炎癥分子機制

1、關于炎癥的分子機制07.08.20221第一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月207.08.2022炎癥（inflammation）炎癥是伴隨多種疾病狀態(tài)的一種共有的病理現象炎癥的本質是機體對各種損傷性刺激的一種防御反應炎癥只能發(fā)生在有血管分布的組織內炎癥具有殺滅病原體、限制感染及修復損傷等作用炎癥需要精確調控的過程，反應紊亂會造成組織損傷， 危害機體，嚴重時可危及生命第二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月307.08.2022炎癥反應基本過程主要效應細胞和炎癥介質抗原識別特異性非特異性T淋巴細胞、抗體（漿細胞）中性粒細胞、嗜酸細胞、嗜堿細胞、單核/巨噬細胞補體補救途徑、凝血系

2、統(tǒng) 炎癥反應放大中性粒細胞、嗜酸細胞、嗜堿細胞、單核/巨噬細胞補體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)花生四烯酸衍生物、肥大細胞釋放物質血小板活化因子、緩激肽、5-羥色胺白細胞介素、生長因子、趨化因子 抗原清除中性粒細胞、巨噬細胞、殺傷淋巴細胞、補體、穿孔素、活性氧參與炎癥反應基本過程的主要細胞和分子舉例第三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月407.08.2022第一節(jié) 炎癥性刺激信號及其受體一、生物致炎因素的主要受體TLR受體二、物理及化學傷害性刺激信號受體第四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月507.08.2022一、生物致炎因素的主要受體TLR受體家族 生物致炎因素病原微生物受體TLR家族（T

3、oll-like receptors, TLR） Toll可接受生物致炎信號刺激的一種重要受體；是果蠅體內介導天然免疫反應的一種重要受體目前已發(fā)現的TLR家族成員有11個作用是與各種細菌或病毒的分解產物結合第五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月607.08.2022 TLR受體家族接受的外源刺激信號 TLR受體家族接受的外源刺激信號 TLR受體種類接受的主要刺激TLR1細菌脂蛋白TLR2細菌脂蛋白、甘露糖TLR3病毒雙鏈RNA、Poly（I:C）TLR4革蘭氏陰性菌內毒素（LPS）TLR5細菌鞭毛蛋白TLR6細菌脂蛋白、甘露糖TLR7病毒單鏈RNA （如HIV-1）TLR8病毒單鏈RN

4、A（如HIV-1）TLR9CpG DNATLR10未確定TLR11泌尿系敏感細菌產物第六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月707.08.2022二、物理及化學傷害性刺激信號受體 傷害性刺激信號溫度、壓力、氧化氮、二氧化硫等 受體種類 壓力受體、溫度受體等第七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月807.08.2022受體作用傷害性刺激壓力受體、溫度受體向細胞轉導 誘導機體對這些刺激產生保護性反應 第八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月907.08.2022傷害性刺激信號受體示意圖第九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1007.08.2022第二節(jié) 參與炎癥反應的細胞

5、及其作用機制一、參與炎癥反應的細胞 二、炎癥反應細胞聚集的分子機制第十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1107.08.2022細胞種類釋放的炎性介質主要作用肥大細胞組織胺、5-羥色胺、蛋白聚糖、趨化因子小動脈擴張、小靜脈收縮、血管通透性增強、致痛、刺激其他白細胞活化中性粒細胞穿孔素、粒酶、溶菌防御素、蛋白酶、酯酶、自由基，包括活性氧和活性氮化合物細胞毒作用巨噬細胞IL-1、TNF- a等100多種炎癥介質防御反應的二線細胞破壞被吞噬的病原微生物、阻止病原微生物的復制、殺傷靶細胞、輔助T細胞活化、提呈抗原一、參與炎癥反應的細胞第十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1207.0

6、8.2022特點1. 炎癥急性期、慢性期參與反應的細胞不同2. 肥大細胞是天然炎癥反應的最初反應細胞3.中性粒細胞和巨噬細胞是炎癥反應的中心細胞第十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1307.08.2022 中性粒細胞是對感染原等發(fā)生排斥的第一線細胞 巨噬細胞是對感染原等發(fā)生排斥的第二線細胞 巨噬細胞在炎癥反應中的主要作用 吞噬 分泌 殺傷 抗原呈遞第十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1407.08.2022二、炎癥反應細胞聚集的分子機制1. 白細胞進入炎癥組織的三個步驟粘附在血管內皮細胞的表面 細胞因子和趨化因子刺激活化 穿過血管壁基底膜進入組織間隙第十四張，PPT共五

7、十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1507.08.20222.白細胞粘附分子的種類和作用種類選擇素家族整合素家族免疫球蛋白超家族鈣離子依賴的細胞粘附素家族使白細胞粘附在血管內表面作用第十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1607.08.2022粘附因子的種類和作用 中性粒細胞粘附分子血管內皮細胞相應的粘附分子作 用選擇素相互作用 p150sLex (CD15)sLex (CD15)L-選擇素 ( CD62L)P-選擇素(CD62P)E選擇素（CD62E）GlyCAM白細胞移動及其與血管內皮細胞的結合整合素-免疫球蛋白超家族相互作用LFA-1(CD11a/ CD18)VLA-4 (CD49d

8、/CD29)ICAM-1(CD54 )ICAM-2 (CD102 )VCAM-1 ( CD106)繼發(fā)性粘附、伸展、在炎癥組織的歸巢免疫球蛋白超家族相互作用PECAM-1 (CD31)HCAM ( CD44 )PECAM-1 (CD31)增強粘附、白細胞跨血管壁基質的移動、與透明質酸及其他細胞外基質結合第十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1707.08.20223.白細胞的遷移和趨化的分子機制白細胞遷移方式 自然發(fā)生的非定向移動 誘導發(fā)生的非定向移動 在趨化物作用下發(fā)生的移動在感染和損傷部位聚集的主要方式趨化性遷移（chemotaxis）第十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年

9、6月1807.08.2022白細胞趨化性遷移白細胞隨著環(huán)境中化學物質分布的梯度進行定向遷移 趨化物的特點既有吸引細胞的物質，也有排斥細胞的物質；既有內源性也有外源性第十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1907.08.2022趨化因子（chemokine） 由宿主細胞產生的具有趨化作用的細胞因子，是內源性趨化物中最重要的一大類分子種類 C-X-C C-C C作用 促使白細胞停留、粘附、移動和滲出血管（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸） 第十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2007.08.2022代表性內源趨化因子的種類和作用 趨化因子的種類作用細胞中性粒單核/巨噬嗜酸嗜堿

10、淋巴自然殺傷C-X-C 類趨化因子IL-8、NAP-2+-C-C 類趨化因子 MCP-1-+-+ MCP-3、MIP-1、 RANTES-+C類趨化因子 Lymphotactin-+其他類趨化因子C5a+- LTB4、PAF+- PDGF+- IL-3、IL-5-+- TGF-+-+第二十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2107.08.2022第三節(jié) 介導炎癥反應的主要分子及其作用機制一、炎癥介質 二、細胞因子 三、小分子炎性介質 四、其它炎性介質第二十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2207.08.2022一、炎癥介質 定義可溶的、可擴散的分子，在感染或組織損傷的局部或

11、擴散至遠處發(fā)揮作用 適當濃度即可在相關組織引起相似的炎癥反應 炎癥發(fā)生時介質能從組織中釋放 炎癥組織細胞中存在著該介質生成的酶，當介質增加時有酶活性增強 體內存在使該介質分解、吸收或脫敏的機制 用藥理學方法改變介質的合成、儲存、釋放或代謝時可以影響炎癥過程 該介質過多或缺乏對炎癥反應有可預見的影響 能證明在靶細胞上存在相應的介質受體，并可觸發(fā)或調節(jié)特異性炎癥反應 炎癥介質應具備以下條件第二十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2307.08.2022 分類外源性炎癥介質內源性炎癥介質內毒素等細胞因子、前列腺素、白三烯、組胺等第二十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2407.0

12、8.2022二、細胞因子 由體內特定細胞分泌產生，通過靶細胞表面的受體經由特有的信號轉導過程，調節(jié)細胞的基因表達狀態(tài)和其他功能，從而改變細胞的行為的一類可溶性蛋白分子 定義第二十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2507.08.2022 特點 不具有催化活性 作用濃度低（一般在pmol/L 到nmol/L之間） 作用方式 多方面，取決于靶細胞的類型、該因子的濃度及同時存在的其他細胞因子的種類和濃度第二十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2607.08.2022 分類 促炎細胞因子抗炎細胞因子主要由活化的肥大細胞和巨噬細胞產生主要由T細胞產生第二十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作

13、于2022年6月2707.08.2022最重要的促炎細胞因子促炎細胞因子功能TNF-促進炎癥細胞的聚集、活化和炎癥介質的釋放，直接刺激發(fā)熱中樞引起發(fā)熱，加重炎癥癥狀IL-1刺激單核細胞和巨噬細胞產生IL-6和TNF；對中性粒細胞的趨化作用；促進肝細胞合成急性時相蛋白等第二十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2807.08.2022主要促炎細胞因子的種類和作用 作用細胞因子促炎細胞因子致熱源IL-1、TNF-、IL-6放大炎癥反應IL-1、TNF-、IL-6、IFN-、IFN-b、趨化因子促進急性時相反應物質產生IL-1、IL-6、IL-11、TNF-、INF-g、TGF-b、LIF、

14、OSM、CNTF趨化因子CXC 趨化因子IL-8、PF-4、PBP、 NAP-2、-TGCC 趨化因子MIP-1; MIP-1b; MCP-1; MCP-2; MCP-3; RANTESC 趨化因子Lymphotactin促進促炎細胞因子產生IL-12抗炎細胞因子抑制促炎細胞因子產生IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b第二十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2907.08.2022炎癥反應中的細胞因子網絡第二十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3007.08.2022三、小分子炎性介質最早發(fā)現的一種炎癥介質，由左旋組氨酸脫羧生成 1組胺作用 血管擴張、血管內皮細胞收

15、縮引起的血管通透性增強、非血管平滑肌收縮、募集嗜酸細胞、阻斷T淋巴細胞功能等第三十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3107.08.20222.花生四烯酸及其衍生物細胞內兩大類小分子炎癥介質的重要中間產物 花生四烯酸 （環(huán)氧化酶） （脂氧化酶） 環(huán)狀結構的前列腺素 線狀結構的白三烯 作用第三十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3207.08.2022花生四烯酸與小分子炎性介質第三十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3307.08.20223.前列腺素（prostaglandin, PG）作用 舒張血管 致支氣管、胃腸和子宮平滑肌收縮 增強腺體分泌作為趨化因子 致熱

16、第三十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3407.08.2022四、其它炎性介質30種以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或細胞膜 1補體系統(tǒng)激活方式 免疫復合物誘發(fā)的經典激活途徑 糖、凝血素誘發(fā)的凝集素途徑 菌體產物誘發(fā)的補救途徑第三十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3507.08.2022補體系統(tǒng)在炎癥中的作用 活 性補體組分和片段增加血管通透性平滑肌收縮肥大細胞和嗜堿細胞脫顆粒C5a、C3a、C5adesArg、C4a中性粒細胞活化及趨化促進PG和LT合成C5a、C5adesArg促進吞噬細胞吞噬細菌和免疫復合物C3b、C4b刺激專門吞噬細胞和呼吸道聚集C3b、C5

17、a、C5adesArg、C1q溶解外源細菌或細胞C5b溶解循環(huán)中的免疫復合物C3b、CR1第三十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3607.08.20222.血小板激活因子 platelet activating factor, PAF 聚集并活化血小板 釋放活性胺類，擴張毛細血管并增加通透性 激活中性粒細胞和嗜酸性粒細胞 定義作用磷脂類介質，主要由活化的肥大細胞和血小板釋放，因有激活血小板的能力而命名第三十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3707.08.20223感覺神經肽定義是一組由感覺神經末梢釋放的肽類物質，主要包括P物質神經激肽A和NKB、降鈣素基因相關肽等作用促

18、炎，通過軸突反射機制引起神經源性炎癥及加重炎癥反應第三十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3807.08.2022感覺神經肽和神經系統(tǒng)參加炎癥反應第三十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3907.08.20224酶類介質 激肽生成系統(tǒng)是血液中除補體外的第二大介質形成系統(tǒng)，其多種中間產物與補體系統(tǒng)互有聯系激肽原酶（kininogenase） 為肥大細胞和嗜堿性粒細胞顆粒中含有的酶類之一，釋出后可活化激肽生成系統(tǒng)，并將血漿中的激肽原轉變?yōu)榧る牡谌艔?，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4007.08.20225.蛋白聚糖（proteoglycan） 肥大細胞和嗜堿性粒細胞

19、的顆粒中富含的一種蛋白質多糖復合物，它形成了顆粒的結構基質，也作為半抗原和其他介質的結合部位第四十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4107.08.2022 第四節(jié) 炎癥反應相關的信號轉導機制第四十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4207.08.2022TLR-4介導的LPS信號轉導第四十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4307.08.2022TNF-a受體介導的TNF-a信號轉導 第四十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4407.08.2022趨化因子受體介導的信號轉導通路第四十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4507.08.2022第五節(jié) 急性時相反應 發(fā)熱 肝代謝和基因表達的改變 炎癥急性期全身反應第