藥理學(xué)-第二十一章鈣拮抗藥

1、藥理學(xué)第二十一章鈣拮抗藥第一節(jié) 鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運動8/9/20222二、鈣通道的類型 根椐激活方式的不同分為二類鈣通道: (1)受體調(diào)控的鈣通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)電壓依賴的鈣通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動力學(xué)特性的不同又分若干亞型：L型（long-lasting）、T型 (transient)等，在心血管系統(tǒng)以L及

2、T為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。8/9/20223三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu) 以L-型鈣通道為例，它由1 、 2、 、五個亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5個帶正電荷的精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S 之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點。8/9/20224鈣通道1亞單位分子結(jié)構(gòu)圖8/9/20225四、鈣拮抗藥的分類根椐藥物對鈣通道的選擇性分為二類：（一）選擇性

3、鈣拮抗藥1. 苯烷胺類(phenylalkylamine) 維拉帕米、加洛帕米等2. 二氫吡啶類(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯地平等。3. 苯硫卓類（benzothiazepine） 地爾硫卓等（二）非選擇性鈣拮抗藥4. 二苯哌嗪類(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪等 5. 普尼拉明類 普尼拉明等6. 其它類 哌克昔林等8/9/20226一、藥理作用(一) 對心肌的作用1. 負(fù)性肌力作用 可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用；又可擴(kuò)張血管，使心臟后負(fù)荷降低，從而明顯降低心肌作功的耗氧量。第二節(jié) 鈣拮抗藥的作用與臨 床應(yīng)用8/9/2

4、02272. 負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 可明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相上升速率、動作電位振幅和4相緩慢除極，因而可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動，故用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。但在整體動物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。8/9/202283. 對缺血心肌的保護(hù)作用 心肌缺血時，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細(xì)胞各項功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，而使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。 鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。 鈣拮抗藥有劑量依賴性地抗氧化作用

5、。此作用與它們直接對脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜的親和力及調(diào)節(jié)膜熱力學(xué)特性的能力有關(guān)。 8/9/20229(二) 對血管的作用 血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣主要來自胞外鈣經(jīng)鈣通道的內(nèi)流，引起收縮。 鈣拮抗藥通過阻鈣內(nèi)流而明顯舒張動脈，降低血壓。對冠狀動脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。8/9/202210(三) 對其它平滑肌的作用 鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD4 的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。 較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。8/9/2022

6、11(四) 改善組織血流的作用1. 抑制血小板聚集 鈣拮抗藥可影響血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。8/9/2022122. 增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度 正常時紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。 8/9/202213(五) 其它作用1.抗動脈粥樣硬化作用 長效的鈣拮抗藥有抗動脈粥樣硬化作用，其作用機制是： 通過阻滯外鈣內(nèi)流減少

7、內(nèi)鈣超負(fù)荷而發(fā)揮作用。 抑制血管平滑肌細(xì)胞的原癌基因（c-fos）異常表達(dá)；還能抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶基因的表達(dá)；增強生長因子依賴性低密度脂蛋白(LDL) 受體基因的轉(zhuǎn)錄等；從而降低膽固醇。8/9/2022142. 抑制多種內(nèi)分泌腺的作用 較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能,如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。還能抑制去甲腎上腺素的釋放。 8/9/202215二、對鈣通道的作用方式(一)作用于鈣通道的狀態(tài) 鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作

8、用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。8/9/202216(二)頻率依賴性 通道開放的頻率與藥物的阻滯強度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強。但藥物對頻率的依賴性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。8/9/202217(三)受體間的相互影響 二氫吡啶類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會提高對方受體對藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對藥物的親和力。反之亦然。8/9/202218三、臨床應(yīng)用(一)心血管系統(tǒng)疾病1. 高血壓 鈣拮抗藥均能有效地降低血壓，可用于輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病、心肌缺血、外周血

9、管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。2. 心絞痛 對各型心絞痛均有不同程度的療效。3.心律失常 鈣拮抗藥中的維拉帕米、地爾硫卓對陣發(fā)性室上性心動過速及由后除極、觸發(fā)活動所致的心律失常有良好治療作用。8/9/2022194. 肥厚性心肌病 維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長因子的釋放，改善舒張功能預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。 5. 慢性心功能不全 用長效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。8/9/202220(二) 腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣，以及預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺

10、癥及病死率。 (三) 其它 雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被硝苯地平等解除。此外，對支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)、動脈粥樣硬化、偏頭痛等也有效。8/9/202221第三節(jié) 常用鈣拮抗藥一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥 代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等 8/9/202222硝苯地平（nifedipine）1. 藥理作用擴(kuò)張血管 舒張冠脈和外周血管平滑肌，對各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。心臟 常用劑量對心臟抑制較弱。但常引起心率增快，心收縮力加強?？寡“寰奂耙种蒲芷交≡錾取?/9/2022232.臨床應(yīng)用 主要用于高血壓、外周

11、血管痙攣性疾病、無癥狀性心肌缺血和變異性心絞痛。3.不良反應(yīng) 頭痛、面紅、心悸、踝部水腫及低血壓等8/9/202224 氨氯地平（amlodipine） 主要特點 1. 起效慢，可減輕由擴(kuò)管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等癥狀。 2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 約為36小時，作用維持時間長，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動小，患者能較好耐受。 8/9/2022253. 促進(jìn)緩激肽中介的N O形成，明顯增加慢性心功能不全患者的冠脈微血管中的N O含量，從而調(diào)節(jié)心肌氧耗量。并能防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。 4. 臨床用于高血壓、各型 心絞痛和慢性心功能不全。8/9/202226 尼莫地平（nimodipine）主要特點 脂溶性高，能很快透過血腦屏障。 有強效的腦血管擴(kuò)張作用，解除腦血管痙攣，增加腦血流量，改善腦循環(huán)。 臨床用于腦血管疾病治療，如蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性腦卒中，腦血管痙攣，腦血管灌注不足，癡呆，偏頭痛等。8/9/202227二、減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米（verapamil）及地爾硫卓（diltiazem）主要特點1.兩藥的作用基本相似，對心肌具有負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用；能擴(kuò)張大的冠脈和側(cè)支循環(huán)，增加冠脈血流量。并有明顯的外周血管擴(kuò)張作用，降低外周阻力，從而降低心臟氧耗量。2.維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動，如抑制胃腸平滑肌而引起便秘。3