流行病學理論和要求第七章篩檢（Screening）

1、流行病學理論和要求第七章 篩檢（Screening） 如果疾病在臨床前期出現(xiàn)一些可以識別的異常特征，如腫瘤的早期標識物（biomarkers）、血壓升高、血脂升高等，則可使用一種或多種方法將其查出，并對其做進一步的診斷和治療，則可延緩疾病的發(fā)展，改善其預后。 疾病自然史和疾病預防階段以宮頸癌為例針對“表面健康”人群的預防公共衛(wèi)生二級預防目錄第一節(jié)：概述第二節(jié)：篩檢試驗的評價第三節(jié)：篩檢效果的評價010203第一節(jié) 概述1. 篩檢的概念 篩檢（screening）是針對臨床前期或早期的疾病階段，運用快速、簡便的試驗、檢查或其他方法，將表面健康人群中那些可能患病或缺陷的個體，同那些可能無病者鑒別開

2、來的一系列衛(wèi)生服務措施。又稱為三早預防，即早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，達到降低疾病的死亡率，改善患者預后的目的，是疾病的二級預防措施。 一 、篩檢的概念第一節(jié) 概述篩檢的流程第一節(jié) 概述篩檢方法篩檢方法+-第一節(jié) 概述篩檢的流程篩檢方法+-+- 金標準第一節(jié) 概述篩檢的流程第一節(jié) 概述篩檢方法+-+- 金標準真陽性（病例）假陽性陰性隨訪，假陰性（漏診病例）陽性下一輪篩檢第一節(jié) 概述篩檢的流程（一）篩檢的目的 發(fā)現(xiàn)隱匿的病例。 發(fā)現(xiàn)高危人群，可達到一級預防的目的。 了解疾病的自然史，提示疾病的“冰山現(xiàn)象”。 指導合理分配有限的衛(wèi)生資源。二、篩檢的目的及類型第一節(jié) 概述（二）篩檢的類型 按對象的范圍：

3、整群篩檢；選擇性篩檢 按項目的多少：單項篩檢；多項篩檢；多病種篩查 按篩檢目的：治療性篩檢和預防性篩檢 按組織方式：主動性篩檢和機會性篩檢二、篩檢的目的及類型第一節(jié) 概述三、篩檢的實施原則第一節(jié) 概述 篩檢項目計劃應包含的內(nèi)容：選擇篩查疾病的依據(jù)明確的目標人群合理的篩查程序：篩查起始年齡、間隔；篩檢和診斷方法干預和隨訪方案三、篩檢的實施原則 糖尿病、高血壓、肝癌1. 篩檢疾病的特點疾病的現(xiàn)患率高，重大公共衛(wèi)生問題。疾病自然史清晰，有較長的臨床潛隱期；疾病早期標識物，且有簡單易行的篩檢方法。治療干預效果明確有效，對副作用有清楚認識。 第一節(jié) 概述三、篩檢的實施原則 肺癌篩查：痰檢、X線片、CT第

4、一節(jié) 概述2. 篩檢試驗，應具有以下這些特征（1）基本特征：準確、簡單、經(jīng)濟、安全、可接受。（2）應有符合不同經(jīng)濟發(fā)展和衛(wèi)生資源水平的篩檢方法可供選擇3. 疾病治療 對篩查出的不同階段結局均有行之有效的干預方案， 且保證早期治療的效果應優(yōu)于晚期治療。宮頸癌篩查項目的流程圖第一節(jié) 概述4. 篩查項目實施計劃及評價：應從項目最初即開始項目的評價。第一節(jié) 概述目標人群是否明確篩查-治療程序是否有效是否有衛(wèi)生經(jīng)濟學價值是否符合公平性、可及性以及倫理學原則，人群獲益是否超過傷害評估篩查的質(zhì)控、經(jīng)費保障及項目風險應對機制等方面第二節(jié) 篩檢試驗的評價 篩檢試驗（screening test）：是用于識別外表

5、健康的人群中那些可能患病個體或具有患病風險個體的方法。 方法：問卷調(diào)查、體格檢查、內(nèi)鏡檢查、X線等物理學檢查，也可是細胞學或生物大分子標志物檢測技術。一、篩檢試驗的定義第二節(jié) 篩檢試驗的評價篩檢試驗與診斷試驗的區(qū)別篩檢試驗診斷試驗目的區(qū)分可能患病的個體與可能未患病者區(qū)分病人與可疑有病但實際無病的人對象表面健康的人或無癥狀的病人病人或篩檢陽性者要求快速、簡便，無創(chuàng)易于接受，有高靈敏度，盡可能地發(fā)現(xiàn)所有可能的病人復雜、靈敏度和特異度高，結果具有更高的準確性和權威性結果陽性（疑似病例）/陰性（可能無?。┎±?非病例費用經(jīng)濟、廉價一般花費較高處理陽性者須進一步作診斷試驗以確診陽性者要嚴密觀察和及時治療

6、第二節(jié) 篩檢試驗的評價評價篩檢試驗，是開展篩查項目的基礎。（一）真實性；（二）可靠性；（三）預測概率。二、篩檢試驗的評價第二節(jié) 篩檢試驗的評價（一）真實性第二節(jié) 篩檢試驗的評價 也稱效度，指測量值與實際值相符合的程度，又稱為準確性（accuracy）。研究設計 對比研究，比較篩檢試驗與“金標準”判斷結果的一致程度。病例-對照設計（醫(yī)院）假陰性病例非病例真陽性假陽性真陰性金標準篩檢試驗篩檢試驗+-+-+- 非病例/篩-（真陰性）橫斷面設計（社區(qū)）病例/篩+（真陽性）金標準篩檢試驗（+/-）社區(qū)人群病例/篩-（假陰性） 非病例/篩+（假陽性）第二節(jié) 篩檢試驗的評價確定“金標準”：金標準是指當前臨床

7、醫(yī)學界公認的診斷疾病的最可靠的方法。最佳的“金標準”：病例診斷、活檢、手術發(fā)現(xiàn)、微生物培養(yǎng)、尸檢或特殊檢查。備選“金標準”：對健康人群（對照人群）的診斷還可采用準確性較高的影像學診斷、臨床綜合判斷+短期內(nèi)重復測量或隨訪。 病例對照設計的要點：第二節(jié) 篩檢試驗的評價選擇研究對象原則：受試對象應能代表篩檢試驗可能應用的目標人群，并盡量滿足隨機化的抽樣原則。患病組/非患病組：病例組：是指用金標準證實的患有目標疾病的各種臨床類型的病例；非病例組：未患有目標疾病者，包括非患者或與目標疾病易產(chǎn)生混淆的疾病患者。病例對照設計的要點：第二節(jié) 篩檢試驗的評價樣本量計算與研究樣本有關的因素： 待評價篩檢試驗的靈敏

8、度（病例組的計算參數(shù)）。 待評價篩檢試驗的特異度（非病例組的計算參數(shù)）。顯著性檢驗水平（一般為）。容許誤差（一般為）。（p為待評價篩檢方法的靈敏度或特異度）病例對照設計的要點：第二節(jié) 篩檢試驗的評價確定篩查結局分類標準或截斷值對篩檢試驗為分類或等級指標：可根據(jù)專業(yè)知識判斷陽性或陰性。對篩檢試驗指標為連續(xù)性檢測值：需確定試驗陽性的截斷值（cut-off value）。盲法測量 保證病例和對照在檢測過程（如建檔、生物材料采集、檢查程序）及結果分析報告中的各環(huán)節(jié)所得到的處理一致，一般采用盲法來控制信息偏倚。病例對照設計的要點：第二節(jié) 篩檢試驗的評價2. 資料整理及評價指標真陽性（true posit

9、ive，TP） 假陽性（false positive，F(xiàn)P） 假陰性（false negative, FN） 真陰性（true negative, TN） 篩檢試驗真實性評價結果整理評價指標：靈敏度與假陰性率、特異度與假陽性率、正確指數(shù)和似然比。C1C2第二節(jié) 篩檢試驗的評價靈敏度與假陰性率 靈敏度（sensitivity）：靈敏度又稱真陽性率，即實際有病且被篩檢試驗標準判斷為陽性的 百分比，它反映了篩查試驗發(fā)現(xiàn)病人的能力。 靈敏度= 假陰性率（false negative rate）：又稱漏診率，指實際有病，根據(jù)篩檢試驗被確定為陰性 的百分比，它反映的是篩檢試驗漏診病人的情況。 假陰性率=

10、第二節(jié) 篩檢試驗的評價 特異度（specificity）：又稱真陰性率，即實際無病且被篩檢試驗判斷為陰性的百分比。它反 映了篩檢試驗確定非病人的能力。 特異度= 假陽性率（false positive rate）：又稱誤診率，即實際無病，但被篩檢試驗判斷為陽性的百 分比。它反映的是篩檢試驗誤診病人的情況。 假陽性率= 特異度與假陽性率第二節(jié) 篩檢試驗的評價正確指數(shù)：也稱約登指數(shù)（Youdens index），表示篩檢方法發(fā)現(xiàn)真正病人與非病人的總能力。 范圍在01之間，指數(shù)越大，其真實性越高。 正確指數(shù)=（靈敏度+特異度） 1似然比（likelihood ratio, LR）：是同時反映靈敏度和

11、特異度的綜合指標，可計算陽性似然比 （positive likelihood ratio, LR）和陰性似然比（negative likelihood ratio, LR）。 （二）可靠性評價第二節(jié) 篩檢試驗的評價可靠性（reliability）：也稱信度、精確度或可重復性，是指在相同條件下用某測量工具（如篩檢試驗）重復測量同一受試者時獲得相同結果的一致程度。研究設計 一般可與真實性研究同開展。同時由兩名或多名檢查者采取同樣的檢查程序?qū)Y查人群進行同時盲法檢查，再比較重復檢查結果的一致情況。 樣本量：經(jīng)驗估計 連續(xù)性檢測變量，不少于100例（Bland-Altman法） 真實性研究樣本量100

12、0例，抽取5%10%重復檢測第二節(jié) 篩檢試驗的評價2. 信度指標（1）連續(xù)性資料同一個/同質(zhì)樣品重測：標準差和變異系數(shù);對不同質(zhì)樣品（對象）重測：兩次測量值相關系數(shù)（r），r90%，一致性較好。此外，還可以采用配對t檢驗，P，一致性較好。第二節(jié) 篩檢試驗的評價（2）分類測量資料：符合率、kappa分 篩檢試驗一致性結果整理符合率= Kappa值= 00.410.75差中，高極好kappaABCDR1R2N2N1N第二節(jié) 篩檢試驗的評價3.影響篩查試驗可靠性的因素 受試對象生物學變異 觀察者誤差實驗室條件第二節(jié) 篩檢試驗的評價（三）預測值 Pr+=預測值（predictive value）：是應

13、用篩檢結果的陽性和陰性來估計受檢 者為患者和非患者可能性的指標。1. 直接計算法 橫斷面設計陰性預測值（Pr-）：篩檢發(fā)現(xiàn)的陰性者不患目標疾病的人所占的比例。陽性預測值（Pr+）: 篩檢發(fā)現(xiàn)的陽性者中患目標疾病的人所占的比例。 Pr-=第二節(jié) 篩檢試驗的評價2. 間接計算法 病例-對照研究設計，可以根據(jù)靈敏度、特異度、現(xiàn)患率與預測值的關系式（Bayes公式）來估算預測值。第二節(jié) 篩檢試驗的評價3.預測值與真實性指標、現(xiàn)患率的關系在靈敏度、特異度和患病率不同水平時某人群糖尿病篩檢的結果靈敏度/特異度 一定時，患病率降低 患病率一定時，靈敏度，特異度 當人群患病率不變時，截斷值由XH移動，靈敏度升

14、高，特異度降低。由于自然人群中非病人群的基數(shù)總是遠遠大于患病人群，因此假陽性人數(shù)增加值會遠遠大于真陽性人數(shù)（如（b）紅框示意）。分母較分子增大更顯著，陽性預測值下降，陰性預測值升高。第二節(jié) 篩檢試驗的評價例題：某醫(yī)院開展了評價一項糖化血紅蛋白篩查糖尿病的新方法的研究，擬采用病例-對照研究的設計方法，請估計研究的樣本量。并根據(jù)研究的實際數(shù)據(jù)，計算該試驗方法的真實性、可靠性和預測值指標。（1）計算樣本量 估計該方法的靈敏度為75%，估計特異度55%，設 = 0.05，允許 誤差 = 0.05， 則兩組樣本量為： 病例組n1 = （1.96 / 0.05）2 （1 - 0.75） 0.75 = 28

15、9 對照組n2 = （1.96 / 0.05）2 （1 - 0.55） 0.55 = 380.3 381第二節(jié) 篩檢試驗的評價（2）真實性評價 實際研究中，選擇了經(jīng)確診的糖尿病患者300名，非糖尿病患者385名。用待評價的方法對兩組對象進行糖化血紅蛋白檢測，整理結果見下表。 例1： 糖化血紅蛋白新方法真實性評價結果整理 靈敏度=250/(250+50) 100%=83.3% ； 假陰性率=50/(250+50) 100%=100%-8%=16.7%； 特異度=260/(125+260) 100%=67.5% ； 假陽性率=125/(125+260) 100%=100%-67.5%=32.5%；

16、1；5第二節(jié) 篩檢試驗的評價（3）可靠性分析 同時研究者對所有685名對象的血樣進行了兩次重復檢測，結果整理見表。糖化血紅蛋白兩次重測結果第二節(jié) 篩檢試驗的評價（4）預測值分析 已知該地區(qū)50歲以上中老年人糖尿病患病率估計為10%，求該篩檢方法的陽性預測值和陰性預測值。 計算結果為： 陽性預測值=（）/0.8330.1+(1-0.1) (1-0.675)=22.2%； 陰性預測值=0.675(1-0.1) / 0.675(1-0.1)+(1-0.833) 0.1=97.3%。a截斷值：非病人檢測值的99%99.9%可信區(qū)間上限b截斷值：考慮靈敏度和特異度達到平衡點c截斷值：圖形中的拐點，靈敏度

17、較大，特異度較??；病人分散分布時，指標不適用于篩檢第二節(jié) 篩檢試驗的評價（四）確定連續(xù)性測量指標的陽性截斷值（cut-off value）獨立雙峰分布部分重疊雙峰分布單峰連續(xù)型分布第二節(jié) 篩檢試驗的評價受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC 曲線）確定最佳截斷值糖尿病血糖試驗（mg/100ml）的ROC曲線橫坐標：1-特異度；縱坐標：靈敏度坐標點及ROC曲線：多個截斷值對應 的靈敏度和1-特異度值構成坐標點， 多個坐標點相連即ROC曲線。最佳截斷值點（圖中A點）：距離坐 標軸左上角最近的坐標點，靈敏度和 特異度相對最優(yōu)。 根據(jù)篩

18、檢實施的不同階段可能獲得的成效，可將篩查效果評價分為近期收益（yield）、早中期疾病中間結局改善，以及長遠期人群終末結局風險（死亡）降低這三個人群獲益階段。（一）篩檢效果評價階段及研究方法第三節(jié) 篩檢效果的評價RCT干預研究(隨機對照試驗) 多中心社區(qū)實驗研究 科學家共識收益/生物學有效試點示范驗證應用 觀察性研究 衛(wèi)生經(jīng)濟學及可持續(xù)性評價近年來，多組篩查組設計、多種干預-對照設計、短期篩查后終止設計等RCT設計的新方法有助于利用有限資源提高研究效率. （一）篩檢效果評價階段及研究方法第三節(jié) 篩檢效果的評價研究對象隨機分配對照組試驗組（篩檢）隨訪隨訪效果評價（盲法）第一階段 現(xiàn)場RCT干預研

19、究階段嚴格設計的隨機對照試驗（RCT）多用來評價篩查方法的近期效果，如生物學效果(早期病例檢出率、轉(zhuǎn)診率、治療率)；衛(wèi)生經(jīng)濟學指標(篩查成本、人群可接受度). 第三節(jié) 篩檢效果的評價第二階段 篩檢示范區(qū)建設階段多中心的社區(qū)實驗研究-類實驗整群干預研究觀察指標：中、遠期生物學指標、衛(wèi)生經(jīng)濟學效果指標及篩查和治療的不良反應事件發(fā)生情況等。探索篩查項目在實際環(huán)境中的運作機制。第三節(jié) 篩檢效果的評價第三階段 驗證和應用階段觀察性研究方法：篩查項目廣泛推廣，全人群健康檔案齊全，篩查和疾病登記信息完整。 （1）回顧性隊列研究 比較既往參與篩檢人群和不接受篩檢人群在隨訪一段時間后的歸因死亡率、生存率的差異。

20、（2）病例對照研究 若篩查項目能夠降低疾病死亡率，則在同一人群中，死亡患者中曾接受篩查的比例應低于存活患者，分析病例和對照既往參與篩查率是否存在差異。第三節(jié) 篩檢效果的評價第三階段 驗證和應用階段（3）生態(tài)學研究 比較開展地區(qū)和未開展地區(qū)，或者項目地區(qū)開展前后人群腫瘤歸因死亡率的變化。評價內(nèi)容：進一步驗證真實條件下篩查所取得的遠期生物學效果、衛(wèi)生經(jīng)濟學效益以及項目的可持續(xù)性。 1. 收益2. 生物學效果指標3. 衛(wèi)生經(jīng)濟學評價4. 傷害和倫理學評價5. 項目可持續(xù)性評價（二）篩查項目評價內(nèi)容及指標第三節(jié) 篩檢效果的評價（一）收益收益（yield）也稱收獲量，指經(jīng)篩檢后能使多少原來未發(fā)現(xiàn)的病人得

21、到診斷和治療。第三節(jié) 篩檢效果的評價指標概念陽性預測值指用篩檢試驗開展人群篩查，陽性者中患目標疾病的可能性.轉(zhuǎn)診率/篩查陽性率指篩檢陽性數(shù)占篩查目標人群數(shù)的比例.早診/早治率指早期病例在篩查所發(fā)現(xiàn)的病例中所占的比例.轉(zhuǎn)診率與篩檢試驗的靈敏度高或特異度低有關，若目標人群較大，該指標不易太高.早診率顯著高于正常醫(yī)療程序發(fā)現(xiàn)的早診率，則可認為篩查收益較好。收益提高篩檢收益的方法如下：高危人群策略：如將50歲； 具有一級親屬患腫瘤病史者定義為高危人群。選擇合理的篩查方案： 選擇高靈敏度方法； 采用聯(lián)合試驗；篩查起始年齡和時間間隔 （二）篩檢項目評價內(nèi)容及指標第三節(jié) 篩檢效果的評價聯(lián)合試驗串聯(lián)試驗并聯(lián)試

22、驗全部篩檢試驗結果均為陽性者定義陽性全部篩檢試驗中任何一項篩檢試驗結果陽性定義為陽性特異度提高靈敏度降低靈敏度提高特異度降低生物學效果評價生物學效果評價指標如下： （二）篩查項目評價內(nèi)容及指標第三節(jié) 篩檢效果的評價指標類別具體指標及意義 結局測量歸因死亡率: 評價篩查人群長遠期獲益的終點結局指標復發(fā)率, 病死率, 生存率, 生存時間: 評價篩查人群早期或中期獲益的中間結局關聯(lián)指標RCT: 效果指數(shù)(IE), 絕對危險度降低(ARR),相對危險度降低(RRR)Cohort study: 參加篩檢人群和未參加人群的歸因死亡危險率比(RR)Case-control: 死亡病例與對照組參與篩查的優(yōu)勢比

23、(OR)需要篩檢人數(shù)(NNBS)對照組和篩檢組的某病死亡率之差(ARR), NNBS=1/ARR. 在一定時間內(nèi), 減少一例目標病例的死亡,需要篩檢多少人, 數(shù)值越小越好衛(wèi)生經(jīng)濟學效果評價疾病篩查是國家或地區(qū)的重要公共衛(wèi)生服務項目，篩查評估涉及成本、效果、效用和效益的聯(lián)合分析:（二）篩查項目評價內(nèi)容及指標第三節(jié) 篩檢效果的評價衛(wèi)生經(jīng)濟學效果評價篩查成本: 項目成本(項目培訓/管理/組織費用) ;個人直接成本(診治/交通陪護); 個人間接成本(生產(chǎn)力損失).成本-效果分析: 成本效果比(CRE), 每延長一年生存期所消耗的成本.成本-效用分析: 成本效用比(CUR), 如質(zhì)量調(diào)整壽命年(QALY

24、)成本-效益分析: 成本效益比(CBR),增量成本效果比(ICER)和凈貨幣效益(NMB)衛(wèi)生經(jīng)濟學模型: 如馬爾科夫模型(Markov model)（二）篩查項目評價內(nèi)容及指標第三節(jié) 篩檢效果的評價（四）篩查的安全性、倫理問題及可持續(xù)性評價安全性：即評價人群獲益是否超過傷害，及傷害可接受的程度。 傷害來源：有創(chuàng)檢查、過度診斷、過度治療倫理原則：即尊重個人意愿、有益無害、公正等一般倫理學原則。政策、經(jīng)濟及人力支持環(huán)境：即受國家政策、項目經(jīng)費、篩查人力資源配備、目標人群接受程度、醫(yī)療保障制度等影響。人群接受度方法有創(chuàng)性目標人群對疾病和篩查方法的認知情況的影響。第三節(jié) 篩檢效果的評價篩查的安全性、倫理問題及可持續(xù)性評價（1）安全性: 即評價人群獲益是否超過傷害，及傷害可接受的程度。（2）倫理原則: 即尊重個人意愿、有益無