較晚，預后相對較好1. 病因與發(fā)病機制 病因尚不清楚。 纖維化是本病的特征性病變，其啟動可能與三個相互關聯(lián)的過程，即免疫系統(tǒng)激活、血管損傷及成纖維細胞活化有關。但三者之間的關系及相互作用機制尚不清楚。 兩種自身抗體對本病具有相對特異性：抗DNA拓撲異構酶-1抗體（Scl-70）；抗著絲點抗體。 系統(tǒng)性硬化早期即可出現(xiàn)微血管病變，血管內皮損傷的反復發(fā)生伴血小板凝集可造成管腔狹窄，從而導致組織缺氧而引起纖維化。（五）系統(tǒng)性硬化2

15、. 病理變化（1）皮膚：病變由指端開始，呈向心性發(fā)展，累及前臂、肩、頸及面部皮膚。鏡下，早期僅表現(xiàn)為真皮水腫，血管周圍CD4+T細胞浸潤，伴有膠原纖維腫脹及變性，毛細血管及小動脈基底膜增厚、內皮損傷及部分阻塞。隨著病變進展，真皮膠原纖維明顯增加，沿表皮及真皮淺層膠原增多、釘突消失、表皮萎縮變平，皮膚附屬器萎縮消失，真皮內小血管壁增厚、玻璃樣變?？沙霈F(xiàn)局灶性或彌漫性皮下組織鈣化。（2）消化道：主要表現(xiàn)為管壁進行性萎縮和纖維化，伴血管周圍淋巴細胞浸潤，小血管壁進行性增厚。（五）系統(tǒng)性硬化（3）腎：主要累及葉間小動脈，黏液和膠原物質沉積于血管壁，伴內皮細胞增生，導致管壁增厚，隨后管壁纖維化，引起管腔

16、明顯狹窄。部分病例伴有細動脈纖維素樣壞死。（4）肺：可出現(xiàn)彌漫性間質纖維化。肺泡擴張、肺泡隔斷裂，形成囊樣空腔。 2. 病理變化（五）系統(tǒng)性硬化免疫缺陷病第二節(jié)概念 免疫缺陷?。╥mmune deficiency diseases）是一組因免疫系統(tǒng)發(fā)育不全或因其他疾病而遭受損害引起免疫功能缺陷而導致的疾病?？煞譃椋涸l(fā)性免疫缺陷病；繼發(fā)性免疫缺陷病。 臨床表現(xiàn)：因免疫缺陷性質不同而異。體液免疫缺陷患者表現(xiàn)為反復發(fā)生的細菌感染。細胞免疫缺陷患者則更容易發(fā)生病毒、真菌、胞內寄生菌（如結核桿菌等）及某些原蟲的感染。 免疫缺陷患者自身免疫病及惡性腫瘤的發(fā)病率也明顯增高。 原發(fā)性免疫缺陷病少見。常見類型

17、有：體液免疫缺陷：原發(fā)性丙種球蛋白缺乏癥、孤立性IgA缺乏癥、普通變異型免疫缺陷病。 細胞免疫缺陷：DiGeorge綜合征、Nezelof綜合征、黏膜皮膚念珠菌病。聯(lián)合性免疫缺陷：重癥聯(lián)合性免疫缺陷病、Wiskott-Aldrich綜合征、毛細血管擴張性共濟失調癥。 其他：腺苷酸脫氫酶缺乏癥、吞噬細胞功能障礙、補體缺陷等。一、原發(fā)性免疫缺陷病 繼發(fā)性免疫缺陷病較原發(fā)者更為常見。 病因：感染、惡性腫瘤、自身免疫病、免疫球蛋白喪失、免疫球蛋白合成不足、淋巴細胞喪失和免疫抑制劑治療等。 繼發(fā)性免疫缺陷病可因機會性感染導致嚴重后果。 本節(jié)僅介紹獲得性免疫缺陷綜合征，即艾滋病。二、繼發(fā)性免疫缺陷病 概念

18、 獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS），即艾滋病。是由于感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)而引起的一種致命性傳染病。其特征為嚴重免疫抑制，導致機會性感染、繼發(fā)性腫瘤及神經系統(tǒng)癥狀。累及到人體各個組織和器官，臨床表現(xiàn)千差萬別，錯綜復雜。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、頭痛、全身不適、肌痛、關節(jié)痛、厭食、惡心、口腔潰瘍、體重下降、全身淋巴結腫大及神經系統(tǒng)癥狀。 病因和發(fā)病機制 1. 病因 HIV屬于反轉錄病毒科，分兩型，即HIV-1型及HIV-2型。 HIV為球狀，20面立體結構，直徑

19、100nm。外膜有72個釘狀突起，含兩個主要外膜蛋白，即gp120和gp41。 AIDS的傳播途徑包括：性接觸傳播；血道傳播；母-嬰傳播；醫(yī)務人員職業(yè)性傳播。 病因和發(fā)病機制 2. 發(fā)病機制 （1）HIV感染CD4+T細胞：CD4分子是HIV的主要受體。 HIV-1的靶細胞包括Th淋巴細胞、單核巨噬細胞、B淋巴細胞、中樞神經系統(tǒng)的膠質細胞、神經元細胞、骨髓干細胞等。 CD4+T細胞在HIV直接和間接作用下，大量破壞、功能受損，導致細胞免疫缺陷。由于其他免疫細胞均不同程度受損，因而促進并發(fā)各種嚴重的機會性感染和腫瘤。 （2）HIV感染組織中單核巨噬細胞。病理變化 1. 淋巴組織的變化 （1）早期

20、，淋巴結腫大。淋巴濾泡明顯增生，髓質內出現(xiàn)較多漿細胞。 （2）隨著病變的進一步發(fā)展，濾泡外層淋巴細胞減少或消失，小血管增生，生發(fā)中心被零落分割。副皮質區(qū)CD4+T細胞進行性減少，代之以漿細胞浸潤。 （3）晚期，淋巴結呈現(xiàn)一片荒蕪，淋巴細胞幾乎消失殆盡，僅殘留少許巨噬細胞和漿細胞。有時特殊染色可見大量分枝桿菌、真菌等病原微生物，卻很少見到肉芽腫形成等細胞免疫反應性病變。病理變化2. 繼發(fā)性感染 感染范圍廣泛，可累及各器官，以中樞神經系統(tǒng)、肺、消化道受累最為常見。（1）肺孢子蟲感染（2）弓形蟲感染（3）新型隱球菌感染（4）巨細胞病毒感染（5）結核桿菌感染（6）白色念珠菌感染病理變化 3. 惡性腫瘤

21、 （1）Kaposi肉瘤：約30%的患者可發(fā)生，呈現(xiàn)多中心性（多發(fā)性），可局限于皮膚和/或黏膜，也可累及內臟（肺、胃腸道）和淋巴結。 （2）淋巴瘤。臨床病理聯(lián)系本病潛伏期長，經歷數(shù)月至10年或更長時間才發(fā)展為AIDS 。按病程分為：（1）早期或稱急性期：感染HIV 36周后，可表現(xiàn)出咽痛、發(fā)熱、肌肉酸痛等非特異性癥狀。 （2）中期或稱慢性期：此期病毒復制持續(xù)處于低水平，臨床可以無明顯癥狀或出現(xiàn)明顯的全身淋巴結腫大，常伴發(fā)熱、乏力、皮疹等。（3）后期或稱危險期：機體免疫功能全面崩潰，持續(xù)發(fā)熱、乏力、消瘦、腹瀉，并出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀，明顯的機會性感染及惡性腫瘤，血液檢測顯示淋巴細胞明顯減少，尤以CD

22、4+T細胞減少為著，細胞免疫反應喪失殆盡。器官和骨髓移植第三節(jié)概念 由于免疫細胞對靶抗原的攻擊方式不同，移植免疫反應可分為兩種：宿主抗移植物反應（host versus graft reaction，HVGR），宿主針對移植體細胞的組織相容性抗原發(fā)生的超敏反應，即移植排斥反應（transplant rejection）；移植物抗宿主反應（graft versus host reaction，GVHR）。 1. T細胞介導的排斥反應 T細胞介導的遲發(fā)型超敏反應與細胞毒作用對移植物的排斥發(fā)揮重要作用。 （一）單向移植排斥理論細胞介導的免疫應答（即細胞免疫）和抗體介導的免疫應答（即體液免疫）均參與此

23、過程。 2. 抗體介導的排斥反應 其表現(xiàn)形式有兩種，包括超急性排斥反應，發(fā)生在移植前機體已有循環(huán)HLA抗體的受者；在原來并未致敏的個體中，隨著T細胞介導的排斥反應的形成，可同時有抗HLA抗體的產生，造成移植物損害。 一、移植排斥反應機制 1. 在強有力的免疫抑制情況下，宿主往往不能完全清除過路細胞。因此，在移植中可同時發(fā)生宿主抗移植物反應和移植物抗宿主反應，兩者共存。 （二）雙向移植排斥理論2. 在持續(xù)的免疫抑制劑作用下，這種相互免疫應答可因誘導各種免疫調節(jié)機制而逐漸減弱，最終達到一種無反應狀態(tài)，形成供、受者白細胞共存的微嵌合現(xiàn)象。 一、移植排斥反應機制 實體器官移植排斥反應按形態(tài)變化及發(fā)病機

24、制的不同分為超急性排斥反應急性排斥反應慢性排斥反應 二、實體器官的移植排斥反應 1. 發(fā)病機制 與受者血液中已有供體特異性循環(huán)HLA抗體，或受者、供者ABO血型不符有關，本質上屬型超敏反應。（一）超急性排斥反應 2. 病理變化 肉眼觀，色澤由粉紅色迅速轉變?yōu)榘导t色，伴出血或梗死，出現(xiàn)花斑狀外觀。鏡下，為廣泛的急性小動脈炎伴血栓形成及缺血性壞死。 3. 臨床表現(xiàn) 一般于移植后數(shù)分鐘至數(shù)小時出現(xiàn)，受者迅速出現(xiàn)無尿。1. 發(fā)病機制 急性排斥反應可以細胞免疫為主，也可以體液免疫為主。（二）急性排斥反應 2. 病理變化（1）細胞型排斥反應：腎間質明顯水腫，單個核細胞浸潤并侵襲腎小管壁導致腎小管炎，引起局部腎小管壞死。也可出現(xiàn)血管炎及血管壁壞死。（2）血管型排斥反應：血管損傷，血栓形成及相應部位的梗死。更常出現(xiàn)的是亞急性血管炎，成纖維細胞、平滑肌細胞和泡沫狀巨噬細胞增生所引起的血管內膜增厚，常導致管腔