腎癌治療進展

1、關于腎癌的治療進展第一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月腎癌的概述2002的統(tǒng)計資料,全世界大約每年有 208,500 新發(fā)腎癌病例和 102,000 人死于腎癌腎癌是腎實質(zhì)腫瘤中最常見的一種，其發(fā)病率在泌尿系腫瘤中僅次于膀胱癌而占第二位，占成人腎惡性腫瘤的8085。好發(fā)于5070歲，20歲以下者很少見，罕見于兒童。男性與女性的比例為。 病灶局限的患者，5年生存率： 90.4% 局限于腎臟的患者 61.7% 局部播散的患者 由于缺乏篩查手段，高達1/3的患者在診斷時已有遠處轉(zhuǎn)移，遠處轉(zhuǎn)移者的5年生存率僅9.5%第二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月病 因1、吸煙 大量的前瞻性觀

2、察腎癌與吸煙的關系，吸煙是中等度因素。2、肥胖 肥胖與腎癌呈正相關。大量病例分析明顯說明體重增加發(fā)生腎癌的危險性也上升。 3、職業(yè) 鎘工業(yè)、鋼鐵、焦碳、石油、印刷、干洗業(yè)工人發(fā)病率高。也有報道石棉工人易患腎癌。4、飲酒和食物 飲酒與腎癌發(fā)病無關。而食物中發(fā)現(xiàn)高攝入乳制品、低攝入水果和蔬菜是危險因素。維生素A攝入不足可能增加人類腎癌的危險性。也有認為水中的鋁含量與腎癌有關。 5、激素和藥物 雌激素可能與腎皮質(zhì)癌有關。鈣的攝入可減少腎癌的發(fā)生。濫用止痛藥尤其是含非那西汀的易發(fā)生腎盂癌。目前也了解服用利尿藥者腎癌的危險性增加。 6、其他 患糖尿病者易發(fā)生腎癌。因腎功能不全而透析三年以上者易發(fā)生腎癌第

3、三張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月腎癌的病理分型 (1997)透明細胞癌 75-85%易染細胞癌(乳頭狀細胞癌) 15%嫌色細胞癌 5% 腎嗜酸性細胞瘤 2-4%集合管癌 1%未分類腎細胞癌 2-3%第四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2004年WHO腎細胞癌病理分類腎透明細胞癌多房囊性腎細胞癌乳頭狀腎細胞癌Xp11易位性腎癌腎嫌色細胞癌神經(jīng)母細胞瘤相關性腎細胞癌Bellini集合管癌腎髓樣癌未分類腎細胞癌粘液性管狀及梭形細胞癌第五張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月腎透明細胞癌的特點最常見的病理類型,占75%以上,主要與VHL基因突變有關預后與分期及分級均有關,顆粒

4、樣結(jié)構(gòu)7cm，局限在腎內(nèi)；T3 腫瘤侵犯較大的靜脈，或腎上腺和腎周圍組織，但局限在腎周筋膜內(nèi)；T3a 腫瘤侵犯腎上腺和腎周圍組織，但局限在gerota筋膜內(nèi)；T3b 肉眼可見腫瘤侵犯腎靜脈或橫隔下的腔靜脈；T3c 膈上下腔靜脈瘤栓或侵及腔靜脈壁；T4 腫瘤侵犯到腎周圍筋膜以外；N： NX 對局部淋巴結(jié)無法做出估計；N0 沒有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1 單個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； （單側(cè)或雙側(cè)不影響淋巴結(jié)分級；如果行淋巴結(jié)切除術，病理學評估至少包括8個淋巴結(jié)) N2 一個以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M： MX 對遠處轉(zhuǎn)移無法做出估計；M0 沒有遠處轉(zhuǎn)移；M1 遠處轉(zhuǎn)移。第十八張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年

5、6月分期組合期T1N0M0期T2N0M0期T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3aN1M0T3bN0M0T3bN1M0T3cN0M0T3cN1M0期T4N0M0T4N1M0任何TN2M0任何T任何NM1第十九張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月治 療腎臟切除術腎動脈栓塞放療化療 免疫治療：細胞因子治療：IL-2和IFN靶向治療 索坦 sorafenib Temsirolimus坦西莫司 （ CCI779）， Everolimus依維莫司 貝伐單抗第二十張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月腎臟切除術是治愈腎癌的主要方法手術原則保留腎單位的手術可能適用于經(jīng)過選擇的患者，例如：多個原發(fā)

6、灶孤立腎腎功能不全部分較小的單側(cè)腫瘤淋巴結(jié)清掃術為可選方式。在腎上腺未被累及或根據(jù)腫瘤大小和位置判斷為非高危腫瘤的情況下可保留腎上腺。腫瘤廣泛侵犯下腔靜脈的患者可能需要由特殊醫(yī)療團隊治療。無法手術患者可考慮嚴密隨訪觀察或新近的能量消融技術（如冷凍手術或射頻消融）。第二十一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月腎動脈栓塞對晚期或巨大腎癌必要時可腎動脈插管注入栓塞劑，或可同時進行動脈內(nèi)化療。第二十二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月放射治療腎癌對放療不甚敏感，但這種方法已被應用于術前或術后的輔助治療，以及對轉(zhuǎn)移性腎癌緩解疼痛等癥狀的處理。適應證：惡性程度較高或第、期腫瘤，作為輔助治療；

7、原發(fā)腫瘤巨大或和周圍浸潤固定或腫瘤血供豐富靜脈怒張者，術前放療可使腫瘤縮小，血管萎縮以增加切除率；骨骼等轉(zhuǎn)移性腎癌引起疼痛時，放療可緩解癥狀；不能手術的晚期病員，放療可緩解血尿、疼痛等癥狀并延長生命。第二十三張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月化學治療對傳統(tǒng)化療并不敏感總反應率只有 6%綜合所有報道,中位生存期只有6個月隨機臨床試驗沒能證明其對患者總生存有益單藥或聯(lián)合方案有一定活性的藥物是: 5-fluorouracil (5-FU)capecitabinevinblastinegemcitabine第二十四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫治療免疫治療對RCC療效一般IFN

8、 只能夠達到 15% 的客觀反應率1,2反應很少有完全緩解或長期持續(xù)的IL-2 也只能在IV期患者中達到 15%客觀反應率3只有 5%完全緩解 (持續(xù)時間 80+ 月)1. Krown SE. Cancer 1987;59:647512. Muss HB. Semin Oncol 1988;15:3043. Rosenberg SA, et al. JAMA 1994;271:90713第二十五張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月靶向生物治療第二十六張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月對于細胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，索坦在之前的一項研究中被證實了其活性該項開放、單臂，多中心臨

9、床試驗，為確認索坦作為二線治療腎癌中最主要的類型腎透明細胞癌的效果入組時間為04年2月到11月，共入106例任一細胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞RCC隨訪到患者進展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦50mg，連續(xù)4周，休息2周的6周方案試驗的主要終點為PFS和安全性，治療有效與否由獨立的第三方影像試驗中心和負責治療的研究者進行索坦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究JAMA, 2006;295(21):2516-2524第二十七張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月患者的特征、治療的療效JAMA, 2006;295(21):2516-2524表2. 治療基線時患者的特征共106例患者

10、接受了索坦治療，并進行了安全性評價，105人能行療效分析獨立第三方評價結(jié)果36例達PR，客觀有效率為34 （95CI 25%-44%）表3. 索坦治療的最佳療效第二十八張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月最常見的治療相關的毒副作用及實驗室異常JAMA, 2006;295(21):2516-2524最常見的副作用是： 疲勞30例（28） 腹瀉21例（20）最常見的實驗室檢查異常：中性粒細胞下降45 (42%) 血脂升高30 (28%) 貧血27 (26%)第二十九張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)論該試驗證實了索坦單藥二線治療細胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞腎癌的療效，及并證實該治療

11、的毒性能被較好的處理。第三十張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月一項隨機對照的III期臨床試驗，自04年8月到05年10月入組750例患者目的是為證明一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時，索坦較IFN-在無進展生存方面有優(yōu)勢（首要終點）該研究07年先發(fā)表于NEJM，09年在JCO發(fā)表了更新的一些結(jié)果 轉(zhuǎn)移性腎癌患者750例sunitinib組n=375IFN- 組n=375觀察觀察索坦同IFN-治療轉(zhuǎn)移性腎癌的比較N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318.sunitinib 50 mg 口服一日一次，連續(xù)4周，休2周IFN- 9 MU 皮

12、下注射每周3次 第三十一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月N Engl J Med 2007;356:115-24兩組治療的有效率及PFS結(jié)果中位的PFS索坦組為11月， IFN-組為5月(P .001)客觀有效率索坦組為47%，IFN-組為12% (P .001)J Clin Oncol 27:3312-3318.第三十二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月兩組治療的總生存曲線比較J Clin Oncol 27:3312-3318.試驗結(jié)束后， IFN組33% 的患者接受了索坦治療，32%接受了其他VEGF信號通路抑制劑的治療中位總生存以索坦組優(yōu)于IFN-組， (26.4 v

13、21.8月，HR =0.821; 95% CI, 0.673 to 1.001; P = .051) ，per the primary analysis of unstratified log-rank test (P = .013 per unstratified Wilcoxon test). By stratified log-rank test, the HR was 0.818 (95% CI, 0.669 to 0.999; P = .049).第三十三張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月J Clin Oncol 27:3312-3318.對已知的預后因子及不同風險組的分析顯

14、示在任何組中，索坦都顯示出了生存的受益第三十四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)論一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-有更長的總生存、更高的有效率和更長的至疾病進展時間（PFS） 總生存的提高充分證實了靶向治療改善了腎癌患者的預后N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318第三十五張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月對標準治療抵抗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者Sorafenib組n=451Placebo組n=452觀察觀察索拉非尼治療進展期透明細胞腎癌的試驗-TARGET 試驗III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（19國

15、117中心）自03年11月到05年3月入組903例8月內(nèi)一線全身治療(細胞因子)失敗的患者入組的患者持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg，每日兩次直到進展主要終點為：總生存，次要終點為PFSN Engl J Med 2007;356:125-34J Clin Oncol,2009 27:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次第三十六張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月總生存和無進展生存的KaplanMeier 曲線N Engl J Med 2007;356:125-34到05年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI

16、:0.35-0.55, P0.01 ）05年5月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風險，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P0.02），盡管此生存受益按OBrienFleming域值而言未達統(tǒng)計學差異，OSPFS第三十七張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十八張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月N Engl J Med 2007;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應是索拉非尼最常見的不良反應高血壓，心肌缺血為少見的嚴重不良反應，在索拉非尼組較安慰劑組為多 (心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3 vs 1，P0.01)。第三十

17、九張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2009年，JCO更新的TARGET試驗最終OS和PFS結(jié)果J Clin Oncol,2009 27:3312-3318最終結(jié)果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當，分別為17.8和15.2月，HR 0.88; P.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時間censor，則差異具有顯著性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P.029 ）安慰劑組患者基線VEGF水平同ECOG評分(P.0001)、MSKCC分級(P0.0001)相關，亦同PFS和OS相關，單因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.

18、0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短OS相關(P=.0145) ，無論高VEGF組(P.01)還是低VEGF組(P0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS 131 pg/mL基線高VEGF患者的PFS 131 pg/mL第四十張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性腎癌的隨機對照試驗該II期臨床試驗被設計來評估VEGF的中和性單克隆抗體貝伐單抗，對轉(zhuǎn)移性腎癌患

19、者的治療效果自98年10月到01年9月入組116例患者，根據(jù)患者是否接受過IL-2治療進行分層，隨機分入3組根據(jù)之前的統(tǒng)計計算每組需要40個病例，考慮脫落共計劃收150例患者主要終點是TTP和ORR，OS為次要終點（因為安慰劑組進展后會交叉到貝伐單抗治療）N Engl J Med 2003;349:427-34.轉(zhuǎn)移性腎癌患者116例BV高劑量組n=39Placebo組n=40觀察觀察BV低劑量組n=37觀察第四十一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月治療前患者的特征及毒副作用上表列出了發(fā)生率大于10的患者的所有毒副作用，括號中為3度不良反應數(shù)，沒有4度及以上的不良反應，所有3度的不良反

20、應都已列出可見到輕微的毒性反應，如高血壓、無癥狀性蛋白尿為主當中期分析（interim analysis）顯示達到了早期停止試驗的標準時，該試驗提前關閉，未入滿每組50例的原計劃。N Engl J Med 2003;349:427-34.第四十二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月116例患者被隨機到各組（安慰劑組40例，低劑量貝伐組37例，高劑量組39）,同安慰劑組比，高劑量組的TTP有顯著延長， (HR, 2.55; P0.20 for all comparisons).三組患者總生存的分析N Engl J Med 2003;349:427-34.結(jié) 論貝伐單抗能顯著的延長轉(zhuǎn)移性腎癌

21、患者疾病進展時間。第四十四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Temsirolimus, IFN-,或兩者聯(lián)合治療進展期腎細胞癌IFN-廣泛用于MRCC，但療效有限并且耐受性較差。 Temsirolimus，一種哺乳類rapamycin激酶特異性抑制劑，可能會帶給患者益處本試驗目的為比較Temsirolimus, IFN-以及聯(lián)合兩者治療對具有不良預后因子的轉(zhuǎn)移性腎癌患者總生存的影響自03年7月到05年4月，入組626例患者主要研究終點為總生存，次要終點為PFS，有效率，臨床受益率N Engl J Med 2007;356:2271-81.不良預后轉(zhuǎn)移性腎癌患者626例Temsiroli

22、mus組n=209Temsirolimus +IFN- 組n=210觀察觀察IFN- 組n=207觀察第四十五張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月患者死亡風險比的亞組分析HR及95%可信區(qū)間按各亞組顯示N Engl J Med 2007;356:2271-81.圖中可以發(fā)現(xiàn)， 除了在不同年齡和不同KPS人群，都顯示temsirolimus單藥延長OSTemsirolimus的作用在年齡小于65歲的比大于等于65歲的強Temsirolimus的作用在LDH高于1.5倍正常值上限的患者中亦強于小于1.5倍正常值的患者第四十六張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月小 結(jié)同IFN相比，tem

23、sirolimus提高了具有不良預后轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存Temsirolimus聯(lián)合IFN并不改善總生存。原因可能是該組患者的3/4度的不良反應數(shù)最多，因此，治療的延期和減量也更多。（聯(lián)合組Temsirolimus的劑量強度為10.9mg/Week，而單藥組為23.1mg/Week）正是這項試驗，F(xiàn)DA于07年6月批準了Temsirolimus一線治療晚期腎癌。N Engl J Med 2007;356:2271-81.第四十七張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Everolimus (RAD001)是一種口服的哺乳類rapamycin（mTOR）抑制劑該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對

24、照的III期臨床試驗，入組患者為經(jīng)VEGF靶向治療進展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人主要研究終點為PFS(由獨立的中心進行RECIST評價)，次要終點包括安全性，ORR，OS，生活質(zhì)量等轉(zhuǎn)移性腎癌患者410例Everolimus組n=272Placebo 組n=138觀察觀察Lancet 2008; 372: 44956按2：1比例隨機到接受Everolimus 10 mg 每日1次治療組或安慰劑組，兩組均還給予最佳支持治療Everolimus治療進展期腎癌的研究：一項隨機雙盲安慰劑對照的III期臨床試驗第四十八張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月兩組治療效果比較圖2: 兩組PFS的 Kaplan-M

25、eier 曲線Lancet 2008; 372: 44956Everolimus組中位PFS 4.0月95% CI 3.75.5比安慰劑組 1.9月1.81.9 第四十九張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月PFS的亞組分析圖3. PFS的亞組分析（獨立的評價中心分析結(jié)果）p values for subgroup analyses based on unstratified log-rank test對預設亞組的分析（MSKCC不同分級患者，之前接受的VEGF受體抑制劑數(shù)目，年齡，性別，患者所在地區(qū)）顯示各組均能從Everolimus治療中受益第五十張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月兩治療組的總生存圖 4:總生存的 Kaplan-Meier 曲線在進行分析的時候，中位總生存在Everolimus組還未得出，而安慰劑組為8.8月(95% CI 79尚未得出) 。第五十一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月兩組不良反應和實驗室異常的比較最常見的不良反應為：胃炎(10740%例比1