糖皮質(zhì)激素的合理使用

1、糖皮質(zhì)激素的合理使用糖皮質(zhì)激素是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一。臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素前要權(quán)衡利弊，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、使用方法、 激素種類、劑量、療程、減藥方法及不良反應(yīng)的預(yù)防等， 全面考慮治療益處及不良反應(yīng)極為重要?！娟P(guān)鍵詞】糖皮質(zhì)激素;劑量;依賴;撤藥綜合征糖皮質(zhì)激素在臨床上已經(jīng)應(yīng)用了半個多世紀(jì)，是臨 床應(yīng)用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉， 不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的使用經(jīng)驗(yàn)，并 形成了各自的激素用藥習(xí)慣。然而，臨床上不合理使用激 素的現(xiàn)象卻非常普遍。而且在激素的用法上，的確還存在 一些似是而非的問題。因此，激素的臨床合理應(yīng)用，雖然 不是一個新穎的問題，卻是一個值得討論的話

2、題。1糖皮質(zhì)激素內(nèi)科適應(yīng)證11.1內(nèi)分泌代謝病急性、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全（生理替代劑量）、惡 性突眼、甲狀腺危象、亞急性甲狀腺炎、垂體前葉功能減 退癥（生理量）、垂體性昏迷、抗胰島素性糖尿病等，高鈣 血癥。1.2感染性疾病各種嚴(yán)重感染甚至感染性休克時，也適用于寄生蟲病 引起異性蛋白反應(yīng)而致癥狀嚴(yán)重者，如急性血吸蟲病，結(jié) 核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎有大量積液者，傳染性單核 細(xì)胞增多癥并發(fā)心肌炎。1.3血液病過敏性紫瘢、自體免疫性血小板減少性紫瘢、自體免 疫性溶血性貧血、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。1.4心血管疾病重癥心肌炎、心肌梗死伴完全性房室傳導(dǎo)阻滯。1.5消化疾病吸收不良綜合征、克羅恩病

3、、暴發(fā)型肝炎（黃疸重）、 特發(fā)性脂肪瀉。1.6呼吸疾病呼吸窘迫綜合征（尤其嬰兒）、哮喘、結(jié)節(jié)病、變應(yīng)性 肺泡炎、肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤癥。1.7腎臟疾病腎炎腎變期急性腎功能不全。1.8風(fēng)濕免疫病所有系統(tǒng)性結(jié)締組織病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、各種血 管炎性疾病，如結(jié)節(jié)性多動脈炎、Wegener肉芽腫等及部 分關(guān)節(jié)炎累及內(nèi)臟情況下，為盡可能減少組織損傷，對這 些嚴(yán)重疾病常常開始劑量很大，很快控制疾病，可的松1 2mgkg-1d-1,分次服用;嚴(yán)重患者，多數(shù)采用大劑量沖 擊療法，常規(guī)用甲潑尼龍1000mg d-1,連用3d。1.9變態(tài)反應(yīng)性疾病血清病、嚴(yán)重藥物性皮炎、過敏感性休克、蕁麻疹、 輸血過敏反應(yīng)。1.1

4、0水中毒1.11眼科疾病激素滴眼藥、激素眼局部注射治療眼炎。1.12皮膚病濕疹等。2如何選用糖皮質(zhì)激素2.1激素劑量有以下劃分方法22.2. 1小劑量相當(dāng)與潑尼松15mg d-1以下。激素占 據(jù)糖皮質(zhì)激素受體的50%以下，完全通過基因效應(yīng)發(fā)揮作 用而不良反應(yīng)趨于零。多用于自身免疫性疾病、器官移植 的維持治療或腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代療法。2.2.2中劑量相當(dāng)于潑尼松1530mgd-1。激素占 據(jù)糖皮質(zhì)激素受體的50%100%，基因效應(yīng)呈顯著的劑量 依賴性，不良反應(yīng)也隨劑量與時間的增長而加大。大多數(shù) 自身免疫性疾病、血液病和過敏性疾病的起始治療劑量都 會選擇中劑量。2.2.3大劑量相當(dāng)于潑尼松

5、30100mg d-1。由于激 素受體的飽和度增加，劑量依賴性越來越小，當(dāng)達(dá)到 100mg d-1時幾乎全部受體都被結(jié)合，糖皮質(zhì)激素的基因 效應(yīng)達(dá)到最大值。但大劑量應(yīng)用激素不良反應(yīng)嚴(yán)重，不能 長期使用。重癥自身免疫性疾病、急性重癥感染、腎上腺 危象、急性過敏反應(yīng)和器官移植起始劑量，經(jīng)常中、短期 應(yīng)用大劑量激素。2.2.4超大劑量相當(dāng)于潑尼松劑量100mg dT。激素 與激素受體全部結(jié)合，增加劑量后通過非基因效應(yīng)增加療效。因?yàn)閷ρ?、血壓等生理指?biāo)影響巨大，只能短期應(yīng) 用。2.2.5沖擊治療相當(dāng)于潑尼松劑量500mgd-1。一般 靜脈給藥，多為甲潑尼龍1gd-1,連用35d后減量至 1mg kg

6、-1 d-1,非基因效應(yīng)可能起更大作用，應(yīng)特別注 意嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免引起感染、高血壓、高血糖和類 固醇性肌炎等不良反應(yīng)。2.2激素選擇方法正確使用激素包括：合理應(yīng)用激素，減少不良反應(yīng)。 當(dāng)病人確實(shí)需要使用激素時，我們必須非常清楚激素的療 程計(jì)劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1 3d,最多不超過5d,如果是偶然發(fā)生的過敏性病變，則應(yīng) 選用抗炎、抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3 次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素 的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。但在多數(shù)情況下，臨床使用激素是需要 一個漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特 發(fā)性血小板減少性紫瘢等。對于這些長療程的激

7、素使用者， 需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)。否則， 不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且一旦出現(xiàn)醫(yī)源性 腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，當(dāng)遇到感 染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險。一些危重急診病人需要大劑量糖皮質(zhì)激素治療，如急 性腎上腺皮質(zhì)功能低減、過敏性休克、感染性休克、低血 糖昏迷、水中毒、中樞性高熱、甲亢危象、黏液性昏迷等， 他們不需長期服用激素，這種病人一旦脫離危險或病情得 以控制，可以將激素立即撤掉，不需逐漸減藥，每天潑尼 松數(shù)百毫克治療不超過2d的病人，可以立刻停藥。在臨床上遇到的情況多數(shù)是一些需長期服用激素的病 人，如急性淋巴細(xì)胞性白血病、特發(fā)

8、性血小板減少性紫瘢、 霍奇金病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性活動性肝炎、急性酒精中 毒性肝炎、亞急性肝壞死、顳動脈炎、多發(fā)性肌炎、嚴(yán)重 哮喘、皮肌病、自身免疫性溶血性貧血和播散性紅斑狼瘡。 一些長期小劑量激素治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、哮 喘病人，糖皮質(zhì)激素減藥也需慢慢進(jìn)行，因?yàn)榇嬖诩膊?fù) 發(fā)和激素依賴性的危險性，有時需一年或更久，個別病人 甚至需終身服藥。激素類藥物按其作用時間的長短分為短效激素（可的 松、氫化可的松等），中效激素（潑尼松、潑尼松龍、甲潑 尼龍）和長效激素（地塞米松、倍他米松）。長效激素的抗炎 效力強(qiáng)，作用時間長，但對HPA的抑制較嚴(yán)重，適宜于長 療程的用藥，只可作為臨時性用藥。例如

9、抗過敏常予靜脈 注射地塞米松。而治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡腎 炎等，如用地塞米松無論是注射還是口服均不合理，如果 病情嚴(yán)重或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲潑尼龍，而不是 地塞米松。雖然短效激素對HPA的危害較輕，但其抗炎效 力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性自身免疫性疾病， 臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。臨 床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素，其中最常 用的是潑尼松。潑尼松是前體藥，進(jìn)入體內(nèi)后需在肝臟代 謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性。因此，對于肝功能正 常者，可選用潑尼松;而肝功能嚴(yán)重受損害者，則需選用潑 尼松龍或甲潑尼龍。對于自身免疫性疾病，如果需要靜脈 注射激

10、素，則應(yīng)選用甲潑尼龍。為了減少自身免疫性疾病 使用激素的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，以及降低日后激素減藥的難度， 應(yīng)糾正這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幜?xí)慣。危重的自身免疫性疾?。ㄈ?狼瘡危象），常常需要甲潑尼龍沖擊治療，每日劑量500 1000mg，靜脈滴注，每療程3d,然后減為標(biāo)準(zhǔn)的大劑量激 素療法。3激素療程不同疾病應(yīng)用激素治療的目的不同所以療程不一，原 則上時間愈短愈好。小劑量激素治療的劑量與糖皮質(zhì)激素 的生理分泌量接近，且完全通過基因效應(yīng)發(fā)揮作用而不良 反應(yīng)最小，因此可以長期維持治療。中、大劑量的療程一般不超過810周，超大劑量的療程多在1周左右，沖擊 治療為35d，隨后逐漸遞減激素用量，直至小劑量維持 或停藥。

11、4激素減量法激素的減量一般應(yīng)遵循“先快后慢”“先大后小”的 原則，如沖擊治療可直接減量到0.51mg kg-1 - d-1;初 始治療劑量為60mg d-1,可直接減量至40mg dT,然后 每12周減原劑量的10%或5mg，當(dāng)劑量7.5mg d-1后 可維持相對時間長一些，小劑量激素治療不良反應(yīng)少可長 期維持使用。一般在病情活動時一日量宜分次給藥，病情 穩(wěn)定后改為模擬激素生理分泌周期，晨起1次頓服給藥或 間日頓服給藥。激素的減量與停藥過程中應(yīng)注意停藥反應(yīng) 和反跳現(xiàn)象。短期用激素治療的病人（如應(yīng)激），遇到激素反指征時， 如創(chuàng)傷、應(yīng)激、過敏、全身性病毒感染或精神癥狀出現(xiàn)時， 應(yīng)用25mgd-1后

12、，可以立即將激素撤除。對大劑量激 素治療超過5d以上的病人，通常在4周內(nèi)可以平穩(wěn)地將激 素撤除。在減藥前，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)注意和記錄病人的癥狀和 體征，疾病的特殊表現(xiàn)，一些能說明疾病活動的實(shí)驗(yàn)室檢 查。如果潑尼松1540mg d-1,則每25d減少2.55mg, 一直至潑尼松5mg d-1,這過程約需12周。如果開始 劑量較大，潑尼松超過40120mgd-1,減藥幅度可以大 些，每310d減潑尼松520mg。當(dāng)疾病復(fù)發(fā)時，減藥暫 時停止，甚至可以反跳到前一個劑量，以后減藥要更加緩 慢，還必須加用其他藥物，如免疫抑制藥或細(xì)胞毒藥物。 在第3至第4周時，劑量如果已經(jīng)減到生理劑量時，即潑 尼松5mg d-

13、1或地塞米松0.75mg d-1,這劑量維持3 7d,然后將潑尼松和地塞米松換成氫化可的松20mg d-1, 每天早晨一次服用，允許病人的HPA得到合適的刺激。長 期大劑量治療第4周時，早晨8點(diǎn)的血皮質(zhì)醇常常10u g dL-1, HPA抑制狀態(tài)可能維持69個月；當(dāng)減少到氫化 可的松10mgd-1時，這個劑量可以維持機(jī)體的基本需要， 又不至于引起皮質(zhì)功能低減，除非遇到急性應(yīng)激。在第6 9周時，早晨8點(diǎn)皮質(zhì)醇10ugdL-1時，此時有可能將 激素完全撤除。在撤藥11.5年內(nèi)，病人遇到急性應(yīng)激時， 根據(jù)情況仍然需要臨時給適量的糖皮質(zhì)激素。由于HPA受 抑制病人的腎上腺對外源性和內(nèi)源性促腎上腺皮質(zhì)激

14、素 (ACTH)的反應(yīng)是差的，所以在急性應(yīng)激情況下，ACTH治療 是無益的。在糖皮質(zhì)激素撤藥后，下丘腦和垂體首先恢復(fù)， 最后是腎上腺恢復(fù)，腎上腺的恢復(fù)可能需要數(shù)月至1年。隔日減藥法主要適用于那些撤藥困難的病人，臨床在 減糖皮質(zhì)激素過程中，為避免出現(xiàn)撤藥綜合征，能夠平穩(wěn) 地減藥，往往采用隔日減藥法。實(shí)施隔日減藥法首先將長 效糖皮質(zhì)激素制劑（如地塞米松或倍他米松）改成中效或短 效制劑（潑尼松或氫化可的松），以它們對糖皮質(zhì)激素的等 效劑量進(jìn)行替換。隨后在此基礎(chǔ)上將一天分次服用法改為 一天早晨一次服用，而總劑量不變。如果病人沒有出現(xiàn)皮 質(zhì)功能降低和疾病復(fù)發(fā)，下一步進(jìn)行隔日減藥法，即單日 減藥，雙日不減

15、藥，每510d減藥1次，直至藥物完全減 完。在減藥過程中開始減藥劑量幅度可以大些，越接近生 理劑量時，即潑尼松257.5mg d-1時，減藥速度越要慢， 防治原發(fā)疾病復(fù)發(fā)和皮質(zhì)功能低減。5糖皮質(zhì)激素依賴對糖皮質(zhì)激素的依賴性包括生理依賴性和精神依賴 性。在沒有疾病復(fù)發(fā)和皮質(zhì)功能抑制情況下，病人不能耐 受撤藥，并要求加藥，當(dāng)激素減少時出現(xiàn)無力、倦怠、情 緒變化等，我們稱糖皮質(zhì)激素心理性依賴;病人表現(xiàn)厭食、 惡心、嘔吐、體重減少、骨骼肌疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱等， 我們稱為生理性依賴。藥理劑量糖皮質(zhì)激素可以緩解上述 的癥狀和體征，生理劑量卻不能，對麻醉藥成癮的人也容 易對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

16、和一些長期小劑 量激素治療的病人，盡管小劑量激素（潑尼松15mg d-1） 治療，但這些病人撤藥比其他長期大劑量激素治療的病人 更困難。這種病人容易發(fā)生激素依賴，其依賴是屬于生理還是心理或兩者兼有，其原因不清楚。從疾病本身來講可 以耐受撤藥，每12個月減量不超過每次潑尼松1mg，但 病人心理對撤藥的耐受差，撤藥過程往往需要1年或以上。 在癥狀輕度加重時，非甾體抗炎藥一一水楊酸鹽和吲哚美 辛可能需要加量。醫(yī)生要注意糖皮質(zhì)激素增加腎臟對阿司 匹林的清除，有些病人在糖皮質(zhì)激素減量時，可能會出現(xiàn) 水楊酸鹽中毒，必要時需要監(jiān)測血漿水楊酸鹽血濃度。哮 喘病人和類風(fēng)濕病人一樣很難撤藥，減量必須逐漸進(jìn)行， 必

17、要時加用全身或鼻腔支氣管擴(kuò)張藥，病人必須很好地與 醫(yī)生配合。糖皮質(zhì)激素的藥理作用廣泛，臨床使用糖皮質(zhì)激素前 要權(quán)衡利弊，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、使用方法、藥物種類、 劑量及不良反應(yīng)的預(yù)防等，全面考慮治療益處及不良反應(yīng) 因素尤為重要。6糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)及預(yù)防糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)包括兩個方面：撤藥綜合征; 長期大劑量糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)3。6.1撤藥綜合征長期大劑量糖皮質(zhì)激素治療后的撤藥過程中，最常見 的問題是原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)和因HPA受抑制而表現(xiàn)出的腎上 腺皮質(zhì)功能低減，臨床稱其為撤藥綜合征。6.2感染雖然有抗炎和免疫抑制作用，同時也使機(jī)體抵抗力減 低，在有感染情況下，一般不給予激素治療，除非疾

18、病治 療需要并且必須同時在有效的抗生素治療情況下才能應(yīng) 用。所以一般感染性疾病應(yīng)用激素必須嚴(yán)格掌握用藥指征， 且劑量宜小，療程宜短;僅重危細(xì)菌感染出現(xiàn)嚴(yán)重毒血癥者 可短期應(yīng)用大劑量激素，且必須同時應(yīng)用足量有效的抗感 染藥物。病原不明的細(xì)菌感染、耐藥性細(xì)菌、真菌及病毒 感染均應(yīng)忌用。6.3消化性潰瘍藥理劑量糖皮質(zhì)激素治療引起胃酸和胃蛋白酶產(chǎn)生過 多；胃黏液組成改變，對胃黏膜保護(hù)作用減弱;迷走神經(jīng)興 奮性增強(qiáng);導(dǎo)致消化性潰瘍和出血。故應(yīng)加用抑酸藥及胃黏 膜保護(hù)藥。6.4血糖、血脂異常、血液黏稠度增加糖皮質(zhì)激素增加血糖、血脂水平，使糖尿病血糖進(jìn)一 步升高，使隱性糖尿病表現(xiàn)為臨床糖尿病，估計(jì)發(fā)生率為

19、3%19%。故病人在應(yīng)用激素治療，尤其是激素沖擊治療時， 應(yīng)該控制飲食，每日主副食總量控制在250300g，患者 一旦出現(xiàn)血糖升高應(yīng)當(dāng)停藥或使用胰島素。6.5心血管不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素引起血壓升高、動脈硬化、腦卒中、高血 壓心肌病、血管脆性增加等。6.6精神神經(jīng)癥狀有多種表現(xiàn)，包括神經(jīng)質(zhì)、失眠、情緒和精神改變等， 過去有精神病史的病人不是糖皮質(zhì)激素的反指征，同樣無 精神病既往史的病人應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后也可能出現(xiàn)精神 病。故有精神病傾向、精神病病人應(yīng)禁用或慎用。一旦出 現(xiàn)精神癥狀應(yīng)及時停藥，同時使用鎮(zhèn)靜藥，并加強(qiáng)心理疏 導(dǎo)及監(jiān)護(hù)。6.7白內(nèi)障白內(nèi)障發(fā)生與糖皮質(zhì)激素劑量和用藥時間有關(guān)，兒童 的危險性更

20、大。對長期服用潑尼松1015mg d-1的病人 需定期進(jìn)行檢查，有無激素引起的后囊性白內(nèi)障。6.8骨質(zhì)疏松激素引起的骨質(zhì)疏松和劑量、時間有關(guān)，在用藥的12 18個月內(nèi)骨量丟失最快。長期服用激素的病人，30%50% 可發(fā)生骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激素直接抑制成骨細(xì)胞活性，減 少骨生成；還增加甲狀旁腺激素(PTH)分泌，PTH作用破骨 細(xì)胞增加骨吸收;此外糖皮質(zhì)激素增加腎臟排泌鈣和抑制 腸道的鈣吸收;這些總的結(jié)果造成機(jī)體鈣負(fù)平衡，導(dǎo)致骨質(zhì) 疏松。建議長期大劑量治療的病人應(yīng)補(bǔ)鈣劑。6.9生長遲緩激素對兒童生長發(fā)育的危害是顯而易見的。多數(shù)患自 身免疫性疾病的兒童，在使用標(biāo)準(zhǔn)大劑量激素(如潑尼松 1mg kg-

21、1 d-1)治療后，立即停止長高，停用激素后才恢 復(fù)生長。因此對于兒童自身免疫性疾病的治療，需要注意 避免過分使用激素，而應(yīng)以免疫抑制藥、激素助減藥等替 代，以縮短激素療程。6.10庫欣綜合征長期大劑量皮質(zhì)激素治療會引起外源性庫欣綜合征， 包括向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、皮膚紫紋、 高血壓、低鉀血癥等。一般無需特殊處理，在停藥后可自 行消失，必要時可對癥治療。凡有高血壓、動脈硬化、心 腎功能不全的患者應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素。對同時應(yīng)用強(qiáng)心苷 和利尿藥的患者應(yīng)注意補(bǔ)充鉀鹽。6.11創(chuàng)傷愈合困難皮質(zhì)激素抑制機(jī)體抵抗力和合成代謝，促使蛋白質(zhì)分 解，使手術(shù)后傷口難愈合。6.12發(fā)生無菌性骨壞死最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處。 骨壞死可能由軟骨下毛細(xì)血管脂肪栓塞或不可逆性骨質(zhì)疏 松或微骨折造成。骨壞死的早期癥狀不明顯，常常被忽略， 磁共振對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。有學(xué)者認(rèn)為， 地塞米松比潑尼松更易導(dǎo)致無菌性股骨頭壞死。一旦發(fā)現(xiàn) 無菌性股骨頭壞死者即應(yīng)停藥或配合補(bǔ)鈣、維生素等治療。 對保守治療無效的也可考慮手術(shù)治療。預(yù)防激素不良反應(yīng)發(fā)生的最佳方式是盡可能小的劑量 與少的時間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。同時應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：因 為激素大多數(shù)不良反應(yīng)與飲食有關(guān)，包括肥胖、水腫、糖 尿病、高血脂、高膽固醇、高血壓、股骨頭壞死、心腦血 管疾病等，故患者在應(yīng)用