DPP4抑制劑在中國(guó)糖尿病藥物場(chǎng)的現(xiàn)狀和機(jī)緣

1、DPP-4抑制劑在中國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)的現(xiàn)狀和機(jī)緣(zz)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的最新統(tǒng)計(jì)顯示中國(guó)的糖尿病患病人數(shù)正在快速增加，中國(guó)目前糖尿病患者 人數(shù)已高達(dá)億，居全世界首位，全世界每三到四個(gè)糖尿病患者就有一名來(lái)自中國(guó)。同時(shí)，糖尿病前期的患病率大約為,即億人處于糖尿病前期時(shí)期，因此在以后數(shù)年內(nèi)，我國(guó)糖尿病總?cè)藬?shù)還會(huì)不斷爬升?？墒?，中國(guó)同意醫(yī)治的成人糖尿病患者血糖操縱率不到40%。醫(yī)治糖尿病經(jīng)常使用的口服藥要緊有磺月尿類(格列本月尿、格列唯酮、格列叱嗪、格列齊特、 格列美月尿)、雙月瓜類(二甲雙!1)、拜糖平類、格列奈類(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 卜胰島素增 敏劑和近幾年新上市的二肽基肽酶 4(DP

2、P-4)抑制劑和最新一代降糖藥SGLT2抑制劑等，其中前兩 類降糖藥是最傳統(tǒng)的藥物，二甲雙月瓜是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的一線口服降糖藥，降糖療效確切。不同種類的降糖藥有各自不同的特點(diǎn)。如二甲雙月瓜更適合肥胖或超重的患者，格列酮類可用于醫(yī)治歸并肥胖、 血脂異樣和高血壓的患者，而拜糖平更適合降低餐后高血糖。降糖藥的選擇取決于患者的具體情形， 如高血糖的程度及空肚高仍是餐后高或二者都高、年齡和體質(zhì)狀態(tài)、并發(fā)癥和歸并癥情形等?？蓽p輕體重的降糖藥物？二甲雙月瓜：二甲雙月瓜的利用劑量，需要依照患者BMI水平加以調(diào)整。通常，關(guān)于BMI32 kg/m2時(shí)，劑量可升至g/d.二甲雙月瓜可與多種降糖藥聯(lián)合，抵消這些藥物帶來(lái)的

3、體 重副作用，從而也成了多種聯(lián)合醫(yī)治的基礎(chǔ)用藥。? GLP-1受體興奮劑：提高葡萄糖誘導(dǎo)的第一時(shí)相和第二時(shí)相分泌， 降低餐后胰高血糖素 分泌。在二甲雙月瓜和/或磺月尿醫(yī)治的2型糖尿病患者中利用GLP-1受體興奮劑持續(xù)30周后，HbA1c 降低達(dá)%.在一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪的研究中,可降低體重達(dá) kg.?鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(SGLT2)抑制劑是最近幾年來(lái)發(fā)覺(jué)的醫(yī)治糖尿病的新靶點(diǎn)SGLT-2抑制劑是繼DPP-IV抑制劑以后的又一新星。通過(guò)阻斷腎臟葡萄糖的重吸收而增加尿液 中血糖的排泄，進(jìn)而降低糖尿病患者的血糖，同時(shí)可減輕體重，對(duì)胰島素靈敏性和胰島素分泌功能 具有必然的愛惜作用。阿斯利康和百時(shí)美施貴寶

4、的達(dá)格列凈(Dapagliflozin, Farxiga,Forxiga）是SGLT2類藥物中全世界首個(gè)獲批的藥物。強(qiáng)生旗下楊森制藥公司生產(chǎn)的降糖藥物卡格列凈（通用名：Canagliflozin, 商品名：Invokana ）于2021年3月29日獲美國(guó)食物藥品監(jiān)督治理局（FDA）批準(zhǔn)用于用于2型糖尿病成人患者的醫(yī)治，也是在美國(guó)獲批的首個(gè) SGLT2類型 糖尿病藥物。2021年1月22日歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)阿斯利康旗下藥物 Xigduo用于2型糖尿 病，這是歐洲第一次批準(zhǔn)一款由一種 SGLT2抑制劑和二甲雙月瓜組成的固定劑量的復(fù)方藥物。對(duì)體重影響中性的降糖藥？DPP-4抑制劑：作為腸促胰島素類

5、降糖藥物，DPP-4抑制劑盡管不象GLP-1受體興奮劑一樣能夠減輕體重，但卻能夠在不增加體重的前提下改善血糖操縱。能夠與其他藥物聯(lián)用。?a-糖甘酶抑制劑：通過(guò)抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而達(dá)到降低餐后血糖，進(jìn)而阻礙空肚血糖的成效。具在降糖同時(shí)，不阻礙體重，是肥胖 2型糖尿病患者單用和聯(lián)合醫(yī)治的選擇 之一。阿卡波糖300mg/日有減輕體重作用。會(huì)增加體重的降糖藥物？胰島素促泌劑：磺月尿類和格列奈類胰島素促泌劑通過(guò)增進(jìn)胰島素分泌達(dá)到降糖成效。這一作用 機(jī)制也是容易造成高胰島素血癥。促泌劑尤其磺月尿類往往造成體重增加，格列奈類增體重作用略少 于磺月尿類。? TZD :通過(guò)胰島素增敏作用發(fā)揮降糖療效

6、。TZD可能通過(guò)量種途徑致使體重增加。ADOPT研究中，羅格列酮醫(yī)治5年患者體重增加了 kg.叱格列酮一樣會(huì)增加體重。胰島素：體重增加是胰島素醫(yī)治中不可幸免的問(wèn)題。那么如何盡可能減少胰島素醫(yī)治中的體 重增加呢？這從必然程度上取決于胰島素的種類及劑量操縱對(duì)亞洲人群療效更有優(yōu)勢(shì) DPP-4抑制劑躋身指南二線治療藥物鑒于 2型糖尿病復(fù)雜的發(fā) 病機(jī)制，單藥往往很難達(dá)到持續(xù)降糖的作用。隨著病程進(jìn)展，往往需要多藥聯(lián)合，尤其是機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合。與西方人群不同的是，中國(guó)血糖代謝異常人群B細(xì)胞功能障礙可能更為突顯。因此，在病程早期納入保護(hù)B細(xì)胞功能的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，可能更容易獲得持久的血糖控制。近年來(lái)， 通

7、過(guò)促進(jìn)胰島分泌而發(fā)揮強(qiáng)效降糖作用的創(chuàng)新口服降糖藥物DPP-4 （二肽基肽酶）抑制劑，因其強(qiáng)效降糖、保護(hù)胰島功能、可能延緩疾病進(jìn)程、安全性良好等治療優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注，從現(xiàn)有研究結(jié)果來(lái)看，這種新藥在亞洲人群中的療效可能比在西方人更強(qiáng)、更有優(yōu)勢(shì)。方才發(fā)布的2021版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿），對(duì)藥物醫(yī)治途徑做了修改，DPP-4抑制劑正式躋身為二線醫(yī)治藥物，乃至在某些推薦的醫(yī)治流程中能夠考慮作為與二甲雙月瓜不相上下的一線醫(yī)治藥物?？v觀近年來(lái)的糖尿病領(lǐng)域，無(wú)論是新藥批準(zhǔn)上市，還是正在研發(fā)的項(xiàng)目，DPP-4抑制劑都是最受關(guān)注的分支領(lǐng)域之一。DPP-4抑制劑新藥物不斷涌現(xiàn)2013年年初，經(jīng)過(guò)數(shù)年來(lái)的

8、反復(fù)審查及駁回，武田的 DPP-4 抑制劑Nesina（Alogliptin Benzoate ,苯磺酸阿格列?。┳罱K獲準(zhǔn)在美上市，同時(shí)，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了 含有Nesina的兩款復(fù)方制劑：Kazano （苯甲酸阿格列汀/鹽酸二甲雙月瓜）和Oseni（苯甲酸阿格歹!J 汀/鹽酸叱格列酮）。這三種版本的阿格列汀的適應(yīng)證均為結(jié)合飲食與運(yùn)動(dòng)干與醫(yī)治 2型糖尿病。此前已獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的同類藥物還有西格列汀、沙格列汀、 利拉利汀。 另外，維格列汀也已在歐洲上市。 阿格列汀的加入，讓DPP-4抑制劑的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)更加激烈。 在此, 我們不妨回顧一下DPP-4抑制劑獲得批準(zhǔn)的歷程。捷諾維（磷酸

9、西格列汀片，英文商品名：Januvia,英文通用名：Sitagliptin ）是首款獲FDA批準(zhǔn) 的DPP-4抑制劑類藥物，于2006年由默沙東公司成功開發(fā)并在美國(guó)上市,七年來(lái)已成為上市后 銷售額增加最快的新藥之一，也是歷史上年銷售額沖破 10億美元最快的新藥。西格列汀能夠單藥醫(yī)治或配合飲食操縱和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖操縱。2007年4月和2021年2月,FDA又批準(zhǔn)了鹽酸二甲雙月瓜/磷酸西格列汀片緩和釋片。2020年11月，原國(guó)家食物藥品監(jiān)督治理局正式批準(zhǔn)磷酸西格列汀片在中國(guó)上市。 該藥是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上第一個(gè)用于醫(yī)治 2型糖尿病的DPP4 抑制劑類藥物。2021年，原國(guó)家食物藥品監(jiān)督

10、治理局批準(zhǔn)了鹽酸二甲雙月瓜/磷酸西格列汀片上市， 而辛伐他汀/磷酸西格列汀片目前也處于人口審評(píng)中。諾華的佳維樂(lè)（維格列汀片，英文商品名:Galvus,英文通用名：vildagliptin）在2007年取得了歐盟的批準(zhǔn)。值得一提的是，佳維樂(lè)是同類藥物 中唯一能與其他降糖藥物普遍聯(lián)合利用的藥物。在醫(yī)生迫切需要全新藥物與現(xiàn)有藥物聯(lián)合利用之 際，佳維樂(lè)作為全新的DPP-4抑制劑應(yīng)時(shí)而生。歐盟批準(zhǔn)佳維樂(lè)與最經(jīng)常使用的口服降糖藥一一 二甲雙月瓜、曝唾烷二酮（TZD）或磺月尿（SU）聯(lián)合利用。只是，佳維樂(lè)一直未取得 FDA的批準(zhǔn)。 2020年時(shí)，佳維樂(lè)因可升高肝酶而被延遲在歐洲上市，而 FDA因不確信該藥對(duì)

11、腎損傷患者的有 效性和平安性，曾兩次要求研究者提供更多信息。假設(shè)要知足FDA要求，諾華將不能再也不進(jìn)行一次臨床實(shí)驗(yàn)。隨后，諾華首席行政官表示，可能可不能再向FDA提出佳維樂(lè)的申請(qǐng)。2020年8月，原國(guó)家食物藥品監(jiān)管局正式批準(zhǔn)維格列汀在中國(guó)上市。該藥的復(fù)方制劑二甲雙月瓜維格列汀片也正在申報(bào)入口中。百時(shí)美施貴寶開發(fā)的安立澤（沙格列汀片，英文商品名：Onglyza,英文通用名：Saxagliptin ）在 2020年3月取得FDA批準(zhǔn)用于醫(yī)治成人2型糖尿病患者的高血糖癥。沙格列汀可單用，也可與 二甲雙月瓜或一種磺酰月尿類藥物或一種曝哇烷二酮類藥物聯(lián)合利用，以取得更大的血糖水平降低成 效。2020年5

12、月，沙格列汀取得原國(guó)家食物藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，用于醫(yī)治2型糖尿病，具有單藥醫(yī)治和在二甲雙月瓜操縱不佳的情形下聯(lián)合二甲雙月瓜醫(yī)治的雙適應(yīng)證。而沙格列汀二甲雙月瓜緩釋片也正在入口申請(qǐng)中。2011年5月，勃林格殷格翰和禮來(lái)合作開發(fā)的歐唐寧（利格列汀片，英文商品名：Tradjenta,英 文通用名：Linagliptin ）取得FDA批準(zhǔn)，用于2型糖尿病成年患者的醫(yī)治，該藥是一種配合飲食 操縱和鍛煉以降低血糖水平的處方藥。FDA批準(zhǔn)利格列汀片作為單藥或聯(lián)合其他經(jīng)常使用的2型糖尿病處方藥物（例如二甲雙月瓜、 磺月尿類藥物和叱格列酮）利用。利格列汀片是此類藥物中首個(gè)被 批準(zhǔn)以單一劑量（天天一次5mg ）給藥的

13、藥物。2021年，利格列汀片取得國(guó)家食物藥品監(jiān)督治理 總局批準(zhǔn)在中國(guó)上市，而利格列汀/鹽酸二甲雙月瓜片和Empagliflozin/利格列汀片也正在入口注冊(cè) 中報(bào)中。其中，Empagliflozin 是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 （SGLT-2）抑制劑，尚處于在研時(shí)期。2013 CDS腸促胰素共識(shí)：DPP-4對(duì)中國(guó)人有效目前，已有多種DPP-4抑制劑藥物在中國(guó)上市，包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀。根據(jù)2013CDS腸促胰素共識(shí)的數(shù)據(jù)，在藥代動(dòng)力學(xué)方面，西格列汀的半衰期長(zhǎng)，為。在代謝方面， 西格列汀無(wú)顯著代謝效應(yīng)，只有16%被代謝，其他經(jīng)腎臟原型清除。而維格列汀和沙格列汀均

14、要經(jīng)肝臟代謝。這些不同致使了不同 DPP-4抑制劑直接的顯著不同：西格列汀和沙格列汀每日1次服用，維格列汀每日2次利用；西格列汀可用于清、中度肝功能不全患者或輕度（普遍適用）、 中度（1/2劑量）、重度腎功能不全或終末期腎?。?/4劑量）患者。國(guó)內(nèi)外同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng) 新藥開發(fā)方興未艾DPP-4抑制劑的開發(fā)，不僅受到跨國(guó)制藥企業(yè)的關(guān)注，同樣也為國(guó)內(nèi)藥企提供了在同一平臺(tái)競(jìng) 爭(zhēng)的機(jī)會(huì)。不過(guò)與目前已上市的 DPP-4抑制劑每日1次或2次用藥相比，跨國(guó)制藥企業(yè)正在研發(fā) 的同類藥物追逐的目標(biāo)是超長(zhǎng)效制劑，可以每周用藥1次（由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)藥企產(chǎn)品用法未可知）。默沙東的超長(zhǎng)效DPP-4抑制劑Omariglip

15、tin（MK-3102）,為每周1次治療2型糖尿病藥物。該藥為期24周的田期臨床試驗(yàn)（正在招募患者中），將評(píng)價(jià)MK -3102醫(yī)治2型糖尿病和血糖操 縱不佳、中度或重度慢性腎功能不全或終末期腎病透析患者的療效和平安性；每周一次MK -3102醫(yī)治年齡在1845歲、血糖操縱不佳的2型糖尿病患者的平安性和有效性；每周一次MK-3102醫(yī)治經(jīng)飲食和鍛煉血糖操縱不佳的 2型糖尿病患者的平安性和有效性；在二甲雙月瓜單藥醫(yī)治血糖 操縱不佳2型糖尿病患者中，對(duì)照 MK-3102和格列美月尿的平安性及有效性等。而此前發(fā)布的 MK-3102的Hb期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在 2型糖尿病患者中，MK-3102的血糖降幅

16、顯著大于安 慰劑，而病癥性低血糖發(fā)生率接近安慰劑。武田和Furiex制藥合作開發(fā)的 DPP-4抑制齊【J SYR-472（trelagliptin succinate） 一樣是超長(zhǎng)效 制劑一一每周1次口服醫(yī)治2型糖尿病，在臨床醫(yī)生設(shè)法通過(guò)減少用藥次數(shù)、改善用藥依從性時(shí) 能夠作為一種醫(yī)治選擇。2021年年初，該藥有3項(xiàng)田期臨床實(shí)驗(yàn)開始招募患者。此前，日本東京 大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Nobuya Inagaki教授及其團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行SYR-472醫(yī)治2型糖尿病的有效性和平安性 評(píng)估研究時(shí)發(fā)覺(jué)，每周一次SYR-472醫(yī)治2型糖尿病，在血糖操縱的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。該研究結(jié)果在線發(fā)表在2021年11月的柳葉刀

17、糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)雜志上而在國(guó)內(nèi)，除了江蘇正大天晴和連云港潤(rùn)眾藥業(yè)仿制的阿格列汀(Alogliptin)外，許多具有創(chuàng)新能力的制藥企業(yè)也開始進(jìn)行 DPP-4抑制劑的開發(fā)。如江蘇恒瑞(Hengrui Medicine) 的磷酸瑞格列汀(retagliptin, 別名：SP2086 ,國(guó)內(nèi)已經(jīng)開始臨床III期，江蘇豪森藥業(yè)(HansohPharm）的托西酸貝格列汀（besigliptin, 臨床I期），重慶復(fù)星醫(yī)藥（Fosun Pharma）的苯甲酸復(fù)格列?。‵otagliptin,苯甲酸復(fù)格列汀在中國(guó)大陸地域內(nèi)的獨(dú)家開發(fā)和市場(chǎng)權(quán)利已于 2021年10 月以2500萬(wàn)元價(jià)錢轉(zhuǎn)讓給深圳信立泰），山東綠

18、葉制藥的艾格列汀和四環(huán)醫(yī)藥（Sihuan Pharma） 的子公司山東軒竹的鹽酸依格列?。↖migliptin, 臨床I期），已獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)；江蘇恒瑞的復(fù)方 制劑瑞格列汀/二甲雙月瓜片和綠葉制藥集團(tuán)的酒石酸艾格列汀已提交臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)，現(xiàn)正在審評(píng)中。由于國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)度明顯掉隊(duì)于跨國(guó)企業(yè)，再加上國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多款相關(guān)入口產(chǎn)品上市并具有多重優(yōu)勢(shì)（如利用自身的銷售網(wǎng)絡(luò)和雄厚資本快速占據(jù)市場(chǎng)，在競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，并通過(guò)開發(fā)復(fù)方產(chǎn)品擠壓后進(jìn)入市場(chǎng)產(chǎn)品的空間；隨著競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的進(jìn)入，由于同質(zhì)化問(wèn)題，醫(yī)生往往對(duì)后進(jìn)入市場(chǎng)產(chǎn)品的同 意加倍有難度），因此，國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品若是以后取得批準(zhǔn)上市，也將會(huì)面臨龐大的競(jìng)爭(zhēng)壓力。關(guān)于 國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品來(lái)講，應(yīng)在保證臨床療效的前提下，尋覓到產(chǎn)品不同化競(jìng)爭(zhēng)特點(diǎn)，如提高患者用藥便利等， 從而使醫(yī)生和患者加倍青睞，同時(shí)要加大產(chǎn)品的銷售推行力度。糖尿病重磅消息！全世界首個(gè)每周一次口服降糖藥Zafatek 獲批！2021年3月