AKI新型生物標(biāo)記物課件

1、山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 王美霞 AKI預(yù)后判斷 速尿應(yīng)激試驗(yàn)第1頁(yè)，共53頁(yè)。AKI流行病學(xué)發(fā)生率逐年上升 院內(nèi) 3.2-20%(7%) ICU 22-67%(30%)死亡率高 ICU透析病人 50%預(yù)后不佳 25% ICU透析病人即使存活3年內(nèi)進(jìn)展至ESRD重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011第2頁(yè)，共53頁(yè)。AKI病理生理Acta Med Indones. 2012 Jul;44(3):246-55治療可能有效治療無(wú)效第3頁(yè)，共53頁(yè)。RIFLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)-2004急性透析質(zhì)量調(diào)查工作組RiskInjuryFa

2、ilureLossESRD敏感性高特異性高Scr值升高1.5倍 GFR 下降 25%終末期腎病基于基礎(chǔ)SCr/ GFR的標(biāo)準(zhǔn)基于尿量的標(biāo)準(zhǔn)尿量 0.3ml/kg/hx 24 hr or Anuria x 12 hrs尿量 0.5ml/kg/hx 12 hr尿量 50%Scr值升高3倍或GFR下降 75%或Scr 4mg/dl(急劇增高0.5 mg/dl) 持續(xù)的ARF=腎功能喪失 4 周 AKI的轉(zhuǎn)歸第4頁(yè)，共53頁(yè)。AKI的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn) -2007AKI網(wǎng)絡(luò)第5頁(yè)，共53頁(yè)。第6頁(yè)，共53頁(yè)。第7頁(yè)，共53頁(yè)。AKI的分期第8頁(yè)，共53頁(yè)。AKI的定義與分期采用KDIGO推薦的定義和分期標(biāo)

3、準(zhǔn) （KDIGO 2012）第9頁(yè)，共53頁(yè)。AKI的分期標(biāo)準(zhǔn)（KDIGO 2012）第10頁(yè)，共53頁(yè)。治療現(xiàn)狀目前主要是對(duì)癥支持治療RRT并未使死亡率下降多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效的藥物臨床試驗(yàn)無(wú)效WHY.診斷延誤，干預(yù)時(shí)機(jī)過(guò)晚第11頁(yè)，共53頁(yè)。腎科醫(yī)生渴望更敏感的指標(biāo)更及時(shí)的治療急性心肌梗塞診斷標(biāo)記物的發(fā)展歷程引發(fā)我們無(wú)盡的遐想第12頁(yè)，共53頁(yè)。PeriodAcute Myocardial InfarctionAcute Kidney Injury1960sLDHSerum creatinine1970sCPK, myoglobinSerum creatinine1980sCK-MBSerum

4、 creatinine1990sTroponin TSerum creatinine2000sTroponin ISerum creatinine支持治療死亡率居高不下生物標(biāo)志物: AMI versus AKI積極治療使死亡率 50%我們需要能幫助早期診斷AKI腎臟“肌鈣蛋白”生物標(biāo)志物第13頁(yè)，共53頁(yè)。血清肌酐診斷AKI的局限性肌酐只是腎臟功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)而不是腎損傷的指標(biāo)小管有分泌，造成GFR高估現(xiàn)象與肌肉含量、年齡、性別、藥物因素、脫水狀態(tài)等密切相關(guān)肌酐濃度在腎臟功能損失50%以上時(shí)才可發(fā)生改變腎損傷開始到明確診斷，有一定延遲，直接導(dǎo)致治療時(shí)機(jī)的喪失第14頁(yè)，共53頁(yè)。理想生物標(biāo)記物具有

5、高度組織特異性可識(shí)別腎臟損傷的病因?qū)W與腎穿刺活檢的組織學(xué)結(jié)果相一致具有位點(diǎn)特異性，可檢測(cè)小管不同部位的損傷敏感性高為無(wú)創(chuàng)性檢查簡(jiǎn)便、高效、準(zhǔn)確可靠、價(jià)格低廉第15頁(yè)，共53頁(yè)。Acta Med Indones. 2012 Jul;44(3):246-55AKI的新型生物標(biāo)志物第16頁(yè)，共53頁(yè)。AKI生物標(biāo)志物及其反映損傷部位第17頁(yè)，共53頁(yè)。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)結(jié)合在明膠酶上的25KD管狀多肽發(fā)現(xiàn)于中性粒細(xì)胞，正常腎、結(jié)腸、肺上皮細(xì)胞低豐度表達(dá)缺血性腎損傷早期表達(dá)水平上調(diào)最高的基因，蛋白水平也明顯上調(diào)與含鐵細(xì)胞共同參與含鐵物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)腎臟損傷后細(xì)胞增殖，抑制凋亡

6、生長(zhǎng)因子樣的腎臟保護(hù)作用第18頁(yè)，共53頁(yè)。尿液NGAL鑒別AKI與其它疾病Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008;148:810-19 尿液NGAL可有效區(qū)分AKI與腎前性氮質(zhì)血癥及CKD，以130 g/g creatinine為cutoff值，敏感性為90%，特異性99.5%，AUC=0.95第19頁(yè)，共53頁(yè)。尿液NGAL水平與AKI分期高度相關(guān)Devarajan. Biomarker Med 2010;4:265-80第20頁(yè)，共53頁(yè)。尿液NGAL敏感性和預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)Saudi J Kidney Dis Transpl

7、 2014;25(3):582-588第21頁(yè)，共53頁(yè)。白介素-18(IL-18)屬前炎癥因子，在近曲小管裂解產(chǎn)生缺血性腎損傷后Caspase-1在小管細(xì)胞表達(dá)增加，Caspase-1促進(jìn)IL-18生成IL-18促進(jìn)凋亡加重缺血性腎損害IL-18基因knockout小鼠腎損害減輕缺血性AKI組織學(xué)病理及肌酐升高 前尿液IL-8水平即明顯升高第22頁(yè)，共53頁(yè)。尿液IL-18鑒別AKI與其它疾病尿液IL-18在ATN和腎前性氮質(zhì)血癥及其他腎臟疾病中有顯著差異，第23頁(yè)，共53頁(yè)。IL-18與NGAL對(duì)AKI預(yù)測(cè)價(jià)值的比較Clin Nephrol. 2008 December ; 70(6):

8、453463第24頁(yè)，共53頁(yè)。尿液IL-18早期診斷AKIJ Am Soc Nephrol 16: 3046 3052, 2005332例入住ICU的ARDS或ALI患者，在根據(jù)sCr水平確診AKI之前3天尿IL-18即明顯增高第25頁(yè)，共53頁(yè)。腎損傷分子-1(KIM-1)90Kd跨膜糖蛋白表達(dá)于近曲小管S3段腎損傷的信號(hào)分子，參與腎小管再生，吞噬凋亡細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)缺血損傷后早期表達(dá)增加，12h后尿液中可檢測(cè)到胞外段明顯升高第26頁(yè)，共53頁(yè)。肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)14Kd蛋白，表達(dá)于近曲小管脂質(zhì)代謝的伴侶分子與游離脂肪酸和腎缺血小管缺氧氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物結(jié)合從尿液

9、排出缺血性腎損傷后4h明顯升高第27頁(yè)，共53頁(yè)。L-FABP在AKI鼠模型腎組織的表達(dá)Am J Physiol Renal Physiol296: F669F679, 2009第28頁(yè)，共53頁(yè)。AKI早期生物標(biāo)記物比較生物標(biāo)志物標(biāo)本類型體外循環(huán)(CPB)造影劑腎病敗血癥或ICU腎移植商業(yè)化檢測(cè)方法NGAL(AUC)尿CPB后2hAKI發(fā)生前2d0.91-0.99造影劑使用后2 h AKI發(fā)生前1-2d0.92AKI發(fā)生前2d0.78移植后12 hDGF前2-3 天0.90ELISAARCHITECTIL-18尿CPB后6-12hAKI發(fā)生前1-2d不增加AKI發(fā)生前2d移植后12 hDGF

10、前2-3 天ELISAKIM-1尿CPB后6-12hAKI發(fā)生前1-2d未檢測(cè)預(yù)測(cè)透析和死亡率預(yù)測(cè)長(zhǎng)期移植腎失功ELISAL-FABP尿CPB后4h造影劑使用后24 h 未檢測(cè)未檢測(cè)ELISANGAL血CPB后2h造影劑使用后2 h AKI發(fā)生前2d未檢測(cè)ELISATriage第29頁(yè)，共53頁(yè)。胱抑素C（cystatin C）13Kd的半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成員由“管家基因”表達(dá)，所有有核細(xì)胞內(nèi)以恒定速率產(chǎn)生99%腎小球?yàn)V過(guò)，而無(wú)小管分泌全部由近端小管重吸收和代謝受體重、年齡、種族等影響較小第30頁(yè)，共53頁(yè)。CysC對(duì)GFR的評(píng)估優(yōu)于sCr對(duì)20篇文獻(xiàn)做的meta分析顯示，估算GFR，C

11、ysC的AUC為0.95，sCr的AUC為0.91，P=0.003Clinical Chemistry 48:5 699 707 (2002) 第31頁(yè)，共53頁(yè)。血CysC對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)血清CysC在AKI的預(yù)測(cè)上明顯優(yōu)于傳統(tǒng)尿BUN（AUC0.674）、血Cr（AUC0.526）、血鈉（AUC0.687），AUC=0.975World J Gastroenterol 2013 December 28; 19(48): 9432-9438第32頁(yè)，共53頁(yè)。CysC水平與AKI分期的關(guān)系Clin J Am Soc Nephrol 5: 15521557, 2010第33頁(yè)，共

12、53頁(yè)。AKI生物標(biāo)志物對(duì)臨床指導(dǎo)作用早期診斷區(qū)分損傷部位和程度鑒別病因判斷預(yù)后監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)Semin Nephrol 2007;27:637-651Contrib Nephrol 2008;160:1-16 第34頁(yè)，共53頁(yè)。AKI高危人群尿液生物標(biāo)志物檢測(cè)正 常升 高顯著升高無(wú)AKI常規(guī)治療高危AKI嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功尿量，維持容量平衡，避免使用造影劑及腎毒性藥物，可考慮早期應(yīng)用血管擴(kuò)張劑、生長(zhǎng)因子、抗氧化劑等促進(jìn)修復(fù)高危AKI透析及死亡風(fēng)險(xiǎn)高同生物標(biāo)志物升高處理原則，存在液體負(fù)荷時(shí)應(yīng)盡早開始RRT第35頁(yè)，共53頁(yè)。混雜因素干擾不同病因下的預(yù)測(cè)差異藥物的影響檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化大樣本量的臨床驗(yàn)證尿液

13、標(biāo)本保存及蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性價(jià)格昂貴應(yīng)用腎臟生物標(biāo)記物面臨的挑戰(zhàn)第36頁(yè)，共53頁(yè)。如何提高生物標(biāo)志物敏感及特異性一組生物標(biāo)志物（Panel of Biomarkers）尿液肌酐值校正根據(jù)損傷時(shí)間和eGFR分層Kidney Int. 2011該項(xiàng)研究表明，納入多種病因不同階段的AKI患者會(huì)使樣本異質(zhì)性增加，生物標(biāo)志物敏感及特異性也會(huì)下降?；A(chǔ)腎功能也影響生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值，在CKD病人其敏感及特異性也會(huì)受到影響。第37頁(yè)，共53頁(yè)。應(yīng)用一組生物標(biāo)記物早期診斷AKI采用一組生物標(biāo)記物可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AKI發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、病因、臨床后果、預(yù)后及對(duì)治療的反應(yīng)第38頁(yè)，共53頁(yè)。有關(guān)生物標(biāo)

14、志物的研究中，并未發(fā)現(xiàn)任何一個(gè)生物標(biāo)志物能夠成為腎臟的肌鈣蛋白。正如Chawla醫(yī)生所寫到的:“RRT是一種具有風(fēng)險(xiǎn)的有創(chuàng)治療措施，如果不接受治療患者腎臟功能也能夠恢復(fù)，那么沒有人愿意開始RRT。然而，AKI病程晚期開始RRT的保守做法可能產(chǎn)生不良后果?！蹦軌蛱崾久總€(gè)患者AKI的自然病程第39頁(yè)，共53頁(yè)。several biomarkers of AKI,including plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), urinary IL-18, tissue inhibitor of metalloproteinase

15、s (TIMP-2) and IGF-binding protein-7(IGFBP-7) have demonstrated variable ability to predict AKI progression.However, despite intense investigation, the utility of these and other biomarkers remains unclear, and most nephrologists and intensivists do not have clinical access to these assays.第40頁(yè)，共53頁(yè)

16、。4種指標(biāo)沒有沒有任何一種預(yù)測(cè)AKI持續(xù)時(shí)間的準(zhǔn)確性超過(guò)擲硬幣（受試者工作曲線下面積0.50 - 0.59)。Methods：An observational prospective multicenter study was performed in six ICUs involving 244 consecutive patients, including 97 without AKI, 54 with transient AKI, and 93 with persistent AKI. Urinary sodium, urea and creatinine were measured a

17、t ICU admission (H0) and on 6-hour urine samples during the first 24 ICU hours (H6, H12, H18, and H24). Transient AKI was defined as AKI with a cause for renal hypoperfusion and reversal within 3 days.Conclusion：Although urinary indices at H24 performed slightly better than those at H0 in differenti

18、ating transient AKI from persistent AKI, they remain insufficiently reliable to be clinically relevant.第41頁(yè)，共53頁(yè)。We sought to determine whether there are unique patterns to urine sediment in septic compared with non-septic AKI.A urine microscopy score (UMS) was derived based on the observed quantifi

19、cation of renal tubular cells and casts in the sediment. The UMS was compared between septic and non-septic AKI and correlated with NGAL, worsening AKI, renal replacement therapy (RRT) and hospital mortalityA UMS score 3 was associated with increased odds of worsening AKI .While there were no differ

20、ences between septic and non-septic AKI, higher UMS correlated with need for RRT (15.7%, P = 0.02) and in-hospital death (30.1%, P = 0.01).第42頁(yè)，共53頁(yè)。他們發(fā)現(xiàn)，全身性感染患者尿液中腎小管細(xì)胞和顆粒管型更多。尿液顯微鏡檢查評(píng)分較高預(yù)測(cè)AKI惡化的特異性為97%，同時(shí)對(duì)于需要RRT及死亡預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性也很高。Perazella 在249名AKI患者的隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)了 s相似結(jié)果。第43頁(yè)，共53頁(yè)。Furosemide Stress Test in A

21、KI速尿應(yīng)激試驗(yàn) (FST) 是一種主動(dòng)檢查方法，F(xiàn)ST的基本概念即患者對(duì)速尿的反應(yīng)依賴于足夠的GFR、有功能的近曲小管（以幫助速尿從血液通過(guò)有機(jī)陰離轉(zhuǎn)運(yùn)通道進(jìn)入近曲小管）及有功能的Henle氏袢升支。用于區(qū)分那些病情進(jìn)展因而可能需要透析的AKI患者與其他病情較輕的AKI患者。來(lái)自美國(guó)各地的研究者聯(lián)手發(fā)布了兩篇關(guān)于使用速尿來(lái)識(shí)別嚴(yán)重 AKI 患者的文章，第44頁(yè)，共53頁(yè)。 We investigated the ability of a furosemide stress test (FST) (one-time dose of 1.0 or 1.5 mg/kg dependingon pr

22、ior furosemide-exposure) to predict the development of AKIN Stage-III in 2 cohorts of critically ill subjects with early AKI. 25 (32.4%) met the primary endpoint of progression to AKIN-III.Subjects with progressive AKI had significantly lower urine output following FST in each of the first 6 hours (p0.001). The ideal-cutoff for predicting AKI progression during the first 2 hours following FST was a urine volume of less than 200mls(100ml/hr) with a sensitivity of 87.1% and specificity 84.1%.第45頁(yè)，共53頁(yè)。The FST in subject