藥物發(fā)現(xiàn)和藥物篩選

1、關于藥物發(fā)現(xiàn)與藥物篩選第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2一、藥物研究的基本過程藥 物 發(fā) 現(xiàn) 起始階段，尋找探索臨床前研究 制劑、藥效、毒理 程序化研究臨 床 研 究 臨床資料臨 床 應 用 應用資料積累第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥研發(fā)技術路線藥物靶點研究活 性 化 合 物候 選 藥 物化學結構優(yōu)化臨床前研究I 期臨床研究IV臨床 上 市新藥發(fā)現(xiàn)新 藥臨床研究新藥上市中藥成分配伍研究天然產(chǎn)物研究篩選模型研究藥物活性篩選新藥設計藥物制劑研究藥物代謝研究藥物療效研究藥物制備研究質量標準研究藥物安全評價II 期臨床研究III期臨床研究中藥新藥研究 具有優(yōu)勢的領域；

2、 與國外同步發(fā)展的領域第三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4二、藥物發(fā)現(xiàn)的基本規(guī)律方式途徑舉例偶然發(fā)現(xiàn) 生產(chǎn)、生活奎寧、強心甙、醫(yī)療實踐丙戊酸鈉、醋氨酚、研究過程青霉素、主動尋找 （藥物篩選）理論指導扎那米韋、中藥 定向研究半合成抗生素藥物篩選全新藥物 第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月5三、藥物發(fā)現(xiàn)的基本特點方式特點優(yōu)缺點偶然發(fā)現(xiàn) 有效不可控過程直接無規(guī)律可循機遇偶然事件主動尋找 （藥物篩選）發(fā)揮人類優(yōu)勢隨機事件，規(guī)模效應借助有利條件過程可控、條件可控選擇特定目標績效/工作 比低第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月6新藥的類型和發(fā)現(xiàn)的特點類型 創(chuàng)新特點 發(fā)現(xiàn)途

3、徑 創(chuàng)新產(chǎn)品 新型制劑 劑型研究復方配伍 理論研究 新適應癥 藥物篩選部分創(chuàng)新藥物 優(yōu)化結構提高療效 定向篩選機理相同結構不同 定向研究同樣機制用途不同 藥物篩選創(chuàng)新藥物 新靶點，新化合物 新靶點，已知化合物 隨機篩選已知靶點，新化合物 第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月7藥物發(fā)現(xiàn)的技術概覽生產(chǎn)生活醫(yī)療實踐定向篩選計算機輔助篩選高通量篩選超高通量篩選藥物設計藥物發(fā)現(xiàn)樣品制備組合化學天然產(chǎn)物藥理研究生物技術生物信息第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月8四、藥物篩選的基本概念藥物篩選 采用適當?shù)姆椒?，對可能作為藥物使用?物質（樣品）進行生物活性、藥理作用及 藥用價值的評價過

4、程。作用評價篩選方法（模型）藥用樣品發(fā)現(xiàn)藥物第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月9五、藥物發(fā)現(xiàn)簡史 藥物起源 1神農(nóng)嘗百草的傳說 神農(nóng)乃教民播種五谷嘗百草滋味當此之時，一日而遇七十毒?；茨献?務修訓 神農(nóng)氏以赭鞭鞭草木，始嘗百草始有百藥。史記 補三皇本紀第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月10藥物發(fā)現(xiàn)簡史 藥物起源 2 大約古人一有病，最初只好這樣嘗一點，那樣嘗一點，吃了有毒的就死，吃了不相干的就無效， 有的竟吃到了對癥的好起來，于是知道這是對于某些病痛的藥。這樣積累下去，乃有草創(chuàng)的記錄，后來漸成龐大的書，如本草綱目就是。魯迅南腔北調(diào)集經(jīng)驗 第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于

5、2022年6月11藥物發(fā)現(xiàn)簡史 現(xiàn)代藥理學 1優(yōu)勢和局限性擴大藥物篩選范圍和規(guī)模 降低藥物研究的風險種屬差異和病理變化的特殊性技術要求高，病理模型有限 實驗動物的應用正常動物模型病理動物模型 自發(fā)性病理動物模型 實驗性病理動物模型第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月12藥物發(fā)現(xiàn)簡史 現(xiàn)代藥理學 2 組織器官實驗、分子藥理藥理學、細胞生物學機能實驗藥物作用機理研究病理機制研究 藥理作用選擇性研究優(yōu)勢和局限性減少篩選藥物用量提高篩選效率 減少動物用量和實驗干擾種屬差異和病理變化的特殊性觀察指標局限和手工操作過程第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月13藥物發(fā)現(xiàn)簡史 高通量藥物

6、篩選 基本特點微量化（反應體系、樣品用量）自動化（自動操作系統(tǒng)）大規(guī)模（數(shù)千數(shù)萬/日）分子細胞模型（分子靶點）計算機管理（生物信息、數(shù)據(jù)處理）樣品庫（大量樣品）優(yōu)勢和局限性高效、低耗自動化程度高 機理明確、結果誤差小信息量大、比較范圍大藥理作用不明確第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月14藥物發(fā)現(xiàn)簡史 藥物篩選方法比較 原始方法現(xiàn)代方法高通量篩選觀察對象人動物細胞、分子篩選規(guī)模零散小規(guī)模1000/日篩選方向隨機定向隨機/一藥多篩樣品用量不定15克15微克結果特點直接藥效明確機理明確第十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月15藥物發(fā)現(xiàn)簡史 藥物篩選方法比較 原始方法現(xiàn)代方法高

7、通量篩選基本技術人體反應動物實驗自動化作用類型藥效學實驗藥效學分子靶點理論基礎臨床醫(yī)學藥理學反向藥理學篩選形式不定簡單重復系統(tǒng)篩選結果評價治療作用藥理作用作用機理第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月16六、高通量藥物篩選概念什么是高通量藥物篩選？ 高通量藥物篩選就是應用分子細胞水平的藥物活性評價方法（模型），通過自動化手段，對大量樣品進行生物活性或藥理作用的檢測，發(fā)現(xiàn)新藥的過程。高通量藥物篩選的規(guī)模至少為每日篩選數(shù)千個樣品。 第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月17高通量藥物篩選理論基礎傳統(tǒng)藥理學研究反向藥理學研究動物模型藥物作用分子靶點藥效學篩選活性化合物活性化合物作

8、用機理研究分子細胞水平研究藥效學研究 作用機理研究疾病相關動物模型研究藥 物 開 發(fā) 研 究第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月18現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的理論基礎藥理學與反向藥理學 傳統(tǒng)藥物的傳統(tǒng)理論現(xiàn)代藥物的藥理學基礎指導新藥發(fā)現(xiàn)基于靶點的藥物發(fā)現(xiàn)反向藥理學尚未成熟由點到面的認識缺乏規(guī)律性認識由靶點到效應的規(guī)律認識不足PharmacologyPharmacology第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月19七、藥物靶點及其研究現(xiàn)狀藥物靶點的定義 所謂藥物靶點，簡單的定義就是指那些能夠與特定藥物特異性結合并產(chǎn)生特定作用（主要是指調(diào)節(jié)生理功能，改變病理過程，緩解疾病癥狀，治療疾病等

9、作用）的生物大分子或特定的生物分子結構。 在上述定義中有兩個重要的前提條件，即藥物和藥物作用。沒有藥物存在或沒有認識藥物作用之前，利用上述定義判斷藥物靶點就不適用了。因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點需要在理論上和實驗方面給予全面的研究和認識。這也是當前許多研究人員面對人類基因組研究的成就盲目樂觀的主要原因。第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月20藥物靶點及其研究現(xiàn)狀藥物藥物 靶點生理調(diào)節(jié)解除疾病藥物靶點數(shù)據(jù)庫： file:/E:藥物靶點數(shù)據(jù)庫Drug%20Target%20Database.htm第二十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月21已知藥物靶點藥理學分類Drews J, Ry

10、ser S. The role of innovation in drug development. Nat Biotechnol. 1997 Dec;15(13):1318-9. 靶點類型 Types of drug targets NoBacterial Infections （BACTERIA）24Blood and Bloodforming Organs 24Fungal Infection （FUNGAL）5Gastrointestinal Function 14Hormones and Hormone Antagonists 46Immunomodulation 16Inflamm

11、ation 36Neoplastic diseases 38Parasitic Infections (malaria / protozoal/ helminthiasis) （PARASITICS）19Renal and Cardiovascular Functions 39Synaptic and Neuroeffector Junctional Site and Contract Nervous System 41The Vitamins 10Uterine Motility 8Viral Infections （VIRUS）10Total （microbe targets: 58 17

12、.6%; human: 82.4% ）330第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月22Figure 3. Molecular targets of drug therapy. Classification according to biochemical criteria. Based on a modern standard work of pharmacology, the molecular targets of all known drugs that have been characterized as safe and effective have been colle

13、cted and listed according to their biochemical nature (62). Jrgen Drews. Drug Discovery: A Historical Perspective. Science 2000; 287 (5640): 1960-1964 已知藥物靶點生物學分類第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月234. 藥物靶點與新藥發(fā)現(xiàn)關于藥物靶點概念錯誤 導致藥物研究投入增大。成功率降低 藥物靶點；候選靶點；潛在靶點； 功能蛋白藥物靶點特異性靶點，主導靶點，優(yōu)勢靶點，非特異靶點第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2

14、4藥物靶點的基本特點藥物靶點根據(jù)目前已經(jīng)認識的約500種藥物靶點進行分析，藥物靶點必須具備的生物學特征主要表現(xiàn)在以下方面：a、屬于生物學大分子（通常為蛋白質），可以單獨存在或形成聚合體存在；b、具有可以與其他物質（主要是外源性或內(nèi)源性小分子物質）相結合的部位或位點；c、該物質的結構可以發(fā)生變化，而且是在與小分子結合后發(fā)生變化，正常情況下，這種變化通常是可逆的；第二十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月25藥物靶點的基本特點藥物靶點d、該大分子可以通過結構的變化，在生理條件下發(fā)揮生理調(diào)節(jié)功能，引起機體某些功能或表現(xiàn)的變化；e、該物質結構狀態(tài)變化產(chǎn)生的生理效應在復雜調(diào)節(jié)過程或作用通路中具有

15、主導作用； f、病理條件下該物質的表達、活性、結構或特性可以發(fā)生變化，這種變化可以是原發(fā)性，也可以是繼發(fā)性的。g、在體內(nèi)可能存在內(nèi)源性與之結合的小分子（內(nèi)源性配基）或外源性配基，其配基的作用已經(jīng)被認識。第二十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月26藥物靶點及其研究現(xiàn)狀藥物靶點的分類藥物靶點：能夠與特定藥物特異性結合并產(chǎn)生治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結構。候選藥物靶點：符合藥物靶點的基本特點，但還沒有發(fā)現(xiàn)特異的藥物的生物大分子或生物分子結構。 潛在藥物靶點：部分符合候選靶點的條件。第二十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月27藥物靶點及其研究現(xiàn)狀以上條件基

16、本上擺脫藥物和作用的限制，可以通過對生理條件下的物質信息進行分析，然后判斷是否可以確定為藥物靶點。但是仍然不能保證符合條件的位點就一定是藥物靶點，仍然需要對其進行多方面的研究。對于全部或部分滿足以上要求的蛋白質或其他生物大分子，可以作為候選藥物靶點進行研究，特別是需要進行生物學的實驗研究。以上藥物靶點的基本條件實際上并不能反映藥物靶點的生物學特征，通過生物信息學技術和方法，對已知靶點的規(guī)律性分析，發(fā)現(xiàn)更多新的靶點生物學特征，如結構特征，氨基酸序列特征等，將會有利于促進藥物靶點的發(fā)現(xiàn)。第二十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月28八、樣品數(shù)據(jù)庫信息表第二十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2

17、022年6月29高通量篩選的規(guī)模96 孔微板384孔微板1536孔板第二十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月30963848641536第三十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月31高通量藥物篩選成本第三十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月32九、高通量藥物篩選基本程序模型優(yōu)化Assay Optimization建立模型Assay Development活性篩選Screening分析技術Assay Technologies分析方法微量化Assay Miniaturization篩選結果Profiling活性化合物Quality Leads樣品準備Compound Ar

18、chive第三十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月33高通量藥物篩選一般過程初 篩復 篩深入篩選新藥開發(fā)臨床前研究臨床研究活性化合物Active Compounds確證篩選活性樣品Hits先導化合物Lead compounds候選藥物Candidate第三十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月34十、 先導化合物評價(Evaluation of lead compounds) 活性評價： 分子細胞功能評價 生理作用評價 藥理學作用評價 病理條件下評價第三十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月35先導化合物評價（2）(Evaluation of lead compoun

19、ds)系統(tǒng)評價：靶點作用強度靶點選擇性相應作用表現(xiàn)ADME/T品質已知同類研究地位整體動物實驗觀察第三十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月36十一、關于篩選模型(The model of drug screening)篩選模型的基本要求：與人類疾病相同和相近的病因、癥狀；有明確的觀察指標良好的可操作性篩選模型的局限性，種屬差異，病因差異，環(huán)境差異，癥狀差異，藥物反應差異篩選模型的研究方向反映人類疾病病因、癥狀的動物模型反映藥物作用的動物模型非動物模型第三十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月37十二、藥物發(fā)現(xiàn)和研究基本模式(Strategy for drug discover

20、y)以化合物為中心的藥物設計（compound-centered drug design） 一個化合物通過多種方法中的一種進行鑒別，并探討其生物學特征，如果該化合物表現(xiàn)出理想的藥物活性，即可進入進一步的開發(fā)。 第三十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月38十二、藥物發(fā)現(xiàn)和研究基本模式(Strategy for drug discovery)以化合物為中心的藥物設計天然及合成的化合物天然配體的類似物第三十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月39十二、藥物發(fā)現(xiàn)和研究基本模式(Strategy for drug discovery)以靶點為中心的藥物設計（target-centere

21、d drug design）是目前應用更為普遍的模式，其第一步是確定假定的藥物靶點。潛在的靶點可能是一個參與病程的受體，一種發(fā)揮關鍵作用的酶，或者是疾病通路中的另外一種重要的生物分子。一旦靶點確定，研究人員就開始尋找與靶點相互作用的化合物，如激動劑、拮抗劑、調(diào)節(jié)劑。 第三十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月40十二、藥物發(fā)現(xiàn)和研究基本模式(Strategy for drug discovery)以靶點為中心的藥物設計（target-centered drug design）高通量篩選組合化學基于結構的藥物設計先導物的優(yōu)化第四十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月41十二、篩選策略研究(Strat