腫瘤以及其藥物治療

1、關(guān)于腫瘤及其藥物治療第一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月我國每年死于惡性腫瘤的人數(shù)分析第二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月概述惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學急迫要求解決的問題，也是生物科學領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。第三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤第四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月惡性黑色素瘤 脂肪瘤 鱗狀細胞癌多囊性腎細胞癌 血管瘤 骨軟骨瘤 第五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于20

2、22年6月世界上最動聽的話不是“我愛你”，而是“你的腫瘤是良性的！” 美國著名導演 伍迪.艾倫第六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤及其藥物治療腫瘤的定義、病因和發(fā)病機制腫瘤的治療周期特異性藥物和周期性非特異性藥物腫瘤干細胞及應(yīng)用前景第七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月I. 腫瘤的定義、病因和發(fā)病機制第八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月定義 腫瘤（tumor）是機體在各種致瘤因素（oncogenic factor）作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導致克隆性異常增生而形成的新生物(neoplasm)。因常形成局部腫塊(mass

3、)而得名。第九張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的分類1. 按生長特性分類：分為良性腫瘤和惡性腫瘤第十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的分類2.按組織來源分類： 間胚葉腫瘤，如：纖維瘤、纖維肉瘤 上皮組織腫瘤,如：腺瘤、腺癌 神經(jīng)組織腫瘤,如：神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)纖維肉瘤 其它雜類腫瘤,如：畸胎瘤、惡性畸胎瘤第十一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤生長方式膨脹性生長：為大多數(shù)良性腫瘤的生長方式。 外生性生長：體表、體腔、或管道表面的腫瘤，向表面生長形成突起的乳頭狀、菜花狀、息肉狀的腫物。良、惡性腫瘤均可呈外生性生長。浸潤性生長：為大多數(shù)惡性腫瘤的生

4、長方式。也可見于少數(shù)良性腫瘤，如血管瘤。 第十二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的擴散方式 直接蔓延 淋巴道轉(zhuǎn)移 血道轉(zhuǎn)移 種植轉(zhuǎn)移第十三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第十四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的分級和分期 分 級 惡性腫瘤的分級是根據(jù)其分化程度的高低、異型性的大小、核分裂數(shù)的多少來確定惡性程度的級別I級： 分化良好，核分裂少見，屬低度惡性II級： 分化中等，核分裂易見，屬中度惡性III級：分化較差，核分裂較多，屬高度惡性第十五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月惡性腫

5、瘤細胞的特點增殖失控侵略性生長轉(zhuǎn)移第十七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月病因和發(fā)病機制 惡性腫瘤發(fā)病機制涉及到多種因素多個步驟的病理過程，與一般的感染性疾病不同，腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用導致正常細胞惡變的結(jié)果。第十八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月病因和發(fā)病機制病 因 外在因素 化學致癌因素 物理致癌因素 生物致癌因素 內(nèi)在因素 遺傳因素 免疫因素 激素因素 性別和年齡因素 種族因素 精神因素DNA損傷修復能力第十九張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤形成的共同特點 DNA發(fā)生改變一部分病人有家族遺傳傾向癌細胞中染色質(zhì)發(fā)生變化癌細胞中DNA的合

6、成或修復機制出現(xiàn)障礙致突變物和致癌物的活性有明顯相關(guān)性癌癥時，原癌基因常轉(zhuǎn)為癌基因 從正常細胞到轉(zhuǎn)變細胞、再到癌轉(zhuǎn)變細胞，最后形成癌，每個環(huán)節(jié)都可以查出DNA變化的蹤跡。第二十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機制-分子生物學基礎(chǔ)（一）癌基因（二）腫瘤抑制基因（三）端粒和腫瘤 （四）多步癌變的分子基礎(chǔ)第二十一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物1 癌基因：具有潛在的轉(zhuǎn)化細胞能力的基因，首先在逆轉(zhuǎn)錄病毒（RNA病毒）中發(fā)現(xiàn)。在正常細胞的DNA中也發(fā)現(xiàn)了與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列，稱為細胞癌基因，如ras,myc等。2 原癌基因：細

7、胞癌基因在正常細胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。3 原癌基因可以由于多種因素的作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而被激活成為癌基因。4 細胞中正常的原癌基因突變?yōu)榘┗虿攀羌毎┳兊膬?nèi)在根據(jù)第二十二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月原癌基因的激活方式：突變：有點突變、染色體易位、插入誘變、基因缺失和基因擴增。過度表達：產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進蛋白。癌基因編碼的蛋白質(zhì)（癌蛋白）與原癌基因的正常產(chǎn)物相似，但有質(zhì)或量的不同。通過生長因子或生長因子受體增加、產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導蛋白與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子等機制，癌蛋白調(diào)節(jié)其靶細胞的代謝、促使該細胞逐步轉(zhuǎn)化，成為腫瘤細胞。第二十三張，PPT共一百

8、六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 腫瘤抑制基因 腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細胞的生長。其功能喪失可能促進細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。Rb基因：在視網(wǎng)膜母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)，編碼一種核結(jié)合蛋白質(zhì)（P105-Rb）。活化的Rb蛋白對細胞從G0/G1期進入S期有抑制作用。如果由于點突變或13q14的丟失而使Rb基因失活，Rb蛋白出現(xiàn)異常表達，細胞可能持續(xù)地處于增殖期，并可能由此惡變。p53基因：定位于17號染色體。正常的p53蛋白（野生型）有阻礙細胞進入細胞周期的作用。在部分結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發(fā)現(xiàn)有p53基因的點突變或丟失，從而引起異常的p53蛋白

9、表達，喪失其生長抑制功能，從而導致細胞增生和惡變。第二十五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 端粒和腫瘤端粒是真核生物線性染色體末端的帽狀結(jié)構(gòu)，可保護染色體末端結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定染色體。細胞每分裂一次，端粒會縮短50-200bp，端?？s短到一定程度會導致生長抑制，當端粒短到閾值，染色體末端融合和斷裂融合使染色體發(fā)生異常并引發(fā)細胞凋亡。腫瘤細胞幾乎能無限制的復制，其存在某種端粒不縮短的機制，實驗表明多數(shù)惡性腫瘤細胞都含有一定程度的端粒酶活性。第二十七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月端粒酶（telomerase）端粒酶是獨

10、特的核蛋白酶，由RNA和逆轉(zhuǎn)錄酶兩個主要部分和相關(guān)蛋白組成。它用自身攜帶的RNA模板逆轉(zhuǎn)錄合成富含G的重復單位，增加染色體3端的端粒長度。絕大多數(shù)腫瘤細胞中可以檢測到端粒酶活性，正常細胞中沒有或者活性很低。腫瘤細胞可能是通過激活端粒酶，穩(wěn)定端粒長度，持續(xù)增殖。第二十八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月端粒酶的催化延長作用爬行模型第二十九張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4. 多步癌變的分子基礎(chǔ)第三十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月.腫瘤的治療第三十二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 目前惡

11、性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學治療等方法相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)治療化學藥物治療基因治療生物治療放射治療光動力治療第三十三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一 手術(shù)治療手術(shù)切除屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶。1） 手術(shù)治療是針對實體腫瘤而言的。2） I期腫瘤是必須積極手術(shù)治療的。此期手術(shù)，效果好，生存期長。據(jù)報道:期食管癌的5年生存率可達90以上。 期腫瘤也應(yīng)積極手術(shù)治療。 期惡性腫瘤應(yīng)積極爭取手術(shù)治療。 期由于多有遠處轉(zhuǎn)移，很難通過手術(shù)而治愈。第三十四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二 化學藥物治療 化學藥物治療是主要全

12、身的系統(tǒng)治療方法。對于某些腫瘤，特別是有轉(zhuǎn)移的腫瘤來說，約有17的腫瘤病人可通過化學治療而治愈。第三十五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月化療的適應(yīng)證1.造血系統(tǒng)惡性疾病:白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2.化療效果較好的實體瘤:皮膚癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎 睪丸腫瘤、小細胞肺癌等。3.實體瘤手術(shù)切除或局部放療后的鞏固治療。4.局部晚期的卵巢癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌和乳腺癌，可先 化療，以后爭取手術(shù)。介入治療可使肝癌、腎癌易于切除提高 治愈機會。5.實體瘤已有廣泛播散或遠處轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)切除或放療者。6.實體瘤手術(shù)或放療后復發(fā)或播散者。7.癌性積液，通過腔內(nèi)注射化療藥物，常

13、使積液控制或消失。8.腫瘤所致上腔靜脈、呼吸道、脊髓壓迫或腦轉(zhuǎn)移致顱內(nèi)壓增 高，常先用化療以減小體積，減輕癥狀，再進行手術(shù)或放療。第三十六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月惡性腫瘤化學治療的發(fā)展惡性腫瘤的化學治療發(fā)展約了經(jīng)歷三個階段：二十世紀四十年代 細胞毒劑如氮芥及其衍生物有抑瘤作用，但選擇性差二十世紀五十年代中期之后的10余年 毒性較低的抑制免疫功能的抗腫瘤藥物：巰嘌呤、阿霉素等二十世紀七十年代中期以來 多因素的免疫調(diào)節(jié)藥第三十七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 目前普遍認為化學治療正在由姑息治療向根治性治療過渡，即受化療的預期生命期將與正常人接近，如急性淋巴性白

14、血病、絨毛膜癌、霍奇金病、睪丸癌等，采用化療方法可使部分病人達到根治。而對慢性白血病、乳癌、肺癌、食管癌、胃腸癌等，化療的效果仍然不很滿意。 化療藥物的應(yīng)用雖然使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點?；瘜W治療的現(xiàn)狀第三十八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月近年來，各國對抗腫瘤新藥的研究高度重視，利用高通量快速篩選、組合化學及基因工程等新的手段，加快了研究新藥的步伐。目前，在分子生物學、細胞動力學、免疫學的理論指導下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不

15、良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生?；瘜W治療的現(xiàn)狀第三十九張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月新抗腫瘤藥的作用靶點微管DNA拓撲異構(gòu)酶腫瘤細胞分化誘導癌轉(zhuǎn)移癌基因與抑癌基因信號轉(zhuǎn)導細胞凋亡腫瘤細胞的抗藥性第四十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 微管 微管主要構(gòu)成細胞網(wǎng)架，是纖毛與鞭毛的基本結(jié)構(gòu)成分,它參與細胞的收縮, 運動和有絲分裂。 根據(jù)藥物與微管結(jié)合的位點不同，可將現(xiàn)有的抗微管藥分為三類：在微管蛋白上有一個結(jié)合位點的藥物抑制微管聚合：秋水仙堿、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。在微管蛋白上有兩個結(jié)合位點的藥物抑制微管聚合（位點均與秋水仙堿不同）：長春堿類和美登素等。促進微管聚合，抑制微

16、管解聚：紫杉醇第四十一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.DNA拓撲異構(gòu)酶DNA拓撲異構(gòu)酶:通過切斷DNA的一條或兩條鏈中的磷酸二酯鍵，然后重新纏繞和封口來改變DNA連環(huán)數(shù)的酶。解鏈過程中，DNA拓撲異構(gòu)酶可改變DNA分子構(gòu)象，理順DNA鏈，使復制能順利進行。抑制拓撲異構(gòu)酶的抗腫瘤機制： 促進拓撲酶介導的DNA鏈斷裂； 影響基因轉(zhuǎn)錄。藥物有：喜樹堿類（包括依林特康，拓撲特康，魯比特康等），VP-16，VM-26，阿霉素，玫瑰樹堿，新生霉素等。第四十二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3.腫瘤細胞分化誘導 細胞分化是指同一來源的細胞通過分裂逐漸產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上穩(wěn)定性差異

17、的過程。腫瘤是一種細胞分化異常的疾病。 然而近年發(fā)現(xiàn)，某些惡性細胞（如畸胎瘤、鱗狀細胞癌、神經(jīng)母細胞瘤、白血病及黑色素瘤等）可在體外被某些化學物質(zhì)誘導分化為正常細胞或近似正常細胞，這就為抗腫瘤藥的研究開辟一條新的途徑。第四十三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.癌轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移是指瘤細胞侵入淋巴管和（或）血管的過程?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)：腫瘤細胞存在廣泛的異質(zhì)性，許多癌癥在一開始就有遠處轉(zhuǎn)移。 由于腫瘤細胞團塊的生長需要足夠的血液供應(yīng)，血管供應(yīng)必不可少，新形成的血管為癌轉(zhuǎn)移提供了一個理想的通道。因此，抗腫瘤血管形成可抑制癌轉(zhuǎn)移。晚近發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素、血管抑素、金屬蛋白酶抑制劑等能抑制血管生成的一些

18、環(huán)節(jié)，產(chǎn)生抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，已引起廣泛關(guān)注。第四十四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月5.癌基因與抑癌基因經(jīng)典的抗腫瘤化療機制較少涉及細胞的表型（生物學行為）。因此是缺乏選擇性的，不能在特異性殺傷腫瘤細胞的同時不影響正常組織的生長與功能。癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)可使治療所針對的靶點嚴格限制于導致腫瘤細胞獲得生長優(yōu)勢的異常癌基因或與之相關(guān)的途徑上，因此可能設(shè)計出選擇性更高，更為合理的抗腫瘤治療手段。第四十五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月6.信號轉(zhuǎn)導 腫瘤細胞的產(chǎn)生與調(diào)控細胞增殖信號轉(zhuǎn)導過程中某個或某些環(huán)節(jié)發(fā)生病變有關(guān)。因此可以以病變信號轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)為靶點設(shè)計抗腫瘤藥物，這些

19、靶點包括突變信號蛋白的構(gòu)象、配基受體結(jié)合、信號蛋白的相互作用以及與信號轉(zhuǎn)導有關(guān)的酶等。 作用于信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的新一代抗腫瘤藥物干擾的是引起病變的基本分子機制，比作用于由病理改變引起的后繼事件的傳統(tǒng)的化療藥物要更有效和更有針對性，且低毒，因而具有廣闊的發(fā)展前景。第四十六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月7.細胞凋亡 近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種抗腫瘤藥可引起一個共同的腫瘤細胞死亡模式凋亡。因此如果對凋亡機制進行深入的研究，弄清能夠啟動細胞凋亡的信號，就有可能設(shè)計或篩選出能特異性引發(fā)腫瘤細胞凋亡的高效抗腫瘤藥物。第四十七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月8.腫瘤細胞的抗藥性抗藥性通常

20、指腫瘤細胞對抗癌藥的敏感性降低或消失。抗藥性細胞膜上的P-糖蛋白水平與抗藥性及細胞內(nèi)藥物積聚減少程度呈正相關(guān)。利用核酶和反義核苷酸可在mRNA水平上減少P-糖蛋白表達，逆轉(zhuǎn)MDR。一些MDR逆轉(zhuǎn)劑（即化療增敏劑，如鈣拮抗劑、胺碘酮等）也可以減少或減慢腫瘤細胞抗藥性的發(fā)生。第四十八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月目前常用的抗腫瘤藥近百種傳統(tǒng)分類（結(jié)構(gòu)和來源）：烷化劑、抗代謝藥物、抗生素、植物藥、激素、雜類機制分類：干擾核酸合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成的藥物直接與DNA結(jié)合，影響其結(jié)構(gòu)和功能的藥物改變機體激素平衡，從而抑制腫瘤的藥物近年來新進展：單克隆抗體、分子靶點藥物、基因藥物第四十九

21、張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤化療藥物（一）干擾有絲分裂，抑制蛋白合成的藥物；（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物；（三）干擾DNA前體合成及多胺合成的藥物（抗代謝藥）；（四）抗腫瘤激素類藥物；（五）腫瘤新生血管生成抑制劑； （六）單克隆抗體藥物； （七）分子靶點藥物：細胞信號轉(zhuǎn)導分子、端粒酶（八）高分子抗腫瘤藥物；（九）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑；（十）靶向性治療惡性腫瘤的磁性藥物微球；（十一）腫瘤化療輔助藥物第五十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）干擾有絲分裂藥-周期特異性藥物1. 阻止微管聚合藥 作用機制：與微管蛋白二聚體結(jié)合抑制微管聚合，使分裂的細胞不能形成紡錘體

22、而使得分裂停止于中期 藥物：長春堿類(VA)：異長春花堿2. 抑制微管解聚藥 作用機制：與微管作用，抑制微管聚合，使紡錘體無法形成，從而使細胞停止于有絲分裂中期；或者促進微管聚合，抑制微管解聚而抑制細胞分裂 藥物：紫杉醇(Taxol) 泰素帝第五十一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月異長春花堿（長春瑞濱、諾維本）主要用于非小細胞肺癌乳腺癌卵巢癌和惡性淋巴瘤。單藥對非小細胞肺癌的有效率達25%-30%，與DDP聯(lián)合可達到40-50%作用機制：主要通過干擾微管蛋白而抑制中期有絲分裂。還可干擾： 1)氨基酸、cAMP和谷胱甘肽的代謝； 2）鈣調(diào)素依賴性鈣離子轉(zhuǎn)運ATP酶活性； 3）細胞呼

23、吸； 4）核酸和脂肪生物合成。第五十二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月在小鼠完整晶胚培養(yǎng)中，長春瑞濱、長春新堿和長春堿在相同濃度（2uM）時抑制微管形成的微絲分裂，包括阻斷細胞的中期分裂。長春新堿在濃度為5uM時對軸突微管具有解聚作用，而長春堿和長春瑞濱在30uM和40uM時才具有這種作用。這些數(shù)據(jù)表明，長春瑞濱對有絲分裂中期的微管作用具有相對選擇性。第五十三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【藥代動力學】單獨靜脈注射30mg/m2，其代謝屬三室模型。血清半衰期為21小時，分布容積高。組織吸收迅速，并廣泛分布于組織中，組織與血的比率為20:80。肝臟的濃度最高，其次為

24、肺、脾、淋巴器官和股骨，幾乎不透過腦組織。在肺內(nèi)差別最大，而在脂肪和胃腸道組織中僅有微小差異。代謝主要發(fā)生在細胞外，大部分代謝物通過膽道由糞便排出，并且持續(xù)3-5周，僅10%-15%隨尿排泄，持續(xù)3-5天。藥物動力學不受同時給予順鉑的影響。第五十四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應(yīng)】血液系統(tǒng)毒性：骨髓抑制，粒細胞減少 中度貧血； 神經(jīng)毒性反應(yīng)：一般限于深腱反射降低 麻木少見 偶見感覺異常 長期用藥可出現(xiàn)下肢無力； 消化系統(tǒng)：主要是腸麻痹引起的便秘 麻痹性腸梗阻罕見 偶見惡心嘔吐； 呼吸系統(tǒng) ：呼吸困難或支氣管痙攣 心血管：局部靜脈炎 其他 ：進行性中度脫發(fā) 下頜痛 第五十

25、五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【藥物相互作用】與絲裂霉素配伍用藥時發(fā)生急性肺反應(yīng)。與順鉑合用時的粒細胞減少的發(fā)病率比單用顯著增加。同時或隨后多烯紫杉醇的患者，應(yīng)檢測神經(jīng)病癥狀。可增加對放射作用的敏感性。與肝藥酶抑制劑同時給藥可能加快副作用的發(fā)生或增加副作用的強度。第五十六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月紫杉醇主要用于治療晚期乳腺癌非小細胞肺癌卵巢癌頭頸部癌，Holmes報告紫杉醇單藥治療晚期乳腺癌25例，總有效率為56%常用劑量135-175mg/m2毒副反應(yīng)：骨髓抑制外周神經(jīng)病變過敏反應(yīng)脫發(fā)第五十七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月泰索帝從紫杉樹針

26、葉提取合成的，與紫杉醇相比，水溶性較高，促使微管蛋白聚合力較強。該藥抑制細胞增殖的作用比紫杉醇強2.5倍推薦劑量：60100mg/m2，每3周1次毒副反應(yīng)：同紫杉醇.第五十八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物（1）破壞DNA的藥物-細胞周期非特異性藥物1.烷化劑作用機制：在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性化合物，與生物大分子（DNA、RNA、酶）含有的豐富電子基團（羥基、氨基、巰基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或DNA分子發(fā)生斷裂。代表藥物：環(huán)磷酰胺2.烯二炔類抗腫瘤抗生素 ：C10273.鉑類 ：草酸鉑（奧沙利鉑） 第五十九張，PPT

27、共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月草酸鉑（奧沙利鉑）【藥理毒理】屬于第三代鉑類抗癌藥，優(yōu)于卡鉑，僅有較低的血液毒性。 通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復制。復制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制，某些對順鉑耐藥的細胞系治療有效?！局饕m應(yīng)癥】大腸癌和卵巢癌，胃癌，非小細胞肺癌，頭頸部癌亦有一定療效。第六十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【藥代動力學】 奧沙利鉑與順鉑的藥代動力學特點有明顯差別，順鉑的DNA結(jié)合動力學特點呈雙相，快相結(jié)合需15分鐘，慢相結(jié)合需48小時；而奧沙利鉑則在15分鐘內(nèi)完成全部DN

28、A結(jié)合。奧沙利鉑可特異性地與紅細胞結(jié)合，產(chǎn)生蓄積性，但不引起嚴重貧血，其游離鉑對腎臟無損害，主要經(jīng)尿排泄。 第六十一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應(yīng)】神經(jīng)系統(tǒng)：外周神經(jīng)的感覺遲鈍和異常，遇冷則加重。可伴有口腔周圍、上呼吸道和上消化道的痙攣及感覺障礙,甚至類似于喉痙攣的臨床表現(xiàn)而無解剖學依據(jù)。可自行恢復而無后遺癥。這些癥狀常因感冒而激發(fā)或加重。感覺異?？稍谥委熜菹⑵跍p輕，但在累積劑量大于800mg/m2(6個周期)時，有可能導致永久性感覺異常和功能障礙。造血系統(tǒng)：貧血、白細胞、粒細胞減少、血小板減少消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉。這些癥狀有時很嚴重。第六十二張，PPT共一百六

29、十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【藥物相互作用】必須用注射用水或5%葡萄糖稀釋。因與氯化鈉和堿性溶液(特別是5-FU)之間存在配伍禁忌，該藥不要與上述制劑混合或通過同一條靜脈同時給藥。體外研究顯示，在紅霉素、水楊酸鹽、紫杉醇和丙戊酸鈉等化合物存在的情況下，該藥的蛋白結(jié)合無明顯變化。在動物和人的體內(nèi)研究中顯示，與5-FU聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。第六十三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）嵌入DNA中的藥物柔紅霉素主要用于白血病，多柔比星多用于實體瘤。兩者都具有累積性心肌毒性，可引起致死性心力衰竭 。依達柔比星：與阿糖胞苷合用治療成人急性粒細胞白血病，耐藥性較少，心臟毒性較低，骨髓抑制、

30、脫發(fā)常見。表阿霉素：臨床用于乳腺癌、淋巴瘤、胃腸癌等。第六十四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月表阿霉素【藥理作用】 細胞周期非特異性藥物，其主要作用部位是細胞核。作用機制與其能與DNA結(jié)合有關(guān)。體外培養(yǎng)的細胞加入本藥可迅速透入胞內(nèi)，進入細胞核與DNA結(jié)合，從而抑制核酸的合成和有絲分裂。 已證實表阿霉素具有廣譜的抗實驗性腫瘤的作用，對拓撲異構(gòu)酶也有抑制作用。第六十五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【藥代動力學】 體內(nèi)代謝和排泄較阿霉素快，平均血漿半衰期約40小時，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄。48小時內(nèi)，910的給藥量由尿排出，4天內(nèi)，40的給藥量由膽汁排出。該藥不通過

31、血腦屏障。對有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的病人，該藥在血漿中的濃度維持時間較長，故應(yīng)適當減小劑量。腎功能正常與否對本品的藥代動力學特性影響不大。第六十六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【適用證】 用于治療白血病，惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，乳腺癌 、肺癌 、軟組織肉瘤、胃癌 、肝癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌等。 【不良反應(yīng)】1.與阿霉素相似，心臟毒性和骨髓抑制毒性程度較低2.其它不良反應(yīng)有：脫發(fā)：6090的病例可發(fā)生，一般可逆，男性有胡須生長受抑；粘膜炎：用藥的第510天出現(xiàn)，通常發(fā)生在舌側(cè)及舌下粘膜；胃腸功能紊亂：如惡心、嘔吐、腹瀉；曾有報道偶有發(fā)熱、寒顫、尋麻疹、色素沉著、關(guān)節(jié)疼痛。第六十七

32、張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【注意事項】（1）可導致心肌損傷，心力衰竭（這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發(fā)生，并可能對相應(yīng)的藥物治療無效）。在治療期間應(yīng)嚴密監(jiān)測心功能；蒽環(huán)類，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心電圖上表現(xiàn)為QRS波群持續(xù)性低電壓、收縮間期的延長超過正常范圍（PEP/LVET），以及射血分數(shù)減低。（2）表阿霉素經(jīng)肝臟系統(tǒng)排泄，故肝功能不全者應(yīng)減量。（3）表阿霉素可因腫瘤細胞的迅速崩解而引起高尿酸血癥。（4）骨髓抑制可引起白細胞及血小板減少。（5）表阿霉素注射時溢出靜脈會造成組織的嚴重損傷甚至壞死。小靜脈注射或反復注射同一血管會造成靜脈硬化。建議以中心靜脈輸注較

33、好。第六十八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（3）拓撲異構(gòu)酶抑制藥 真核細胞的拓撲結(jié)構(gòu)由TopoI和TopoII調(diào)節(jié)，兩者在DNA的復制轉(zhuǎn)錄、重組，形成正確的染色體結(jié)構(gòu)，染色體分離和濃縮過程中發(fā)揮重要作用。拓撲異構(gòu)酶I抑制劑： 拓撲替康 伊立替康拓撲異構(gòu)酶II抑制劑：依托泊苷和替尼泊苷 作用機制：一是與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細胞DNA的復制和RNA依賴的RNA酶的合成；二是在體內(nèi)產(chǎn)生自由基，殺傷腫瘤；三是與細胞膜金屬離子結(jié)合，降低酶的活性。第六十九張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月拓撲替康【藥理作用】 拓撲異構(gòu)酶I的抑制劑。是S期細胞周期特異性藥物。該藥與拓撲異構(gòu)酶I和

34、DNA形成的三元復合物與復制酶相互作用時產(chǎn)生雙股DNA的損傷。而哺乳動物的細胞不能有效地修復這些雙股DNA鏈的中斷。第七十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【藥代動力學】 口服血中有較低的峰濃度和較長的持續(xù)時間，絕對生物利用度為42%，T1/2平均為3.1小時，較靜脈注射2.0小時明顯延長?？崭购椭撅嬍硨λ幬镂沼泻苄∮绊?。與糖蛋白抑制劑結(jié)合口服，可以明顯增加生物利用度(40%97%)。 【適應(yīng)癥】 小細胞肺癌。晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌經(jīng)一線化療失敗者。第七十一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應(yīng)】血液系統(tǒng):骨髓抑制（主要是中性粒細胞），治療期間要監(jiān)測外周血象，與其它

35、細胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用時可加重骨髓抑制。消化系統(tǒng):惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、腸梗阻。皮膚及附件:脫發(fā)、偶見嚴重的皮炎及搔癢。神經(jīng)肌肉:頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、全身痛。 呼吸系統(tǒng):可致呼吸困難。肝臟:有時出現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高。全身:乏力、不適、發(fā)熱。局部:靜脈注射時，若藥液漏在血管外局部可產(chǎn)生局部刺激、紅腫。過敏反應(yīng):罕見過敏反應(yīng)及血管神經(jīng)性水腫。第七十二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月伊立替康（CPT-11）為半合成的水溶性喜樹堿的衍生物，是DNA拓撲異構(gòu)酶I的抑制劑，為細胞周期S期特異性藥物。 主要適應(yīng)癥：大腸癌、卵巢癌、小細胞肺癌 毒副反應(yīng)：延遲性腹瀉 對腸癌的單藥有效率為23

36、-32%第七十三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）干擾DNA前體合成及多胺合成的藥物作用機制：通過對DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等進行干擾，抑制腫瘤的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤死亡。1. 干擾葉酸代謝藥 甲氨蝶呤（MTX）雷替曲特2. 抗嘌呤藥 噴妥司丁(Pentostatin) 噻唑呋啉3. 抗嘧啶類 希羅達 卡培他濱第七十四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月希羅達一種新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服經(jīng)腸道吸收后，在肝臟及腫瘤中經(jīng)三重酶的活化而轉(zhuǎn)化成5-FU。其最后一步轉(zhuǎn)化，由脫氧氟脲苷經(jīng)胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)化成5-FU。由于腫瘤組織中T

37、P酶活性明顯高于正常組織，因此有較高的選擇性。適應(yīng)癥：乳腺癌和大腸癌，2150mg/m2/天 ，分2次口服，連服14天，休息7天為1周期。毒副反應(yīng)：手足綜合癥，皮膚色素沉著，腹瀉等，血液毒性輕微。第七十五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月卡培他濱 在體內(nèi)經(jīng)過酶的作用轉(zhuǎn)化為5-FU。 卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的磷酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5-脫氧-5-氟胞苷（5-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將其轉(zhuǎn)化為5-脫氧-5-氟尿苷（5-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶將其水解成5-FU。人體許多組織表達胸苷磷酸化酶，一些人類腫瘤表達這種酶的濃

38、度高于周圍組織。第七十六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應(yīng)與藥物相互作用】土耳其Kurt等報告了2例與口服卡培他濱相關(guān)的嚴重高甘油三酯血癥的病例。Ann Pharmacother 2006,40(2)328土耳其學者Yildirim等最近報告了1例癌癥病人因同時應(yīng)用卡培他濱與華法林,發(fā)生藥物相互作用的不良反應(yīng),出現(xiàn)結(jié)膜下和鼻出血。檢索文獻發(fā)現(xiàn),已有5例相關(guān)報告。Int J Clin Pharmacol Ther 2006 ,44(2) 80第七十七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）干擾DNA前體合成及多胺合成的藥物4 核糖核苷酸還原酶抑制劑 核糖核苷酸還

39、原酶是5-磷酸脫氧核糖核苷酸生物合成過程中的限速因子，該酶的活性隨癌細胞的增殖而增加。 Trimiox(3,4,5-三羥基苯甲酰胺肟) ：作用比羥基脲強10倍。5 抑制多胺合成的化合物 聚胺在哺乳動物的細胞增生和分化作用中起非常重要的作用，鳥氨酸脫羧酶和S-腺苷基蛋氨酸脫羧酶是聚胺生物合成中的限速酶，在腫瘤的發(fā)展中起重要作用。藥物：CGP48664(4-咪基茚二酮-2-咪基腙 )等。第七十八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月6 DNA多聚酶抑制劑（1）阿糖胞苷 （2）吉西他濱 DNA多聚酶是DNA修復所必需的核酸蛋白。7 蛋白激酶A及其抑制劑 PKA分cAMP依賴的PKAI和PKA

40、II，研究表明，cAMP結(jié)合的蛋白表達異常與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)。8-氯環(huán)磷酸脲苷主要用于結(jié)腸癌第七十九張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月吉西他濱（澤菲，健擇） 【適應(yīng)癥】適用于治療中、晚期非小細胞肺癌，膀胱癌和乳腺癌等。是30多年來首次被美國FDA批準的治療晚期胰腺癌的藥物?？梢院投喾N抗癌藥物聯(lián)合，如順鉑，阿霉素，紫杉醇等。 【不良反應(yīng)】血液系統(tǒng)：骨髓抑制，貧血、白細胞降低和血小板減少。胃腸道；轉(zhuǎn)氨酶異常；惡心和嘔吐。腎臟：輕度蛋白尿和血尿(50%)，不明原因的腎衰。過敏：皮疹(25%)，的患者出現(xiàn)瘙癢，支氣管痙攣(1%)。其他：流感樣表現(xiàn)(20%)；水腫 (30%)；脫發(fā)(13%)

41、、嗜睡(10%)、腹瀉(8%)、口腔毒性(7%)及便秘(6%)。第八十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）抗腫瘤激素類藥物抗雌激素受體(ER)藥物：他莫昔芬是雌激素受體拮抗劑，對晚期復發(fā)的乳腺癌和卵巢癌有良好的療效。芳香化酶抑制劑：抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。福美斯坦、阿那屈唑等抗雄性激素藥：比卡他胺，1995年在英國上市，治療晚期前列腺癌。 第八十一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）抑制腫瘤新生血管生成 腫瘤生長是血管依賴型的，血管生成涉及腫瘤從形成到轉(zhuǎn)移全過程，腫瘤通過血管從宿主吸收營養(yǎng)和氧，并向宿主的其他部位輸送腫瘤細胞，導致腫瘤轉(zhuǎn)移。血管前期（休眠期）：瘤

42、細胞的營養(yǎng)物攝取、廢物的排出是通過簡單的擴散作用而實現(xiàn)的，因此，腫瘤僅能生長至1-2mm直徑或厚度（約107個細胞）。血管期：一旦新生血管長入瘤體內(nèi)，并建立腫瘤本身的微循環(huán)時，腫瘤迅速增長，分裂增殖的瘤細胞圍繞毛細血管群集成圓柱狀。第八十二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月血管生成抑制劑作用靶點基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑直接作用于內(nèi)皮細胞，抑制其增殖和遷移抑制促血管生成因子活性抑制整合蛋白識別多靶點非特異性抑制第八十三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月部分進入臨床試驗的抗腫瘤血管生成藥物第八十四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月幾種腫瘤血管生成抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶

43、抑制劑反應(yīng)停(thalidomide)Vitaxin煙曲霉素類似物(TNP-470) 抗生素類抑制血管生長因子：-干擾素， SU5426、其他天然血管抑制因子單克隆抗體封閉血管內(nèi)皮細胞生長因子VEGF抗體、其他：鈣抑制劑第八十五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 MMP能夠降解胞外基質(zhì)，參與腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移過程。 第一代基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑：口服生物利用度低。巴馬司他( Batimastat,BB-94)：I期臨床用于18例惡性胸腔積液病人，胸腔內(nèi)注射15300mg，Bid，其中16例治療3個月內(nèi)不需再行胸穿抽液。 第二代基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑：療效高，毒

44、副反應(yīng)低，口服生物利用度較第一代高。第八十六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 馬立馬司他 (Marimastat,BB-2516):期臨床觀察了64 例晚期胰腺癌，劑量為575mg，存活時間延長，21 病人存活時間超過1年，長期口服安全，常見劑量依賴 型毒副反應(yīng)為骨骼肌疼痛，停藥后可消失。 Bay12-9566:由Bayer公司開發(fā)。27例常規(guī)治療失敗的 晚期腫瘤病人每日口服1001600mg，有14例至少4個 月病情未發(fā)展，且副作用小。 AG3340:由Agouron公司開發(fā)。期臨床試驗，單獨或 與紫杉醇/卡鉑合用治療非小細胞肺癌，與米托蒽醌/ 潑尼松合用與晚期激素不敏感性前列

45、腺癌，已顯示初 步療效。第八十七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.反應(yīng)停（thalidomide) 反應(yīng)停是20世紀50年代上市的一種鎮(zhèn)靜劑，后因引起畸胎而被禁用，1994年發(fā)現(xiàn)其致畸作用與其抑制胎兒發(fā)育過程中肢芽的血管生成有關(guān)，在經(jīng)過一系列動物試驗后，臨床開始試用于激素不敏感性前列腺癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌、Kaposis肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。 在一項期臨床試驗中，12例激素不敏感性前列腺癌病人接受反應(yīng)停治療，4例中出現(xiàn)前列腺特異抗原(PSA)水平明顯下降，1例AIDS引起的Kaposis肉瘤病人腫瘤明顯消退，同時病人外周血中病毒DNA消失。 第八十八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2

46、022年6月3. Vitaxin Vitaxin是整合蛋白v3人源化單克隆抗體。由v亞型整合蛋白介導的內(nèi)皮細胞與細胞外基質(zhì)的相互作用是血管生成的必要環(huán)節(jié)， v3抗體在動物試驗中有很好的抗腫瘤生長和轉(zhuǎn)移作用。 此外，Merck公司的v3拮抗劑EMD121974是一種小分子的肽類似物，也有較好的作用。第八十九張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.抗生素類 煙曲霉素及其衍生物TNP-470，已用于臨床，其毒副作用是體重下降，改變化學結(jié)構(gòu)后，可大大減弱其副作用。第九十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月5.抑制血管生長因子蘇拉明（suramin）可抑制堿性成纖維細胞生長因子（FG

47、F-B）和其他促血管生長因子與受體結(jié)合，從而抑制血管的生長，已用于前列腺癌的治療，但毒副作用太大。-干擾素：已用于臨床治療小兒血管瘤，對成人血管瘤無效。第九十一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其他天然血管抑制因子凝血栓蛋白（TSP）：抑制內(nèi)皮細胞的移動，抑制血管內(nèi)皮細胞對堿性成纖維細胞生長因子的增生效應(yīng)。血管抑制素（angiostatin）：由腫瘤細胞產(chǎn)生分泌入血，從血液中分離出來的血管抑制素是血纖維蛋白溶酶原的一個組分，注入此血管抑制素后可封閉新生血管的形成和抑制腫瘤的生長。第九十二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月6. 單抗封閉血管內(nèi)皮細胞生長因子堿性成纖維細胞生

48、長因子抗體血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體第九十三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（六）單克隆抗體單克隆抗體對相應(yīng)的抗原具有高度特異性，針對特定的分子靶點，利用特定的抗腫瘤抗生素作為彈頭物質(zhì)，分別與不同的單抗進行連接，可形成一系列靶向各種癌癥的抗腫瘤單抗藥物。單抗和藥物偶聯(lián)物對表達有關(guān)抗原的細胞作用強，顯示選擇性殺傷作用。自1997年以來，Rituxan、Herceptin和Mylotarg（單抗和抗生素Calicheamycin連接）在美國相繼被批準用于臨床腫瘤治療。這兩種單抗藥物是單抗導向藥物研究的新成果，有學者認為是今后抗癌導向藥物研究的發(fā)展方向。第九十四張，PPT共一百六十六頁，

49、創(chuàng)作于2022年6月 Rituxan(又名Mabthera,利妥昔單抗,美羅華)是針對B淋巴細胞CD20抗原的單克隆抗體，能誘導淋巴瘤細胞凋亡，對非霍奇金淋巴瘤的治療有明顯效用，總的有效率在50%左右。用法為375 mg/m2，每周1次，連用4周和6周。 不良反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、低血壓等。 Hercepin(赫賽汀，何塞停, 注射用曲妥珠單抗)是針對HER2基因單抗，可用以治療乳腺癌，對一部分患者有效，與化療合用能增強療效，使生存期延長?？偟挠行试?4%左右。 不良反應(yīng)：發(fā)熱，寒戰(zhàn)，心臟毒性。第九十五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其他單抗格列衛(wèi)主要用于：慢粒胃腸道基質(zhì)瘤結(jié)

50、直腸癌艾比特思(Cetuximab)Edorecolomab(17-1A抗體）：針對EGFR的單抗第九十六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（七）分子靶點藥物以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的藥物蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導通路抑制劑蛋白激酶C（PKC）調(diào)解劑以端粒酶為靶點的抗腫瘤藥物第九十七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的藥物1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑蛋白酪氨酸激酶能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，從而激活各種底物酶，通過一系列反應(yīng)，影響細胞的生長、

51、增殖和分化。多數(shù)腫瘤細胞PTK活性異常升高，因此PTK是重要的抗腫瘤靶點。Erbstatin是PTK的雙底物競爭性抑制劑，Herbimycin A是不可逆的共價抑制劑。第九十八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2 法尼基轉(zhuǎn)移酶（farnesyl transferase,FTase）抑制劑Ras蛋白是GTP結(jié)合蛋白，調(diào)控細胞的有絲分裂。當ras與GTP結(jié)合時，細胞增殖；與GDP結(jié)合時，細胞分裂終止。突變的ras蛋白損害了GTPase的活性，仍保持與GTP的結(jié)合狀態(tài)，導致細胞惡性轉(zhuǎn)化。而ras蛋白最終與胞漿膜結(jié)合才能發(fā)揮生物學效應(yīng)，從胞漿到胞漿膜需要ras蛋白的翻譯后修飾，即從半胱氨酸

52、殘基法尼基化開始，由法尼基轉(zhuǎn)移酶催化該反應(yīng)，因此抑制了FTase活性，阻止ras蛋白法尼基化可以有效抑制腫瘤細胞的增殖。微生物代謝產(chǎn)物是法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的廣闊來源。Gliotoxin 和乙酰Gliotoxin，首次報道的微生物來源的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。第九十九張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月RasRasRasGTPGDP細胞增殖細胞分裂終止GTPase活性喪失細胞惡化FRasRasF與胞漿膜結(jié)合FF半胱氨酸法尼基化從胞漿移動到胞膜法尼基轉(zhuǎn)移酶第一百張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3 絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated proteinkinas

53、e,MAPK）信號轉(zhuǎn)導通路抑制劑刺激信號-MAPKK-MAPK-C-fasC-jun-轉(zhuǎn)錄-基因表達-生物效應(yīng)。在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用的一些生長因子及其受體都是通過MAPK通路發(fā)揮作用的。L783290 抑制人腫瘤細胞依賴性MAPK磷酸化。Geldanamycin特異性結(jié)合熱休克蛋白90（heat shock protein,Hsp90）,破壞Hsp90-Raf-1復合物，促進raf-1 降解，從而破壞Raf-1-MEK1-MAPK的信號傳遞，抑制細胞增殖。第一百零一張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月PKC是Ca2+ 和磷脂依賴性蛋白激酶家族，需由第二信使二?；视?DA

54、G)激活。PKC過度表達和耗竭的細胞則有可能逃脫生長因子的負反饋控制，成為失控的增殖細胞而致癌。PKC活化劑一般都有促癌活性，而許多PKC抑制劑可以抗癌。Staurosporine是目前發(fā)現(xiàn)的最強的PKC抑制劑，已進入臨床。4. 蛋白激酶C（PKC）調(diào)解劑第一百零二張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月艾比特思(Cetuximab)是大分子的EGFR-TK抑制劑，與依林特肯（CPT-11）合用于消化道腫瘤能增效及減毒。甲磺酸伊馬替尼(STI-571)能抑制細胞膜表面上皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的活性，對慢性中幼粒細胞性白血病的完全緩解率可達90以上，對胃腸道基質(zhì)肉瘤也有效(2

55、0%54%)。FDA已批準其上市，對癌轉(zhuǎn)移的療效仍在研究中。它賽瓦(OSI-774)是小分子的EGFR抑制劑，對晚期乳癌有效，亦抑制Her-2/neu(乳癌的致癌基因)的高表達，與赫賽汀合用能提高療效。第一百零三張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）以端粒酶為靶點的抗腫瘤藥物反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides）與端粒酶RNA配對的一段短鏈DNA，與靶RNA形成雜合子，阻斷端粒酶的表達。錘頭型核酶：具有核酸內(nèi)切酶活性的小RNA分子，通過催化中心的反義序列識別靶位，使端粒酶活性降低，端?？s短。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（RTI）：端粒酶是依賴RNA的DNA聚合酶，

56、所以，RTI可以結(jié)合到DNA上阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的鏈延伸。例如：齊多夫定。第一百零四張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（八）高分子抗腫瘤藥物 高分子藥物具有被細胞吞噬的作用，易被腫瘤細胞攝取，而小分子藥物經(jīng)過高分子載體固定后，具有長效、緩釋的特點。 多糖類：香菇多糖 多肽類： dolastatins1-15 高分子修飾的小分子藥物：殼聚糖第一百零五張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（九）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑 (RRA)腫瘤細胞對化療藥物耐藥是化療失敗的主要原因。腫瘤耐藥機制可能與藥物代謝障礙，DNA修復機制障礙，DNA多聚酶活性改變以及凋亡抑制有關(guān)。在腫瘤組織中高度表達的P-糖蛋白

57、能量依賴型藥物外排泵，能將腫瘤細胞內(nèi)的抗腫瘤藥物泵出胞外，降低化療藥物在胞內(nèi)的蓄積濃度是腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥的重要原因之一。P-糖蛋白逆轉(zhuǎn)劑可提高腫瘤細胞化療藥物濃度，改善療效。如：鈣拮抗劑、針對腫瘤細胞p-糖蛋白mRNA表達的反義核酸或核酶。第一百零六張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（十）靶向性治療惡性腫瘤的磁性藥物微球 提高藥物靶向性，降低藥物的毒副作用。脂質(zhì)體：美國FDA批準多柔比星脂質(zhì)體上市。磁性毫微粒：在足夠強的外磁場作用下，引導負載藥物在體內(nèi)定向移動、濃集。然而，藥物磁性毫微粒經(jīng)靜脈給藥后，往往由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用而被動靶向于肝、脾，難以實現(xiàn)其他組織的靶向給藥。磁性

58、微球：是將藥物和鐵磁性物質(zhì)共同包藏于載體中所形成的穩(wěn)定制劑，在足夠強的外磁場的 作用下逐漸集中于腫瘤部位，緩慢釋放化療藥物，起到高效、緩慢、低毒的作用。第一百零七張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（十一）腫瘤化療輔助藥物5-HT受體拮抗劑：格拉司瓊，雷莫司瓊等用于化療藥物引起的急性嘔吐。雙磷酸鹽：依替膦酸鈉、替魯膦酸鈉等，在晚期腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移疼痛、高鈣血癥及骨質(zhì)疏松等情況下使用。氨磷?。簭V譜的細胞保護劑，選擇性保護正常組織，減輕化療引起的耳毒性、腎毒性、血液學毒性和神經(jīng)毒性等，對腫瘤組織沒有保護作用。造血細胞集落刺激因子：惠爾血和格拉諾賽特，廣泛用于 預防和治療常規(guī)劑量化療所引起的

59、中性粒細胞減少以及骨髓或外周血干細胞移植后造血功能的恢復。白介素：重組人白介素-11是由美國Genetics Institute公司研制成功，是目前治療化療導致的血小板減少癥的唯一批準上市的有效藥物。第一百零八張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月三 基 因 治 療腫瘤的發(fā)生是與某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相關(guān)基因的改變有關(guān)。針對腫瘤發(fā)生的遺傳學背景，將外源性目的基因?qū)肽[瘤細胞或其他體細胞內(nèi)，使其在腫瘤部位表達高濃度產(chǎn)物或者在體外相關(guān)細胞內(nèi)重組后再導入到體細胞表達，通過基因整合后，成為宿主遺傳物質(zhì)的一部分，以糾正過度活化或補償缺陷的基因，從而達到控制腫瘤細胞生長的目的，

60、稱為腫瘤的基因治療。第一百零九張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤基因治療的主要途徑（一）針對癌基因和抑癌基因的治療（二）腫瘤免疫基因治療（三）自殺基因治療（四）腫瘤耐藥基因及藥物增敏基因治療 （五）靶向腫瘤血管生成的基因治療（六）腫瘤基因放射療法第一百一十張，PPT共一百六十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）針對癌基因和抑癌基因的治療1 抑癌基因治療：將正常的抑癌基因如p53、p21、p16等導入到腫瘤細胞中，以補償和代替突變或缺失的抑癌基因，從而抑制腫瘤的生長。2 癌基因治療：與癌基因有關(guān)的基因療法包括反義核苷酸封閉或阻斷癌基因、將癌基因產(chǎn)物作為疫苗的主動免疫治療等。3 反義技