抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥課件

1、第四十五章抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥使用教材：楊寶峰主編藥理學(xué) （六版）(人衛(wèi)版) 1目的要求：1.掌握一線抗結(jié)核藥異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺的抗菌作用特點(diǎn)、作用機(jī)制、耐藥性、臨床應(yīng)用。2.熟悉一線抗結(jié)核藥的體內(nèi)過程、不良反應(yīng)。3.了解二線抗結(jié)核藥和新一代抗結(jié)核藥的作用特點(diǎn)。 3.了解抗結(jié)核病的用藥原則。4.了解抗麻風(fēng)病藥砜類的作用特點(diǎn)。2第一節(jié)抗結(jié)核病藥（antituberculosis drugs）3藥物分類：第一線抗結(jié)核藥： 異煙肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、鏈霉素等第二線抗結(jié)核藥： 對氨水楊酸、乙硫異煙胺 丙硫異煙胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星 環(huán)絲氨酸、紫霉素等4異煙肼

2、（isoniazid，INH,雷米封,Rimifon） 優(yōu)點(diǎn)： 作用強(qiáng)、療效高、毒性小 價廉、口服方便 是抗結(jié)核病的首選藥 5【抗菌作用】 僅對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性， 抗菌力強(qiáng)，較高濃度對繁殖期細(xì) 菌有殺菌作用 單用時易致耐藥性 與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性 與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用，能延緩 耐藥性發(fā)生，增強(qiáng)療效 6【抗菌機(jī)制】（尚未完全闡明） 1.是前體藥，經(jīng)活化后抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁分枝菌酸合成：（圖示）2.抑制結(jié)核桿菌DNA的合成3.抑制膜磷脂的合成結(jié)核菌膜通透性 細(xì)菌無法生存4.影響糖酵解7 前體藥 活化型藥 細(xì)菌的酮脂酰載體蛋白合成酶 復(fù)合體 抑制分枝菌酸酶活性 抑制分枝菌酸合成 分枝菌酸

3、是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁特有的重 要成分，故異煙肼對其他細(xì)菌無作用8【體內(nèi)過程】1.p.o吸收快而完全，12h達(dá)Cmax2.穿透力強(qiáng)，分布廣3.主經(jīng)肝乙?；D(zhuǎn)移酶水解為乙酰異煙肼，異煙酸等 其乙酰化速率受遺傳因素影響，并隨人種及個體差異不同分為兩型： 快代謝型 慢代謝型 9 中國人 慢代謝型約占256% 快代謝型約493% 中間型約占251 白種人：慢代謝型約占50%60 慢代謝型者肝中缺少乙酰化轉(zhuǎn)移酶，服藥后異煙肼血藥濃度較高，t1/2延長，顯效較快 快代謝型的t1/2 1h 慢代謝型的t1/2 3h4.大部分代謝物及小量原形經(jīng)腎排10【臨床應(yīng)用】 全身各個部位、各種類型結(jié)核病 首選藥11【不良反應(yīng)

4、】1. 神經(jīng)系統(tǒng)毒性： 周圍神經(jīng)炎，同服Vit.B6防治 嚴(yán)重中毒性腦病或中毒性精神病 有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用 機(jī)制：其結(jié)構(gòu)與Vit.B6相似Vit.B6 排泄Vit.B6缺乏GABA 中樞過度興奮所致122.肝毒性： 以35歲以上及快代謝型患者較多見 3.過敏反應(yīng)： 皮疹、藥熱、狼瘡樣綜和征4.其它： 胃腸反應(yīng)，粒細(xì)胞、BPC等 13【藥物相互作用】1.異煙肼是肝藥酶抑制劑，可抑制苯妥英鈉、香豆素及交感胺等的代謝血藥濃度 作用2.與皮質(zhì)激素合用，可降低異煙肼藥效3.飲酒會增加異煙肼的肝炎發(fā)病率；異煙肼與利福平合用，能增加肝毒性14利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifam

5、picin）是人工半合成的力復(fù)霉素類衍生物 為磚紅色結(jié)晶性粉末 優(yōu)點(diǎn)：高效低毒、口服方便等15【抗菌作用】廣譜，殺菌1.對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌：殺滅2.對多種G菌（特別是金葡菌） G球菌（如腦膜炎奈瑟菌） G桿菌（大腸、變形、流感桿菌）： 強(qiáng)大抗菌3.沙眼衣原體和沙眼病毒：抑制16作用機(jī)制： 特異性地抑制敏感菌依賴DNA的 RNA多聚酶（-亞單位）阻礙mRNA合成 對人和動物細(xì)胞的RNA多聚酶則 無影響17耐藥性： 單用易致致耐藥性 與其它抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性 治療結(jié)核病時不宜單用 耐藥機(jī)制： RNA多聚酶的亞單位基因突變 利福平不能與之結(jié)合 18【體內(nèi)過程】1. p.o吸收好，穿透力強(qiáng)，分

6、布廣2. 主要代謝物為脫乙?；Ｆ?，仍具抗菌活性（為利福平的1/10）。經(jīng)膽汁排泄，形成腸肝循環(huán)，t 1.5-5h3.藥物及其代謝物能使尿、糞、唾液、痰、淚和汗呈桔紅色 19【臨床應(yīng)用】1.主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者2.耐藥性金葡菌及其他敏感菌所致的感染3.預(yù)防腦膜炎奈瑟菌與流感嗜血桿菌腦膜炎4.麻風(fēng)病5.重癥膽道感染6.局部應(yīng)用：沙眼、急性結(jié)膜炎及病毒性角膜炎20【不良反應(yīng)】1.肝臟毒性： 常見肝腫大、黃疽，轉(zhuǎn)氨酶一過性升高(無癥狀)，在療程中可自行恢復(fù)2.消化道反應(yīng)3.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：乏力、嗜睡等4.過敏反應(yīng) 5. “流感樣綜和征”，見于大劑量間歇給藥法，現(xiàn)已不用此法

7、6.可能致畸胎，妊娠期早期禁用21【藥物相互作用】1.誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身和其他藥物代謝： 如皮質(zhì)激素、口服抗凝血藥、女性激素、口服避孕藥、口服降糖藥、美沙酮、普荼洛爾、奎尼丁、地高辛、洋地黃毒苷、巴比妥類藥、氟烷（吸入麻醉藥）、茶堿等2.PAS可延緩利福平的吸收3.與異煙肼或PAS合用可增加肝毒性22乙胺丁醇（ethambutol)【抗菌作用】 抗結(jié)核作用優(yōu)于PAS 對繁殖期結(jié)核桿菌抑制作用較強(qiáng)23抗菌原理:1.與金屬離子Mg2+絡(luò)合，阻止菌體內(nèi)亞精胺（spermidine）與Mg2+結(jié)合，阻止RNA的合成2.可能抑制分枝桿菌菌體內(nèi)阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 耐藥性： 單用易產(chǎn)生

8、，但形成緩慢 24【臨床應(yīng)用】適用于各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核： 1.常與異煙肼及利福平合用作為肺結(jié)核初治的常規(guī)用藥 2.與利福平及卷曲霉素等合用治療復(fù)治患者 在結(jié)核病的間歇療法與短程療法中，乙胺丁醇的應(yīng)用已日益受到重視25【不良反應(yīng)】常用量15mg/（kg.d）不良反應(yīng)較少連續(xù)大劑量用2-6個月可致嚴(yán)重毒性1.視神經(jīng)毒性球后視神經(jīng)炎2.偶見胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、高尿酸血癥等 26鏈霉素(streptomycin)特點(diǎn)：1.作用異煙肼和利福平2.穿透力差，故對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌無效， 不易滲入纖維化、干酪及厚壁空洞病灶3.治療各種類型的活動性結(jié)核病缺點(diǎn)：1.第八對腦神經(jīng)的損害2.易致耐藥性：“一線藥”中最

9、少用27吡嗪酰胺(pyrazinamide)特點(diǎn)：在酸性環(huán)境中抑制或殺滅結(jié)核桿菌易致耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無 交叉耐藥是聯(lián)合用藥的重要成分主要不良反應(yīng)是肝毒性28對氨水楊酸鈉（sodium para-aminosalicylate，PAS-Na）特點(diǎn)：抑制二氫蝶酸合成酶，僅對結(jié)核桿菌有抑制作用耐藥性產(chǎn)生緩慢，與其他抗結(jié)核藥合用，可延緩耐藥性最常見的不良反應(yīng)-消化道反應(yīng) p.c或加服抗酸藥可減輕29 五種藥物的特點(diǎn)比較藥物 抗菌譜 抗菌力 穿透力 耐藥性 不良反應(yīng) 異煙肼 結(jié)核桿菌 強(qiáng)+ 強(qiáng) 易 外周神經(jīng)炎 (Vit.B6防治) 肝損害利福平 G- G+菌 強(qiáng)+ 強(qiáng) 較易 肝損害 結(jié)核桿菌 (

10、與異煙肼合用易)鏈霉素 G- G+菌 較強(qiáng)+ 弱 易 (略) 結(jié)核桿菌乙胺 結(jié)核桿菌 較強(qiáng)+ 強(qiáng) 較慢 視神經(jīng)炎丁醇 PAS 結(jié)核桿菌 弱+ 弱 不易 多 胃腸道反應(yīng)等3031323.足量、規(guī)律、全程用藥：國際防癆和肺病聯(lián)合會治療委員會推薦：標(biāo)準(zhǔn)6個月方案（即2HRZ/4HR方案）: 適用于單純性結(jié)核病的初治 強(qiáng)化期2個月： H（異煙肼）R（利福平）Z （吡嗪酰胺） 繼續(xù)期4個月：用H、R 療程可長達(dá)12個月33第二節(jié) 抗麻風(fēng)病藥藥物種類：一、常用抗麻風(fēng)病藥： 氨苯砜（砜類 ） 、利福平 、氯法齊明 二、其它新的抗麻風(fēng)病藥： （一）氟喹諾酮類藥： 培氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星 （二）四環(huán)素類

11、：米諾環(huán)素 （三）大環(huán)內(nèi)酯類 ：克拉霉素、羅紅霉素34氨苯砜(dapsone，二氨二苯砜，DDS)【抗菌作用】 對麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的抑菌作用 抗菌機(jī)制與磺胺類藥相似 35【體內(nèi)過程】1.p.o吸收迅速而完全2. 分布廣泛，可潴留于皮膚和肌肉，特別是肝和腎濃度較高，病變皮膚的藥物濃度比正常皮膚約高10倍363.經(jīng)肝乙?；x 代謝有遺傳性差異 有肝腸循環(huán)，在血循環(huán)及膽汁中持續(xù)時間較長，可周期性地中斷給藥4.消除緩慢，7080經(jīng)尿排泄，故易蓄積，t 10-50h37【臨床應(yīng)用】為治療各型麻風(fēng)病的首選藥患者服用36月后，癥狀即可改善，粘膜病變好轉(zhuǎn)，細(xì)菌逐漸消失，皮膚及神經(jīng)損害恢復(fù)。細(xì)菌完全消失需13年，瘤型患者細(xì)菌消失則需要較長時間，需終生用藥38耐藥性： 單用易致耐藥性（稱繼發(fā)性耐藥）， 聯(lián)合療法可減少或延緩耐藥性，減少復(fù)發(fā)和較快消除其傳染性對多菌型患者的聯(lián)合療法： 采用WHO推薦的方案： 氨苯砜100mg/d自服 利福平、氯法齊明每月一次分別為600與300mg監(jiān)服39對多菌型患者的聯(lián)合療法的療程:二年或查菌陰轉(zhuǎn)后，再繼續(xù)治療一年并隨訪觀察少菌型麻風(fēng)治療方案: 氨苯砜100mg/d，自服，利福平600mg，每月一次監(jiān)服療程:六個月40【不良反應(yīng)】1.溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥：較常見2. 胃腸道反應(yīng)3.皮疹、藥熱、