細菌耐藥機制以及抗菌藥物合理使用

1、關(guān)于細菌的耐藥機制及抗菌藥物的合理使用第一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月目錄1234簡介細菌的耐藥機制抗菌藥物的合理使用討論第二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1簡介123 細菌是一種古老的生物，是世界上分布最廣的有機體。 人類感染部分細菌會導(dǎo)致人體出現(xiàn)炎癥，臨床主要采用抗生素治療。近年來，因為濫用抗生素和細菌為了適應(yīng)環(huán)境進化而產(chǎn)生了細菌耐藥性，一些細菌還產(chǎn)生了更高的毒性。而且耐藥超級細菌已常見于新聞媒體的報道，例如人民日報海外版于2011年5月6日便有題為“抗生素濫用當止”的健康關(guān)注報道。第三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2細菌的耐藥機制細菌耐藥的分類細菌耐

2、藥的機理細菌耐藥的遺傳學機制細菌耐藥的生物化學機制第四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.1細菌耐藥的分類12天然耐藥性 又稱固有耐藥性， 由細菌染色體基因決定， 可以代代相傳， 是不會改變的，具有遺傳性。如：腸道G-桿菌對青霉素天然耐藥。獲得性耐藥 是在細菌與抗生素長期作用過程中產(chǎn)生的，可通過不再接觸抗生素而消失，但若耐藥基因轉(zhuǎn)移到染色體上后，就會轉(zhuǎn)變?yōu)樘烊荒退?，具有遺傳性。如：金黃色葡萄球菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥。第五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2細菌耐藥的機理 多重耐藥的產(chǎn)生就是因為轉(zhuǎn)座子的傳遞方式可以在不同種屬間的細菌間進行，擴大耐藥性傳播的宿主范圍而導(dǎo)

3、致的。耐藥細菌細胞細菌攝取耐藥基因轉(zhuǎn)變耐藥菌防御抗生素破壞改變自身代謝途徑質(zhì)粒和轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)耐藥基因傳遞2.2.1 細菌耐藥的遺傳學機制2.2.2 細菌耐藥的生物化學機制第六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月分類12342.2.1細菌耐藥的遺傳學機制染色體介導(dǎo)的耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥細菌整合子系統(tǒng)第七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2.1細菌耐藥的遺傳學機制染色體介導(dǎo)的耐藥 指細菌本身所固有的耐藥性或通過染色體突變產(chǎn)生的耐藥性。 細菌細胞在分裂過程中， 其染色體基因可能會發(fā)生自發(fā)突變，這些突變常常涉及作用靶位的基因，使靶位蛋白的空間構(gòu)象改變，理化性質(zhì)也隨之改變，

4、降低藥物和靶位間的結(jié)合力，從而產(chǎn)生耐藥性。 染色體介導(dǎo)的耐藥性涉及到基因的突變，自然界發(fā)生的較少。第八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥 為獲得性耐藥。質(zhì)粒 ( plasmid) 指存在于某些細菌細胞質(zhì)中的雙股環(huán)狀DNA分子， 具有自主復(fù)制能力，可通過細菌分裂轉(zhuǎn)移到子代細胞中，控制細菌某些特定的遺傳性狀。 質(zhì)粒上所帶的耐藥基因可通過接合或轉(zhuǎn)導(dǎo)作用在不同的菌株、菌種、菌屬間轉(zhuǎn)移擴散，在臨床上占有重要位置。2.2.1細菌耐藥的遺傳學機制第九張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2.1細菌耐藥的遺傳學機制轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥 轉(zhuǎn)座子 ( Transposon)又名跳躍基因，

5、是一種比質(zhì)粒更小的DNA片段。 能夠在基因組中通過轉(zhuǎn)錄和逆轉(zhuǎn)錄，或在內(nèi)切酶的作用下，在其他基因座上出現(xiàn)，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加， 從而使宿主細胞對抗生素的敏感性大大降低，產(chǎn)生耐藥性。第十張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2.1細菌耐藥的遺傳學機制細菌整合子系統(tǒng) 整合子( integron) 是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種運動性DNA分子，可捕獲和整合外源性基因，并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位（即一個含有位點特異重組系統(tǒng)和基因盒的天然克隆和表達系統(tǒng)），以增強細菌生存的適應(yīng)性。 整合子在許多細菌中均存在，可通過轉(zhuǎn)座子或接合性質(zhì)粒，使多重耐藥基因在細菌中進行水平傳播。 整合子在介導(dǎo)和傳播細菌耐

6、藥性以及細菌基因組進化方面發(fā)揮著重要作用。第十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月分類與臨床細菌耐藥性密切相關(guān)的整合子主要為 I 類 II 類和 III 類。I 類整合子在轉(zhuǎn)座子( 如 Tn21) 質(zhì)粒以及細菌染色體上均有被發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)類似于缺陷型轉(zhuǎn)座子或轉(zhuǎn)座子的殘基。在臨床革蘭陰性菌株中的流行最為廣泛。II 類整合子位于轉(zhuǎn)座子 Tn7 及其衍生物上，其整合酶基因 intI2 是缺陷型的 intI1 。II 類整合子3保守區(qū)含有5 個tns 基因可協(xié)助轉(zhuǎn)座子的移動。僅幾種基因盒存在于該類整合子上。III 類整合子可能是轉(zhuǎn)座子的一部分，與轉(zhuǎn)座子Tn402 密切相關(guān)，其整合酶基因 intI

7、3 與 intI1 有59%的同源性。III 類整合子的特征是其兩側(cè)為一對反向重復(fù)序列。2.2.1.1細菌整合子系統(tǒng)第十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月基因盒的整合和切除 基因盒一般整合到整合子的特異位點，但在非特異位點也有基因盒的發(fā)現(xiàn)。特異位點：通過位點特異重組機制，在其整合過程中游離的環(huán)狀基因盒首先線性化，然后與整合子內(nèi)部的重組位點發(fā)生位點特異重組。非特異位點：通常在非特異位點整合的基因盒不能被切除下來，使此類整合發(fā)生的頻率很低，但在質(zhì)粒和細菌基因組的進化中卻起著十分重要的作用，因為一旦在非特異位點整合上的基因盒，細菌將永久獲得該基因。2.2.1.1細菌整合子系統(tǒng)第十三張，PP

8、T共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月基因盒的轉(zhuǎn)錄 基因盒只有在整合子中才能被轉(zhuǎn)錄。 絕大多數(shù)基因盒都不含啟動子，所以基因盒的轉(zhuǎn)錄應(yīng)該是從整合子的啟動子開始的。 基因盒的表達水平不僅依賴于啟動子的強弱，而且與啟動子的距離有關(guān)。在質(zhì)粒上的整合子的表達，與質(zhì)粒的拷貝數(shù)有關(guān)。但當基因盒整合在非特異位點時，由于沒有啟動子的存在，基因盒內(nèi)的基因?qū)⒊聊槐槐磉_。2.2.1.1細菌整合子系統(tǒng)第十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月整合子在耐藥菌中的分布 大量研究表明整合子在多種臨床耐藥菌中廣泛存在，其攜帶的基因盒編碼的耐藥基因產(chǎn)物幾乎能耐受目前臨床上所有的抗菌藥物。 整合子多位于轉(zhuǎn)座子和質(zhì)粒等可移動基

9、因元件上，加快耐藥基因在細菌中的播散。革蘭陰性菌：在革蘭陰性桿菌臨床分離株中，僅13%的菌株攜帶有整合子，在臨床分離的革蘭陰性耐藥菌株中整合子的出現(xiàn)頻率可高于50%，且有多種整合子同時共存的現(xiàn)象。革蘭陽性菌：存在整合子，且同一血清型細菌中可同時存在多種整合子。有研究分析整合子陽性菌株對 -內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、單酰胺菌素和喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率，比整合子陰性菌株的耐藥率更高。2.2.1.1細菌整合子系統(tǒng)第十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月整合子的臨床研究 整合子在耐藥基因的傳播中起著重要作用。1. 整合子具有捕獲和貯存外源基因的能力，其中，多重耐藥整合子可含多達7 種基因盒，使得

10、耐藥菌株的數(shù)量和細菌耐受抗菌藥物的種類迅速增多。2. 在非抗菌藥物選擇性環(huán)境下的革蘭陰性菌中為10% -20%，在沒有抗菌藥物選擇壓力的自然環(huán)境下，整合子的檢出率很低，并且一半以上的整合子中不攜帶耐藥基因盒。 從而推測整合子的出現(xiàn)及耐藥基因盒的捕獲，與抗菌藥物選擇性壓力有關(guān)。2.2.1.1細菌整合子系統(tǒng)第十六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2.2細菌耐藥的生物化學機制12酶的滅活作用改變細胞膜的滲透性34細菌的主動外輸機制改變作用靶位細菌代謝狀態(tài)的改變5第十七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2.2細菌耐藥的生物化學機制1酶的滅活作用 許多耐藥菌在與抗生素接觸過程中，

11、可以產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶等，對進入細胞內(nèi)的抗生素進行修飾和破壞，產(chǎn)生耐藥性。 細菌產(chǎn)生的酶主要有-內(nèi)酰胺酶、金屬酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等。例：-內(nèi)酰胺酶，這是革蘭陰性細菌耐-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥機制， 它們水解破壞進入菌體內(nèi)的-內(nèi)酰胺類的-內(nèi)酰胺環(huán)氮-碳鍵，目前已報道500 種以上的-內(nèi)酰胺酶。金屬酶，碳青霉烯酶 ( MP- 1)為Bush的B類酶,能水解亞胺培南、美羅培南以及大多數(shù)-內(nèi)酰胺類藥物。但對氧哌嗪、青霉素、氨曲南影響較小。該酶不被克拉維酸和他唑巴坦所抑制。第十八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2改變細胞膜的滲透性2.2.2細菌耐藥的生物化學機制 該機理適用于有細胞外膜的革蘭陰性

12、菌， 其膜通透能力變化較大。細菌與抗生素作用時，由于膜孔蛋白缺陷、特異性通道的改變和脂質(zhì)雙層改變等使細菌細胞外膜通透性降低， 阻礙抗生素進入內(nèi)膜靶位，從而產(chǎn)生耐藥。 特別受影響的是：-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、甲氧嘧啶和氯霉素等。第十九張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3細菌的主動外輸機制2.2.2細菌耐藥的生物化學機制 是靠一種位于細胞膜上的功能性膜轉(zhuǎn)運蛋白，即藥物外輸泵的作用來完成的。 當細胞內(nèi)藥物濃度累積到一定程度，與該泵相關(guān)的mRNA的表達增加，使細胞膜上該泵的數(shù)量增加，細胞內(nèi)的藥物被泵出，產(chǎn)生耐藥性。如：革蘭陰性桿菌對喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性。第二十張，PPT共二十八頁，

13、創(chuàng)作于2022年6月4改變作用靶位2.2.2細菌耐藥的生物化學機制 細菌上有許多可以與抗生素結(jié)合的靶位，當這些靶位發(fā)生突變或者被細菌所產(chǎn)生的酶修飾后，細菌對抗生素的敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性。如：革蘭陽性菌耐藥的主要機制是青霉素結(jié)合蛋白的改變。細菌代謝狀態(tài)的改變5休眠狀態(tài)或營養(yǎng)缺陷的細菌細胞可呈現(xiàn)出對多種抗生素耐藥。第二十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3抗菌藥物的合理使用 細菌耐藥機制復(fù)雜，尤其是多種耐藥菌的產(chǎn)生，對臨床上抗感染的治療造成諸多困擾。而抗生素的長期應(yīng)用和不合理使用是導(dǎo)致細菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因，所以合理使用抗生素對臨床治療是極其重要的。抗生素合理應(yīng)用的原則選擇最佳的抗生

14、素和治療方案減緩細菌耐藥性的產(chǎn)生4嚴格執(zhí)行消毒隔離措施5加快新藥研發(fā)第二十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3抗菌藥物的合理使用世界衛(wèi)生組織在2001 年公布了一項控制抗生素耐藥性的全球戰(zhàn)略，解決細菌耐藥性： 1.需要多學科共同協(xié)助完成 2.正確處理抗生素處方與細菌耐藥性之間的關(guān)系基本原則選擇最佳的抗生素和治療方案抗生素的選擇臨床上應(yīng)從以下三方面來進行綜合考慮： 1. 病原微生物的種類 2.病人的機體狀態(tài)(如肝、腎功能狀態(tài)，對藥物的敏感性等) 3.藥物的抗菌作用 另外還應(yīng)考慮患者對藥價的承受能力， 不盲目使用價格高的抗生素，可通過藥敏試驗對病人感染的病原體進行病原性檢查，選擇合理的有

15、效的抗生素。第二十三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3抗菌藥物的合理使用1.對常見的致病菌進行耐藥性檢測，建立細菌耐藥性檢測網(wǎng)，為臨床上抗生素的選擇提供參考; 2.對抗菌藥物進行分級應(yīng)用，嚴格掌握抗生素的預(yù)防用藥、局部用藥和聯(lián)合用藥;3.用藥時嚴格控制抗生素的劑量和療程，既要避免因劑量太少或療程太短而造成病情加重蔓延和反復(fù)發(fā)作，從而產(chǎn)生耐藥性，又要防止因劑量過大或療程太長產(chǎn)生的毒性和浪費; 減緩細菌耐藥性的產(chǎn)生第二十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月4.一般僅用一種抗生素能解決的就不用多種抗生素，僅用窄譜抗生素能解決的就不用廣譜抗生素，但對大環(huán)內(nèi)酯類細菌易產(chǎn)生耐藥的抗生素，

16、使用時要聯(lián)合用藥，以較少耐藥性的發(fā)生。5.根據(jù)抗生素在體內(nèi)的代謝特點， 選擇合適的給藥時機。 如：對具有時間依賴性的-內(nèi)酰胺類抗生素， 可確定具體的給藥間隔，以獲得最大血藥濃度; 6.循環(huán)使用抗生素，使細菌與一部分抗生素在一定時間內(nèi)脫離接觸，避免敏感菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?抗菌藥物的合理使用第二十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月嚴格執(zhí)行消毒隔離措施為防止醫(yī)院內(nèi)耐藥菌的交叉感染，應(yīng)對細菌感染區(qū)域，做好隔離消毒措施。加快新藥研發(fā)目前的研究方向主要集中在以下幾個方面:1.開發(fā)新的、穩(wěn)定性高的藥物及酶抑制物， 如開發(fā)對-內(nèi)酰胺酶不敏感的抗生素或可抑制-內(nèi)酰胺酶的抗生素; 2.提高阻遏蛋白水平、調(diào)控外排基因的表達等來對抗由細菌外排系統(tǒng)造成的耐藥。然而，僅僅依靠研究新藥，并不能延長抗生素的使用壽命，只有在各醫(yī)療單位建立合理應(yīng)用抗生素的管理體制， 才是最有效的方法。3抗菌藥物的合理使用第二十六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月4討論 細菌的耐藥機制極其復(fù)雜， 其與抗生素之間的生化作用