抗高血壓藥病理分析

1、抗高血壓藥 antihypertensive drug 概述：高血壓是臨床常見病癥，WHO建議：在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓超過140mmHg,舒張壓超過90mmHg的個(gè)體為高血壓?？煞譃樵l(fā)性高血壓（90%95%）和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。 1血壓形成的基本因素血液：基本血容量心臟：心臟收縮血管：外周血管阻力 2血壓的調(diào)節(jié)1. 神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)（交感N）2. RAAS3. 血管內(nèi)皮松弛因子、收縮因子系統(tǒng) 3強(qiáng)調(diào)綜合治療藥物治療(降壓藥為主,終身治療)非藥物治療(改良患者生活方式,控制危 險(xiǎn)因素)4非藥物治療1

2、 戒煙2 減輕體重: 肥胖的高血壓患者,其體重減輕5kg即能降低血壓3 節(jié)制飲酒4 限制鈉鹽: 應(yīng)低于6g/d55 增加體力活動(dòng):輕度運(yùn)動(dòng)可降低收縮壓46mmHg6 避免心理因素和環(huán)境壓力7 其它: 注意補(bǔ)充鈣 鉀 鎂及纖維素或魚肝油等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)6 藥物治療應(yīng)合理應(yīng)用，原則上應(yīng)該降致病人耐受的最大水平,一般至少140/90mmhg。7 一、抗高血壓藥物的分類 根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機(jī)制不同可分六類：（一）利尿藥：氫氯噻嗪等。（二）ACEI及AT1阻斷藥：卡托普利、氯沙坦等。（三）腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾等。（四）鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平等。8（五）交感神經(jīng)抑制藥： 1、中樞性抗高血壓

3、藥：可樂定等。 2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等。 3、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利舍平、胍乙啶等。 4、腎上腺素受體阻斷藥：1-阻斷藥，哌唑嗪、烏拉地爾等；1受 體阻斷藥，拉貝洛爾。9（六） 擴(kuò)張血管藥： 1.直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉。 2.鉀通道開放藥：吡那地爾等。 3.其他：吲達(dá)帕胺等。10二、常用抗高血壓藥 臨床抗高血壓的一線藥（五類） 1. 利尿藥 2. -受體阻斷藥 3.Ca拮抗藥 4.血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥 5. 血管緊張素II受體阻斷藥11 利尿藥 氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 是作用溫和的利尿藥 特點(diǎn)： 1.臨床抗高血壓的一線藥，可單獨(dú)應(yīng)用治療輕度高

4、血壓或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度高血壓。 122.降壓機(jī)制： 用藥初期機(jī)制：通過排鈉排水，使細(xì)胞外液和血容量減少而降壓； 長(zhǎng)期用藥機(jī)制：排鈉使血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉量減少，通過鈉鈣交換，使胞內(nèi)鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；胞內(nèi)鈣減少可使血管平滑肌對(duì)收縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低；可誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等。13 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥及AT1阻斷藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 代表藥：卡托普利 Captopril 依那普利Enalapril等 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心血管系統(tǒng)中是重要調(diào)節(jié)因素，亦參與了高血壓的發(fā)病機(jī)制。 14圖23-3轉(zhuǎn)化酶抑制藥降壓機(jī)制示意

5、圖血管擴(kuò)張激肽原血壓下降前列腺素血管緊張素原腎素Ang IAng血管收縮鈉水潴留心血管重構(gòu)ACE轉(zhuǎn)化酶（激肽酶 ）ACEI Ang受體阻斷劑降解緩激肽NO15 ACEI通過對(duì)RAAS中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制，減少的形成，從而發(fā)揮心血管系統(tǒng)疾病的治療作用，可降低病死率，提高生活質(zhì)量。 16臨床應(yīng)用及特點(diǎn)： 1.適用于各型高血壓，降壓時(shí)不伴有心率加快。是臨床抗高血壓一線藥。 2.長(zhǎng)期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。 3.防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。并能改善高血壓患者的生活質(zhì)量和降低死亡率。 17 不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要有： 1.低血壓 見于開始劑量

6、過大； 2.刺激性干咳 常見于用藥后1 周，與緩激肽在肺部積聚有關(guān)。 3.高血鉀 （醛固酮減少）可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥者。 4.對(duì)胎兒發(fā)育有影響，妊娠禁忌用藥。 18 5.其他 有血管神經(jīng)性水腫，低血鋅以及而引起的皮疹、味覺及嗅覺缺損，補(bǔ)充鋅可望克服。偶見中性白細(xì)胞減少。 6.低血糖 7.腎功能損傷 8.低血鋅19藥物與ACE結(jié)合方式如下圖： 以卡托普利為例，卡托普利的三個(gè)基團(tuán)可與酶的三個(gè)活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結(jié)合；二是肽鍵的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶通過Zn結(jié)合，終使酶失去活性。20（二） 血管緊張素受體（AT1）阻斷藥

7、 血管緊張素受體有兩種亞型即AT1和AT2。AT1受體主要分布于血管平滑肌、心肌組織，也存在于腦、腎及腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞，其對(duì)心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。AT2受體位于腎上腺髓質(zhì)，與心血管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)無關(guān)。 代表藥有：氯沙坦（losartan）、纈沙坦（Valsartan）等。 21圖23-3轉(zhuǎn)化酶抑制藥降壓機(jī)制示意圖血管擴(kuò)張激肽原血壓下降前列腺素血管緊張素原腎素Ang IAng血管收縮鈉水潴留心血管重構(gòu)ACE轉(zhuǎn)化酶（激肽酶 ）ACEI Ang受體阻斷劑降解緩激肽NO22AT1阻斷藥的特點(diǎn)： 1.選擇性阻斷AT1受體，作用強(qiáng)效，其代謝產(chǎn)物亦有較強(qiáng)的阻斷作用，抑制血管收縮，降低外周阻力，使血壓

8、下降，并能逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細(xì)胞。 2.作用更完全，完全阻斷了Ang的作用。 3.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫，其他不良反應(yīng)相似ACEI。23 -受體阻斷藥的特點(diǎn)1.體內(nèi)過程： 口服給藥，作用慢而溫和，有明顯個(gè)體差異。一般宜從小量開始。2.抗高血壓機(jī)制：（1）減少心排出量 阻斷心臟1受體，心收縮性抑制并減慢心率，心排出量減少而降壓。（2） 抑制腎素分泌 阻斷腎臟腎小球旁細(xì)胞的1受體，腎素釋放減少。吲哚洛爾在降壓時(shí)不影響腎素活性。 24（3） 降低外周交感神經(jīng)活性 阻斷外周交感神經(jīng)末梢突觸前膜的2受體，抑制正反饋而減少去甲腎上腺素的釋放。（4）阻斷下丘腦、延腦受體，導(dǎo)致外周交感N活性下降，釋放NA減少

9、。（5）增加前列環(huán)素的合成。（6）增加壓力感受器的敏感性。 253.臨床用途：廣泛用于高血壓的治療，對(duì)輕、中度高血壓有效，高血壓伴有心絞痛者療效好并能減少發(fā)作次數(shù)，心排出量及腎素活性偏高者及伴有腦血管病變者療效也較好。 在藥物代表中，選擇性受體阻斷藥美托洛爾、阿替洛爾的作用優(yōu)于普萘洛爾，它們?cè)诘蛣┝繒r(shí)主要作用于心臟，而對(duì)支氣管的影響小，對(duì)伴有阻塞性肺疾病的高血壓患者相對(duì)安全些。 26 鈣拮抗藥 治療高血壓的一類重要藥物，其通過阻滯鈣通道，松弛小動(dòng)脈平滑肌，降低外周阻力而降壓。亦能逆轉(zhuǎn)高血壓所致左心室肥厚。常用藥有硝苯地平、氨氯地平等。 硝苯地平(Nifedipine)： 1、對(duì)正常血壓無降壓作

10、用，對(duì)高血壓患者降壓較強(qiáng)、快、短，伴有心率增快?，F(xiàn)臨床常用其緩釋劑（長(zhǎng)效）進(jìn)行治療，可與其他藥物合用。 2、不良反應(yīng)可見眩暈、低血壓、心悸、踝部水腫等。27氨氯地平 Amlodipine 特點(diǎn)： 1.口服給藥吸收好，起效和緩，漸進(jìn)降壓，維持平穩(wěn)而持久。 2. 選擇性舒張血管平滑肌,對(duì)心率、房室結(jié)傳導(dǎo)、心肌收縮力均無明顯影響,適用于高血壓治療,并能減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚。 3.常見不良反應(yīng)有頭痛、水腫、頭暈、惡心等。28 其他類降壓藥一. 交感神經(jīng)抑制藥 （一）中樞性抗高血壓藥： 可樂定 Clonidine 又稱二氯苯胺咪唑啉。 1.藥理作用及機(jī)制：（1） 降壓作用（2）鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制胃腸道的分泌

11、與蠕動(dòng) 29降壓作用機(jī)制 激動(dòng)延髓背側(cè)孤束核次一級(jí)神經(jīng)元（抑制性神經(jīng)元）突觸后膜2受體外，抑制交感神經(jīng)中樞的傳出沖動(dòng)，使外周交感神經(jīng)活性下降，血管擴(kuò)張，血壓下降。激動(dòng)延髓吻部端腹外側(cè)的1受體，降低交感神經(jīng)張力，血壓下降。 還能激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少神經(jīng)末梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放。302.臨床應(yīng)用 治療中度高血壓，常用于其他降壓藥無效時(shí)。對(duì)伴有潰瘍的高血壓患者首選，對(duì)高血壓危象應(yīng)靜脈滴注給藥。還可用于嗎啡類藥物成癮者的戒毒治療。注：大劑量可激活外周血管平滑肌上的受體，收縮血管，減弱降壓作用。 313.不良反應(yīng) 可見口干、嗜睡、頭痛、便秘等，可引起水鈉

12、潴留，與利尿藥合用可減輕。長(zhǎng)期應(yīng)用不宜突然停藥，可引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象，如心悸、出汗、血壓升高等。甲基多巴 Methyldopa 作用相似可樂定，適用腎功能不良的高血壓患者。32 莫索尼定 Moxonidine 第二代中樞降壓藥1.口服給藥，作用維持時(shí)間長(zhǎng)。2.作用相似可樂定，亦是激動(dòng)延腦腹外側(cè)核吻端的1受體而發(fā)揮降壓作用，但對(duì)2受體的作用較弱。臨床可用輕度、中度高血壓治療。3.不良反應(yīng)常見于消化道癥狀。特點(diǎn)：與可樂定比較，降壓作用弱，無鎮(zhèn)靜作用，不良反應(yīng)輕，無反跳現(xiàn)象。33（二）神經(jīng)節(jié)阻斷藥： 阻斷交感神經(jīng)節(jié)而發(fā)揮強(qiáng)而快的降壓作用。副作用多，現(xiàn)已少用。主要作用麻醉輔助藥控制性降壓。 代表

13、藥美加明 Mecamylamine.34（三）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥 代表藥：利舍平 Reserpine。胍乙啶 Guanethidine. 利舍平 ： 1.作用溫和、緩慢而持久，靜脈注射作用強(qiáng)、快、短 ，因可引起抑郁癥，單獨(dú)應(yīng)用較少，現(xiàn)以復(fù)方組藥應(yīng)用，如復(fù)方降壓片。 2.降壓機(jī)制是選擇性對(duì)交感神經(jīng)末梢中的囊泡膜上的胺泵結(jié)合，抑制交感遞質(zhì)的再攝取，逐漸耗竭囊泡中的遞質(zhì)含量而發(fā)揮作用。注：副交感神經(jīng)優(yōu)勢(shì)反應(yīng)，中樞抑郁反應(yīng)。35（四）腎上腺素受體阻斷藥1、-受體阻斷藥：哌唑嗪 prazosin 人工合成藥。特點(diǎn)： 選擇性阻斷1受體，擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低外周阻力而降壓，降壓時(shí)不伴有心率加快；還能降

14、低VLDL、LDL，增加HDL。 降壓作用較強(qiáng)，快、維持時(shí)間可達(dá)10小時(shí)。主要用于中度高血壓的治療。 首次用藥時(shí)可出現(xiàn)首劑現(xiàn)象，表現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸、意識(shí)消失等。臨睡時(shí)服用或小劑量（0.5mg)可避免。36特拉唑嗪 Terazosin 能選擇性阻斷1受體。除降壓外，還能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治療，特別適用伴高血壓的患者。 烏拉地爾 Urapdidil 新型1阻斷藥 可選擇性阻斷中樞、血管上的1受體，降低中樞交感活性，外周阻力下降而降壓。適用于各型高血壓和急性左心衰竭的治療。372、受體阻斷藥：拉貝洛爾 Labetalol 通過對(duì)1和受體阻斷而發(fā)揮

15、作用，其中受體阻斷作用較強(qiáng)?？蓽p慢心率，減少心排出量，降壓作用溫和。適用于各型高血壓治療，靜脈注射可治療高血壓危象。 38二、擴(kuò)張血管藥（一）直接舒張血管藥 能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動(dòng)力學(xué)異常。但不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓。 常用藥物有肼屈嗪、硝普鈉等。 39肼屈嗪 Hydralazine 選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈的口服降壓藥，作用快、較 強(qiáng)、短。適用于中度高血壓的聯(lián)合用藥治療。高劑量使用可引起全身性紅斑性狼瘡綜合征。 硝普鈉 Sodium nitroprusside 為強(qiáng)、快、短效的動(dòng)靜脈擴(kuò)管藥。臨床主要用于靜脈點(diǎn)滴搶救高血壓危象及難治性心衰。使用時(shí)注意

16、新鮮配制，避光使用。40（二）鉀通道開放藥 是一類新型的血管擴(kuò)張藥，其選擇性作用于血管平滑肌細(xì)胞膜上的ATP敏感性K+通道，促進(jìn)K+通道的開放，K+外流增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化；使細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道難以激活，因而阻止了細(xì)胞外鈣內(nèi)流；并促進(jìn)內(nèi)鈣外流，使細(xì)胞內(nèi)鈣量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓降低。 代表藥有吡那地爾、米諾地爾、二氮嗪等。41吡那地爾 Pinacidil 為強(qiáng)效血管擴(kuò)張藥，臨床口服用于治療輕、中度高血壓，常與利尿藥、受體阻斷藥合用，可減輕水腫和心率加快等副作用，并提高抗高血壓的療效。米諾地爾 Minoxidil 為較強(qiáng)的小動(dòng)脈擴(kuò)管藥，口服吸收后在肝臟代謝活化后才能發(fā)揮作用。其不良反應(yīng)有水鈉潴留、心悸及多毛癥。42