藥劑學(xué)第十八章制劑新技術(shù)第5節(jié)脂質(zhì)體及類脂質(zhì)體

1、藥劑學(xué)第十八章制劑新技術(shù)第5節(jié)脂質(zhì)體及類脂質(zhì)體一、脂質(zhì)體Liposomes） （一）概念、組成和結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊。脂質(zhì)體的組成是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑。根據(jù)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中所包含的磷脂雙層分子的層數(shù)，單層的稱為單室脂質(zhì)體，多層的稱為多室脂質(zhì)體。8/7/20222單室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖 磷脂分子的極性基團(tuán)朝向外側(cè)的水相，而非極性的烴基彼此面對(duì)面形成板狀雙分子層或球狀雙分子層。 8/7/20223 多室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖 8/7/20224脂質(zhì)體常用的膜材： 卵磷脂、合成二棕櫚酰-DL-磷脂酰膽堿（DPPC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、合成磷脂酰絲氨酸（PS

2、）、神經(jīng)鞘磷脂（SPH）等。磷脂及膽固醇的結(jié)構(gòu)：磷脂為兩性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上既有親水基團(tuán)又有親油基團(tuán)（見結(jié)構(gòu)圖）：8/7/20225磷脂的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖8/7/20226 磷脂的結(jié)構(gòu)式 磷脂含有一個(gè)磷酸基（親水性基團(tuán)）磷脂含有一個(gè)季銨鹽（親水性基團(tuán)）磷脂含有兩個(gè)較長(zhǎng)的烴基為疏水鏈。8/7/20227膽固醇亦屬于兩親性物質(zhì)，結(jié)構(gòu)中也有疏水與親水兩種基團(tuán)，但其疏水性比親水性強(qiáng)。8/7/20228 卵磷脂與膽固醇在脂質(zhì)體中的排列形式 磷脂的親水端呈彎曲的弧形，形似“手杖”，與膽固醇分子的親水基團(tuán)相結(jié)合，形成“U”形結(jié)構(gòu)，兩個(gè)“U”形結(jié)構(gòu)相對(duì)排列，構(gòu)成雙分子層結(jié)構(gòu) 。8/7/20229脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖示8/7/2

3、022101.脂質(zhì)體的相變溫度當(dāng)升高溫度時(shí)，脂質(zhì)雙分子層中的疏水鏈會(huì)從有序排列變?yōu)闊o序排列，使脂質(zhì)膜的變?yōu)椤耙壕А睉B(tài)，膜的流動(dòng)性增加（膜的流動(dòng)性是脂質(zhì)體的一個(gè)重要物理性質(zhì)），雙分子層變薄，這種發(fā)生相轉(zhuǎn)變時(shí)的溫度稱為相變溫度（phase transition temperature）。由于在相變溫度時(shí)膜的流動(dòng)性增加，被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物將具有最大釋放速率，因而膜的流動(dòng)性直接影響脂質(zhì)體的釋放及其（滲漏）穩(wěn)定性。 （二）脂質(zhì)體的性質(zhì)8/7/202211膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用，被稱為脂質(zhì)體的“流動(dòng)性緩沖劑”。當(dāng)在脂質(zhì)體膜中加入50%（mol/mol）膽固醇時(shí)，可使脂質(zhì)體膜相變消失。當(dāng)?shù)陀诹字?/p>

4、相變溫度時(shí)，加入膽固醇可使膜有序排列減少，流動(dòng)性增加；當(dāng)高于相變溫度時(shí)，加膽固醇可增加膜的有序排列，減少膜的流動(dòng)性。8/7/2022122. 脂質(zhì)體的荷電性脂質(zhì)體的表面電性對(duì)其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對(duì)靶細(xì)胞作用影響較大。含酸性脂質(zhì)，如磷脂酸（PA）和磷脂酰絲氨酸（PS）的脂質(zhì)體荷負(fù)電；含堿基（胺基）脂質(zhì)，例如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電；不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。8/7/202213（三）脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)1.具有靶向性 （1）被動(dòng)靶向性這是脂質(zhì)體靜脈給藥時(shí)的基本特征：脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞作為異物吞噬自然傾向所產(chǎn)生的靶向性。 （2）主動(dòng)靶向性這種靶向性是在脂質(zhì)體上，聯(lián)接一種識(shí)別分子，即所謂的配體。通

5、過配體分子的特異性專一地與靶細(xì)胞表面的互補(bǔ)分子相互作用，而使脂質(zhì)體在指定的靶區(qū)釋放藥物。 8/7/202214 （3）物理和化學(xué)靶向性這種靶向性是應(yīng)用某種物理因素或化學(xué)因素的改變（如用藥局部的pH、病變部位的溫度等）而明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性，引發(fā)脂質(zhì)體選擇性地釋放藥物。 目前利用物理靶向性設(shè)計(jì)最成功的例子是溫度敏感脂質(zhì)體（temperature sensitive liposomes），這種脂質(zhì)體是使用具有一定的相變溫度的脂質(zhì)混合物作為膜材，在腫瘤局部熱療機(jī)的作用下，當(dāng)溫度敏感脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤區(qū)的毛細(xì)血管床時(shí)，脂質(zhì)體達(dá)到相變溫度，轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕B(tài)，使脂質(zhì)體中的藥物迅速釋放。 8/7/2022152

6、.有長(zhǎng)效作用（緩釋性）脂質(zhì)體及包封的藥物在血循環(huán)中保留的時(shí)間，多數(shù)要比游離藥物長(zhǎng)得多。 3.能降低藥物毒性藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所攝取（在肝、脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞較豐富的器官中濃集），而藥物在心臟和腎臟中的累積量比游離藥物低得多，從而使藥物的心、腎毒性降低。 8/7/2022164.能提高藥物的穩(wěn)定性顯然脂質(zhì)體可可以增加藥物在體外的穩(wěn)定性，同時(shí)也會(huì)增加藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，這是由于藥物在進(jìn)入靶區(qū)前被包在脂質(zhì)體內(nèi)，使藥物免受機(jī)體酶等因素的分解。5.有細(xì)胞親和性與組織相容性脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的囊泡，有細(xì)胞親和性與組織相容性，并可長(zhǎng)時(shí)間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分

7、向靶細(xì)胞滲透，因而脂質(zhì)體可通過融合方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化、釋放藥物。8/7/202217（四）脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用 1. 作為抗腫瘤藥物的載體（阿霉素） 2. 作為抗寄生蟲藥物載體（抗瘧藥） 3. 作為抗菌藥物載體（兩性霉素B） 4. 作為激素類藥物載體（可的松長(zhǎng)效） 5. 作為酶的載體 6. 作為解毒劑的載體 7. 作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移 8. 作為抗結(jié)核藥物的載體 9. 作為基因治療藥物的載體10.應(yīng)用于遺傳工程中8/7/202218二、脂質(zhì)體的制備方法 （一）薄膜分散法薄膜分散法是將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機(jī)溶劑中（脂溶性藥物可直接加在該有機(jī)溶劑中），然后在減壓下旋

8、轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性藥物的緩沖溶液，進(jìn)行振搖，則可形成大多層脂質(zhì)體（LMV），其粒徑范圍約15m。 8/7/202219（二）逆相蒸發(fā)法將磷脂等膜材溶于氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑，加入待包封藥物的水溶液（水溶液:有機(jī)溶劑=1:31:6）進(jìn)行短時(shí)超聲,直至形成穩(wěn)定的W/O乳劑。然后，減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，制得水性混懸液，最后通過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得到大單層脂質(zhì)體。8/7/202220（三）冷凍干燥法 該法系將類脂質(zhì)高度分散在水溶液中，冷凍干燥，然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。 8/7/202221（四）注入法是最早的脂質(zhì)體制備方法：將類脂質(zhì)和脂溶性藥物溶于乙醚或乙醇有機(jī)溶劑中（油相），勻速的注射到含有水溶性藥物的恒溫水相中（高于有機(jī)溶劑沸點(diǎn)），不斷攪拌揮盡有機(jī)溶劑，再經(jīng)乳勻或超聲即得到脂質(zhì)體。所得產(chǎn)品，大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多室脂質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)小于2m。主要缺點(diǎn)是：使用有機(jī)溶劑和高溫，會(huì)使大分子物質(zhì)變性和對(duì)熱敏感的物質(zhì)滅活，脂質(zhì)體也粒度不均勻。 8/7/202222三、脂質(zhì)體的質(zhì)量評(píng)價(jià) （一）形態(tài)觀察、粒徑和粒度分布測(cè)量 （二）主藥含量測(cè)定 （三）體外釋放度的測(cè)定 （四）包封率的測(cè)定 （五）滲漏率的測(cè)定 （六）脂質(zhì)體體內(nèi)分布試驗(yàn)8/7/20