激素治療風(fēng)濕性疾病優(yōu)化應(yīng)用

1、關(guān)于激素治療風(fēng)濕性疾病的優(yōu)化應(yīng)用第一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids, GCs）的臨床應(yīng)用史1935 年 E. Kendall 得到小牛 GCs 結(jié)晶1946 年 美國默克研究實(shí)驗(yàn)室 L. H. Sarett 首次合成了可的松（Cortisone）1948 年 GCs開始用于臨床（Addisons病，Mayo Clinic）1950 年 Kendall獲諾貝爾獎1956 年 合成的糖皮質(zhì)激素達(dá) 7000 種之多第二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Thomas Addison 確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果1855年第一個商品

2、化的糖皮質(zhì)激素（可的松）上市1935年糖皮質(zhì)激素首次被用于一例29歲的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人，并獲得意想不到的臨床療效 1948年糖皮質(zhì)激素抗炎免疫抑制由于人們逐漸認(rèn)識到糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐漸將其應(yīng)用到更廣泛的臨床領(lǐng)域，而且不斷研發(fā)出新的糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床使用的發(fā)展第三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制激素胞漿受體介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄經(jīng)典途徑激素胞漿受體介導(dǎo)的非基因作用激素膜受體介導(dǎo)的生化效應(yīng) 第四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用1. GC進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與胞漿中特異性受體GR結(jié)合,形成GC-G

3、R復(fù)合物。2. 該復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)，通過直接和間接兩種方式參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)： 直接：與DNA上特定序列糖皮質(zhì)激素反映元件（gluco-corticoid reaction element,GRE） 間接：抑制NF-B 、AP-1等轉(zhuǎn)錄活性因子，抑制炎性基因的表達(dá) 第五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：激素胞漿受體介導(dǎo)的非基因作用 激素與激素胞漿受體結(jié)合不僅啟動了經(jīng)典的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，而且還引發(fā)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 Br J Pharmacol. 2000 ,130:289-98大劑量激素還可通過類似的機(jī)制快速活化內(nèi)皮NO合酶，促進(jìn)NO合成，起到擴(kuò)張血管、減輕缺血損傷及

4、抗炎作用。 Nat Med 2002, 8:473-9 第六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：激素膜受體介導(dǎo)的生化效應(yīng)激素與其相應(yīng)激素膜受體結(jié)合后，通過第二信使（Ca2+、cAMP等）介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，啟動一系列與基因調(diào)節(jié)相關(guān)或不相關(guān)的胞內(nèi)效應(yīng)。 Molecular Cell Biology.2003;4:46-55 第七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞水平上的認(rèn)識白細(xì)胞循環(huán)動力學(xué)的改變 炎性細(xì)胞功能改變 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞調(diào)亡分子水平上的認(rèn)識：經(jīng)典的認(rèn)識：受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用新的認(rèn)識糖皮質(zhì)激素：抗炎和免疫抑制作用的機(jī)制第八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于

5、2022年6月糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：新的認(rèn)識受體介導(dǎo)的非基因作用：GC與GR結(jié)合除形成GC-GR復(fù)合物以外，還可能啟動一系列胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。除了cGR以外，細(xì)胞膜上還可能同樣存在GC的特異性受體mGR，其作用可能與誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)。細(xì)胞膜介導(dǎo)的生化效應(yīng)：大劑量GC可溶解于細(xì)胞膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，降低胞漿中Ca2+濃度，從而阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持 第九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用第十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素作為抗炎藥物下調(diào)促炎因子：IL-1、IL-1淋巴毒素

6、IL-8IFN-、IFN-Mcp24上調(diào)抑制炎癥因子：TGF-IL-10、IL-10RIL-1R 抑制炎癥第十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制藥物抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的變化干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識別阻礙補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面抑制炎癥因子的生成抑制抗體反應(yīng)第十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月自身免疫性疾病和炎性疾病均可 用糖皮質(zhì)激素來控制疾病活動 ，常見的有： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管炎肌炎/皮肌炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎其他風(fēng)濕性疾病糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用風(fēng)濕性疾病第十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月使用廣泛 vs 使用不

7、當(dāng)使用不當(dāng)使用過度使用不足即在應(yīng)該使用激素的時候沒有使用，以及在應(yīng)該使用大劑量激素的時候，使用小劑量的激素即在不應(yīng)使用激素的病人，不應(yīng)使用激素的疾病使用激素帶給患者對健康的損害規(guī)范合理使用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床使用的現(xiàn)狀和問題第十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月規(guī)范合理使用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素作用于風(fēng)濕性疾病的機(jī)理抗炎作用免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素使用的方法全身局部第十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素用法小量 7.5mg/日 強(qiáng)的松/美卓樂30mg/日 強(qiáng)的松/美卓樂24mg/日 疾病活動期沖擊量 1000mg/日 甲基強(qiáng)的松龍 病情危重第十六張，PPT共五十四

8、頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素用法晨一次服；隔日給；每周3-5日間歇給；必要時每日分次給注意事項(xiàng)：正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害第十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素用法用法 療效 副作用小劑量 每日一次 + +中劑量 隔日 + + 中或大劑量（每日一次） + + 分次給/日 + +靜脈沖擊 + + 第十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的禁忌癥嚴(yán)重精神病活動性潰瘍和新近的胃腸手術(shù)糖尿病妊娠期（尤在初期）重癥高血壓耐藥性細(xì)菌和真菌感染不能控制者及水痘皮質(zhì)醇增多癥骨質(zhì)疏松以上經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的禁忌癥在風(fēng)濕病中則是相對禁忌癥。根據(jù)病情部分患者依然可用

9、糖皮質(zhì)激素。第十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月常用糖皮質(zhì)激素的比較第二十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié) GCS的分泌通過HPA軸控制。24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿濃度高，到傍晚時該水平只剩1/4 。第二十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素撤藥過程的影響因素疾病本身狀況撤藥綜合癥腎上腺軸功能的恢復(fù)合用免疫抑制劑第二十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月23負(fù)反饋抑制下丘腦垂體腎上腺軸腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生與恢復(fù)取決于持續(xù)用藥時間、劑量、給藥時間、頻率以及制劑及生物半衰期每日給予2030mg潑尼松，57天后出現(xiàn)腎上腺功能不全；而

10、更小劑量的潑尼松出現(xiàn)時間可延長到一個月短期（不超過5天）大劑量應(yīng)用，停藥后1周內(nèi)腎上腺功能可恢復(fù)；而持續(xù)大劑量應(yīng)用，恢復(fù)時間可能需要1年，甚至不恢復(fù)第二十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月腎上腺軸被抑制的判斷視為未被抑制的情況 中小劑量糖皮質(zhì)激素使用少于 3 周 10mg強(qiáng)的松（美卓樂8mg）長期非睡前單劑量用藥隔日療法很少抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸功能 第二十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月視為被抑制的情況每日20mg強(qiáng)的松 3周以上治療中出現(xiàn)庫欣綜合征表現(xiàn)腎上腺軸被抑制的判斷第二十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月中效激素：美卓樂ADT治療方案不影響患者正常

11、生物節(jié)律美卓樂對HPA抑制作用弱，服藥24小時后即恢復(fù)正常第二十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素是雙刃劍糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)大的抗炎藥和免疫抑制劑；臨床上應(yīng)用最多的藥物之一；正是由于其強(qiáng)大的免疫抑制作用，在改變病理過程的同時也會導(dǎo)致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長期、大劑量藥物使用后的并發(fā)癥其中包括糖皮質(zhì)激素。第二十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月無指征濫用有指征不敢用品種和劑量的錯誤選擇使用方法及療程的不合理安排使用中忽略了嚴(yán)重副作用 不合理使用導(dǎo)致的不良后果給患者的健康造成重大影響乃至危及生命腎上腺糖皮質(zhì)激素類

12、藥物使用的不合理現(xiàn)象第二十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Paradigm shift第二十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Paradigm shift第三十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月注意禁忌癥合適的種類恰當(dāng)?shù)膭┝窟m當(dāng)?shù)慕o藥方法適時逐漸減量糖皮質(zhì)激素的用藥原則第三十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素的分子結(jié)構(gòu) 分子結(jié)構(gòu)改變對糖皮質(zhì)激素作用的影響很大如:C 1 = C2雙鍵結(jié)構(gòu), C 11羥基基團(tuán), C 6甲基基團(tuán), C 9氟化蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)需肝臟轉(zhuǎn)化糖代謝影響作用部位效應(yīng)生物學(xué)強(qiáng)度排泄速度跨膜能力第三

13、十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)及變異 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化 親脂性,快速到達(dá)作用靶位 組織滲透, 靶器官濃度高 迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu) 糖皮質(zhì)激素作用 鹽皮質(zhì)激素作用加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化 具有抗炎作用 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化 肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化 抗炎活性 對HPA軸的抑制 肌肉毒性同時增加療效和副作用第三十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月甲強(qiáng)龍/美卓樂的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及優(yōu)勢C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲

14、基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11羥基化 使其無需肝臟轉(zhuǎn)化 減輕肝臟負(fù)擔(dān)OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3第三十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月甲強(qiáng)龍/美卓樂的作用特點(diǎn)親脂性增強(qiáng)，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化，不因肝臟影響其療效與血漿蛋白結(jié)合較少，血漿游離成分較多，有效藥物濃度較高與受體的親和力最高，較好的發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用第三十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-9

15、25 美卓樂：血漿蛋白率恒定確定的劑量，有效濃度可預(yù)知，有很好的重復(fù)性10mg以下減量“自由掌控”甲強(qiáng)龍/美卓樂與蛋白結(jié)合呈線性關(guān)系，穩(wěn)定可靠第三十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月甲強(qiáng)龍/美卓樂具有更低的鹽皮質(zhì)激素活性第三十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月美卓樂具有更強(qiáng)的免疫抑制強(qiáng)度盡管甲潑尼龍的抗炎活性與潑尼松相近（5：4），但前者的相對免疫抑制強(qiáng)度是后者的近20倍（11：0.6 體外）11.Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987第三十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022

16、年6月甲強(qiáng)龍/美卓樂具有更高的受體親合力1、甲潑尼龍比潑尼松龍有更強(qiáng)的支氣管肺泡的滲透能力 J Allergy Clin Immunol 19892、甲潑尼龍比潑尼松龍?jiān)诜蝺?nèi)有更高的濃度 Am Rev Resp Dis 1991氫化可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼龍去炎松比塞米松2狀態(tài)下胎兒肺細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體親和力受體親和力10052201190190710第三十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用針對不同疾病不同的病情采用不同劑量；病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持；因人而異尋找最低的維持量,以避免醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或不全；逐漸減藥,防止反跳；強(qiáng)烈的應(yīng)激反

17、應(yīng)-必要時加藥；激素用量過大,不易減撤應(yīng)及早聯(lián)合用藥(免疫抑制劑)；低鈉、高鉀飲食,補(bǔ)蛋白質(zhì)；VitD2 5,000 U及補(bǔ)鈣；防止感染；可借鑒其他學(xué)科的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素第四十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素類藥物應(yīng)用常見問題討論與應(yīng)對第四十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月激素對胎兒的安全性問題 潑尼松或潑尼松龍，每日10mg，安全 胎盤：11去氫酶，潑尼松（龍）被氧化成無活性的11酮形式 地塞米松不能被胎盤酶所氧化，可對胎兒造成影響，不宜使用 第四十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月激素與骨質(zhì)疏松的問題 GC可以導(dǎo)致骨鹽丟失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折，絕

18、經(jīng)后的婦女尤其如此 但是在預(yù)防時卻不太重視，只有很少一部分患者接受預(yù)防性治療，或預(yù)防策略失當(dāng) 建議需要長期服用激素（大于6個月）者，在使用前測定腰椎或骨盆骨密度 治療過程中每6個月測定一次，對于采用預(yù)防性治療者，每年測定一次就足夠了第四十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 大劑量長期使用外源性激素，抑制了垂體ACTH的分泌，使內(nèi)源性激素分泌減少 連續(xù)使用潑尼松（2030mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的撤藥反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等。 這種反應(yīng)

19、的強(qiáng)度與激素的劑量、療程和種類有關(guān)第四十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 從下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)的角度認(rèn)為，減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定 短療程者可快速減藥；長療程者需緩慢減藥例如：激素療程在7天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過7天者，則需要先減藥后撤藥潑尼松30mg/d2周者，可以每3-5日減少潑尼松5mg/d的劑量潑尼松50mg/d8周者，則需要每10-14日減少潑尼松5mg/d的劑量地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者減藥停藥一般比較順利醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 第四十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月誘發(fā)和加重潰瘍消化性潰瘍是激素常見的不良反

20、應(yīng)之一，與劑量有關(guān)：由于糖皮質(zhì)激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力同時，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低但是，在風(fēng)濕病抗炎鎮(zhèn)痛時，每日2片激素的胃腸道副作用遠(yuǎn)低于各種常用的非甾體抗炎藥 第四十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月無菌性骨壞死 接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處 骨壞死是由軟骨下毛細(xì)血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成 骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感 由于激素治

21、療者股骨頭壞死的發(fā)生率并不太高，因此在醫(yī)療常規(guī)上，并沒有要求激素治療者常規(guī)定期作核磁共振檢查 如果激素治療者有髖關(guān)節(jié)不適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療 有學(xué)者認(rèn)為，地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死 第四十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月對生殖功能的影響 糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因?yàn)樵陆?jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復(fù) 妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，對胎兒的影響問題仍有爭論。一般認(rèn)為，潑尼松不易通過胎盤屏障，如果劑量30mg/d，對胎兒影響不大；而地塞米松可通過胎盤，小劑量也會對胎兒的發(fā)育有影響第四十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 激素類藥物在妊娠最初3個月時用藥安全性在爭論，有腭裂可能增加。正常人群發(fā)生率1/1000。妊娠12周以后上顎發(fā)育結(jié)束，之后用藥是安全的 氫化可的松 85%經(jīng)胰島失活為可的松，通過率10-15%，所以治療孕婦疾患 地塞米松 54%經(jīng)胰島失活為可的松，通過率為46%，所以治療胎兒疾患妊 娠第四十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月哺 乳 乳汁濃度是血漿濃度5%-25% 經(jīng)乳汁攝入的藥量0.1%母體劑量 有可能