免疫調(diào)節(jié)免疫耐受課件

1、 免疫調(diào)節(jié) 免疫耐受授課教師：潘勤 panqincn武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫系免 疫 調(diào) 節(jié)Immune regulation 一免疫調(diào)節(jié)的概念 免疫調(diào)節(jié)（immune regulation）是機(jī)體對免疫應(yīng)答過程中的效應(yīng)保障和自穩(wěn)態(tài)維持機(jī)制。它是一種精細(xì)、復(fù)雜，在不同水平由多因子參與的對免疫應(yīng)答的生理性反饋。 二免疫調(diào)節(jié)的類型 根據(jù)調(diào)節(jié)因素的性質(zhì)不同，免疫調(diào)節(jié)分如下類型： 細(xì)胞水平的調(diào)節(jié) 1免疫系統(tǒng)內(nèi)部的調(diào)節(jié) 分子水平的調(diào)節(jié) 基因水平的調(diào)節(jié) 神經(jīng)系統(tǒng)對免疫的影響2免疫系統(tǒng)外部的調(diào)節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫的影響 精神因素對免疫的影響3整體和群體水平的調(diào)節(jié) 2.免疫系統(tǒng)內(nèi)部的調(diào)節(jié) 一分子水平的免疫

2、調(diào)節(jié) 1抗原的調(diào)節(jié)作用： 在一定的范圍內(nèi)，免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱與抗原的濃度成正比。 抗原的化學(xué)性質(zhì)、劑量、進(jìn)入的方式及抗原之間的竟?fàn)幮詫γ庖邞?yīng)答有影響。 抗原的劑量：過大、過小均可導(dǎo)致免疫耐受（主要引起T細(xì)胞耐受）。適中的抗原劑量才能有效地刺激出免疫應(yīng)答。適中的抗原劑量的獲得機(jī)制可能與APC或佐劑有關(guān)。 抗原進(jìn)入的途徑：蛋白質(zhì)抗原經(jīng)皮內(nèi)或皮下進(jìn)入機(jī)體，往往能有效地激發(fā)免疫應(yīng)答，而大劑量蛋白質(zhì)抗原通過靜脈或口服進(jìn)入機(jī)體，往往誘導(dǎo)出免疫耐受。 抗原的化學(xué)性質(zhì)：主要影響免疫應(yīng)答的類型。如，蛋白質(zhì)抗原引起體液免疫和細(xì)胞免疫，而多糖、脂類抗原則只引起體液免疫。抗原之間的竟?fàn)幮砸种疲航Y(jié)構(gòu)相似的抗原先后進(jìn)入機(jī)體具

3、有相互干擾特異性抗體應(yīng)答的能力。 意義：如髓鞘堿性蛋白(MBP)是引起多發(fā)性硬化癥(MS)的靶抗原, 根據(jù)MBP抗原肽合成的結(jié)構(gòu)上稍作改變的肽作為一種藥物用于治療MS. 2抗體和抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用： 抗體的反饋調(diào)節(jié)：抗體的量增加，封閉抗原決定簇，減少抗原的刺激，從而使免疫應(yīng)答下調(diào)。 臨床應(yīng)用：為預(yù)防新生兒溶血癥，在第一胎分娩后的72小時之內(nèi)給Rh陰性的母親注射抗Rh的抗體。 BCR與Fc受體的交聯(lián)作用： BCR與Fc受體的交聯(lián)，結(jié)果引發(fā)抑制性信號，終止B細(xì)胞的分化和進(jìn)一步分泌抗體。獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的免疫調(diào)節(jié)： 獨(dú)特型的概念BCR、TCR或Ig的可變區(qū)所具有的獨(dú)特的氨基酸順序和空間構(gòu)型。（idi

4、otype, Id ）。Id是自身免疫原，能刺激自身產(chǎn)生抗獨(dú)特型的抗體，抗獨(dú)特型抗體本身又具有Id又能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗抗Id，如此形成一個獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)。AgAb1Ab2Ab3Ab4 獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的目的，就是使機(jī)體對外來抗原產(chǎn)生出最佳應(yīng)答。是維持免疫應(yīng)答平衡狀態(tài)的內(nèi)源性因素。該網(wǎng)絡(luò)既可抑制又可促進(jìn)，既對立又統(tǒng)一，使機(jī)體處于動態(tài)平衡之中。 抗獨(dú)特型抗體有兩種，一是針對抗原結(jié)合部位的抗Id(Abb) ，另一是抗可變區(qū)支架區(qū)的抗Id(Aba) 。 3補(bǔ)體的調(diào)節(jié)作用：某些補(bǔ)體成分或其活性片段對免疫應(yīng)答具有調(diào)節(jié)作用。正調(diào)節(jié)作用 C3b、C3d、C3dg等可通過不同的方式促進(jìn)免疫應(yīng)答。AgCD21C

5、D81C3d-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-CD19CD79mIgM-s-s-s-s-s-s-CD19/CD21/CD81 信號復(fù)合物BCR復(fù)合物3補(bǔ)體的調(diào)節(jié)作用：某些補(bǔ)體成分或其活性片段對免疫應(yīng)答具有調(diào)節(jié)作用。正調(diào)節(jié)作用 C3b、C3d、C3dg等可通過不同的方式促進(jìn)免疫應(yīng)答。負(fù)調(diào)節(jié)作用 C3a可抑制某些特定抗原（如SRBC）誘發(fā)的體液免疫應(yīng)答；也可抑制破傷風(fēng)類毒素誘導(dǎo)的T細(xì)胞增生及CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。 4細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用： 細(xì)胞因子的種類很多，在體內(nèi)可形成

6、極端復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。既有正調(diào)節(jié)也有負(fù)調(diào)節(jié)。主要通過膜表面受體配體分子結(jié)合后發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。 AgTCR/CD3-ITAM、AgBCR/CD79a、CD79b-ITAM：此結(jié)合形式可通過激活的胞內(nèi)蛋白激酶（PTK）ITAM上酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化激活免疫細(xì)胞正調(diào)節(jié)作用。 5膜分子的免疫調(diào)節(jié)： BCRAg/AbFcRB-ITIM、CD80/CD86(B7)CTLA-4-ITIM：此結(jié)合形式可通過激活的胞內(nèi)蛋白磷酸酶（PTP）ITIM上酪氨酸分子的磷酸根去除（脫磷酸化）抑制免疫細(xì)胞負(fù)調(diào)節(jié)作用。 FasFasL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡對免疫的調(diào)節(jié)作用： 致敏的殺傷性T細(xì)胞（CTL）、活化的NK細(xì)胞-FasLFa

7、s-靶細(xì)胞靶細(xì)胞凋亡正調(diào)節(jié)作用； 致敏的殺傷性T細(xì)胞（CTL）、活化的NK細(xì)胞表達(dá)的FasL與上述細(xì)胞自身的Fas結(jié)合自身細(xì)胞的凋亡（活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，activation-induced cell death,AICD）負(fù)調(diào)節(jié)作用。 分子水平的免疫調(diào)節(jié)抗原的調(diào)節(jié)作用（濃度、化學(xué)性質(zhì)、劑量、進(jìn)入的方式及抗原之間的竟?fàn)幮裕┛贵w和抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用（抗體的反饋調(diào)節(jié)、 BCR與Fc受體的交聯(lián)作用、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的免疫調(diào)節(jié)）補(bǔ)體的調(diào)節(jié)作用（ C3b、C3d、C3dg正調(diào)節(jié)、 C3a負(fù)調(diào)節(jié) ）細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用膜分子的免疫調(diào)節(jié)（ AgTCR/CD3-ITAM、AgBCR/CD79a、CD79b-IT

8、AM ； BCRAg/AbFcRB-ITIM、CD80/CD86(B7)CTLA-4-ITIM： FasFasL ）二細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié) 1CD4+T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用： Th1細(xì)胞分泌IL-2、IFN-及TNF-,主要參與細(xì)胞免疫。 Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL10和IL-13，主要參與體液免疫。 Th1和Th2細(xì)胞的分泌產(chǎn)物還可彼此下調(diào)二者的生長分化，是為負(fù)調(diào)節(jié)作用。 2Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用： 3其他細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用： B 細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞均存在不同的功能亞群，它們通過細(xì)胞間的直接接觸或釋放輔助性和抑制性介質(zhì)，對免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控。 三基因水平的免疫調(diào)節(jié) MHC對免

9、疫應(yīng)答具有遺傳控制作用。MHC中控制免疫應(yīng)答的基因稱為Ir基因，Ir基因（immune response gene）主要是通過其編碼產(chǎn)物即MHC分子的抗原結(jié)合槽溝的空間構(gòu)形能否與特定的抗原肽有效結(jié)合，并被提呈給T細(xì)胞。以此調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱或免疫應(yīng)答是否發(fā)生。3.免疫系統(tǒng)外部的調(diào)節(jié) 一神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 有報道交感神經(jīng)興奮可抑制免疫應(yīng)答；付交感神經(jīng)興奮可增強(qiáng)免疫應(yīng)答。無論是中樞免疫器官還是周圍免疫器官都受神經(jīng)系統(tǒng)的支配?？梢哉f幾乎所有的免疫細(xì)胞上都有不同的神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌激素的受體，許多神經(jīng)遞質(zhì)對免疫細(xì)胞的功能產(chǎn)生抑制或促進(jìn)效應(yīng)來調(diào)節(jié)免疫功能。 二內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)許多hormone對免疫功

10、能有 T3可促進(jìn)T細(xì)胞從胸腺進(jìn)入外周血；還有利于B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞。 前列腺素E可抑制T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。 女性在不同的年齡、月經(jīng)周期的不同階段及孕期對免疫功能均有影響。 有些免疫性疾病的發(fā)病率女性高于男性.三精神心理因素對免疫功能的影響 應(yīng)激反應(yīng)對免疫功能有影響。早已發(fā)現(xiàn)，引起應(yīng)激反應(yīng)的各種刺激可使機(jī)體對單純皰疹病毒等感染的敏感性增加。恐懼、憤怒、焦慮、憂傷、剝奪睡眠、喪偶、緊張的心算、考試壓力、孤獨(dú)等均可降低免疫功能。有人實(shí)驗，對近期喪偶者進(jìn)行檢測免疫功能時發(fā)現(xiàn)E花環(huán)結(jié)環(huán)率、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、NK細(xì)胞殺傷活性均下降。有關(guān)應(yīng)激對免疫功能影響的機(jī)制，可能與內(nèi)

11、源性阿片物質(zhì)有關(guān)。 4. 整體和群體水平的調(diào)節(jié) 一整體水平的調(diào)節(jié) 機(jī)體是一個有機(jī)的整體，免疫系統(tǒng)行使功能時，必然受其他系統(tǒng)的影響和調(diào)節(jié)，其中影響最大的是神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。 二群體水平的調(diào)節(jié) 群體水平的調(diào)節(jié)是通過MHC多態(tài)性和自然選擇而實(shí)現(xiàn)的。換言之，MHC的多態(tài)性是群體水平免疫調(diào)節(jié)得以產(chǎn)生的基礎(chǔ)。 例如：通過自然選擇效應(yīng)，帶有HLA B53等位基因的中非洲黑人比較不容易患瘧疾（基因頻率達(dá)40%28%）。但在黃種人和白種人，由于沒有持續(xù)的瘧疾流行，由突變產(chǎn)生的B53基因不顯示“優(yōu)越性”（基因頻率為0%1%）。 細(xì)胞水平的調(diào)節(jié) 1免疫系統(tǒng)內(nèi)部的調(diào)節(jié) 分子水平的調(diào)節(jié) 基因水平的調(diào)節(jié) 神經(jīng)系統(tǒng)對免疫的

12、影響2免疫系統(tǒng)外部的調(diào)節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫的影響 精神因素對免疫的影響3整體和群體水平的調(diào)節(jié) 免疫耐受immunological tolerance 天然免疫耐受現(xiàn)象 1945年Owen報道了一個觀察現(xiàn)象 人工誘導(dǎo)的免疫耐受 1953年Medawar作了一個實(shí)驗 1.概述 一概念 免疫耐受：指機(jī)體經(jīng)某種抗原誘導(dǎo)后形成的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。 免疫耐受具有特異性和記憶性。 特異性含義為只對特定抗原不應(yīng)答，而對其他抗原仍能進(jìn)行良好的免疫應(yīng)答，不影響特異性免疫應(yīng)答的整體功能； 記憶性含義為對先天性耐受的抗原其免疫耐受可持續(xù)終身，對后天性耐受的抗原其免疫耐受可持續(xù)至誘導(dǎo)因素的消失。 免疫耐受與免疫抑制

13、的比較 免疫耐受 免疫抑制原因 細(xì)胞系消失或不活化， 免疫活性細(xì)胞發(fā)育缺損 抑制性細(xì)胞的抑制作用 或增殖分化障礙產(chǎn)生條件 可先天或后天獲得 先天缺損或人為產(chǎn)生 特別是在免疫功能未 如X-射線、免疫抑制 成熟或減弱時容易形成。 藥、抗淋巴細(xì)胞Ab等。特異性 高 低持續(xù)性 長期的，一時性或終生 一時性合并癥 無 感染與腫瘤2.免疫耐受形成的條件 免疫耐受是否能誘導(dǎo)成功，主要取決于抗原和機(jī)體兩方面的因素。 一.抗原方面 1抗原的性狀：一般而言，小分子，可溶性，非聚合單體抗原常為致耐原。其原因是上述物質(zhì)不易被巨噬細(xì)胞吞噬處理而提呈。 2抗原的劑量： 致耐原的劑量隨抗原的種類、動物的種屬、品系及年齡而異

14、。TI-Ag高劑量才能誘導(dǎo)B細(xì)胞耐受，而TD-Ag高、低劑量均可誘導(dǎo)耐受；通常T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需要抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月數(shù)年），而B細(xì)胞耐受較難，所需抗原量高，耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）。 T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)、所需抗原量低、耐受時間持續(xù)長；B細(xì)胞耐受誘導(dǎo)所需抗原量較大，持續(xù)時間相對較短一般而言，抗原經(jīng)靜脈注射最易誘導(dǎo)耐受，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射最難。 3抗原免疫途徑： 二.機(jī)體方面 1機(jī)體發(fā)育程度或年齡：耐受的誘導(dǎo)一般在胚胎期最易，新生期次之，成年期最難。這主要與免疫系統(tǒng)發(fā)育程度有關(guān)。 2動物的種屬和品系：免疫耐受誘導(dǎo)和維持的難易程度隨動物種屬、品系不同而異。大鼠和小鼠對誘導(dǎo)免

15、疫耐受較敏感，有蹄類及靈長類僅在胚胎期較易誘導(dǎo)耐受。 3免疫抑制措施的影響：免疫抑制狀態(tài)有利于誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受。 3.免疫耐受的機(jī)制 關(guān)于免疫耐受的機(jī)制，至今仍不十分清楚，雖然學(xué)說較多，但都只能解釋某些耐受現(xiàn)象。譬如，有的學(xué)說只能解釋T細(xì)胞耐受，而有的學(xué)說只能解釋B細(xì)胞耐受；有的學(xué)說只能解釋TD-Ag引起的耐受，而有的學(xué)說只能解釋TI-Ag引起的耐受，等等。這可能也說明免疫耐受的機(jī)制不是單一因素，而是多因素、綜合的。下面介紹幾種： 一T細(xì)胞免疫耐受1胸腺內(nèi)免疫耐受（中樞性免疫耐受） 1957年，Burnet提出了克隆排除學(xué)說（細(xì)胞 系選擇學(xué)說）?；疽c(diǎn)如圖： 現(xiàn)認(rèn)為T細(xì)胞 的克隆排除 發(fā)

16、生在胸腺， 即T細(xì)胞的 陰性選擇。 2胸腺后免疫耐受（外周性免疫耐受） 對于未進(jìn)入胸腺基質(zhì)的自身抗原或逃避了胸腺的陰性選擇而進(jìn)入外周血的T細(xì)胞，機(jī)體耐受的可能機(jī)制是： 對自身抗原的不識別 即存在免疫隔離，隔離區(qū)內(nèi)的自身組織成份又稱為隱蔽的自身抗原。（角膜上皮細(xì)胞、睪丸Sertoli細(xì)胞） 外周自身反應(yīng)性T細(xì)胞的克隆清除 主要是通過Fas/FasL途徑介導(dǎo)的激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD），自殺或自相殘殺使自身反應(yīng)性T細(xì)胞清除而維持耐受。 缺乏激活T細(xì)胞的第一信號（很多自身組織細(xì)胞不表達(dá)MHC-類分子）或第二信號（自身組織細(xì)胞一般情況下僅表達(dá)低水平的協(xié)同刺激分子）。抑制性T細(xì)胞的抑制作用。 二B細(xì)

17、胞免疫耐受1骨髓內(nèi)免疫耐受（中樞免疫耐受） 在骨髓中發(fā)育的未成熟B細(xì)胞若接觸高濃度多肽抗原，可因B細(xì)胞SmIgM產(chǎn)生交聯(lián)、最終導(dǎo)致未成熟B細(xì)胞失活、死亡（克隆清除）或無能。 B cell self tolerance: clonal deletionImmature B cell recognisesMULTIVALENTself AgBClonal deletion byapoptosisYYBImmatureBBSmallpre-BSmall pre-B cellassembles Ig 2外周成熟自身反應(yīng)性B細(xì)胞的耐受 對于進(jìn)入外周的成熟的自身反應(yīng)性B細(xì)胞和不能進(jìn)入骨髓的自身抗原，機(jī)體耐

18、受的可能機(jī)制是： 部分成熟B細(xì)胞在外周被排除 自身抗原激活B細(xì)胞，使其高表達(dá)Fas，通過與激活T細(xì)胞高表達(dá)的FasL結(jié)合，而誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡。 缺乏Th細(xì)胞的輔助 該機(jī)制能解釋異嗜性抗原所致的自身免疫性疾?。ㄈ纾烘溓蚓腥舅鸬哪I小球腎炎）。 獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的作用。 除上述之外，DC細(xì)胞、NK細(xì)胞、M等均可能在耐受中發(fā)揮作用。 樹突狀細(xì)胞（DC） DC參與胸腺中T細(xì)胞的陰性選擇，也可通過fas/fasL途徑引起T細(xì)胞凋亡。 DC以激發(fā)與致耐兩種方式參與免疫應(yīng)答。 NK細(xì)胞 NK細(xì)胞抑制性受體（KIR），如果與靶細(xì)胞表面同型MHC I類分子結(jié)合，可傳遞抑制性信號，抑制NK細(xì)胞的殺傷作用。 4.免疫耐受的臨床意