凝膠劑的發(fā)展現(xiàn)狀

1、-. z.單位代碼 09 學(xué)號(hào)分 類(lèi) 號(hào)密 級(jí)畢業(yè)論文凝膠劑的研究現(xiàn)狀 院系名稱(chēng)醫(yī)學(xué)院 專(zhuān)業(yè)名稱(chēng) 學(xué)生 指導(dǎo)教師*年*月*日-. z.凝膠劑的研究現(xiàn)狀摘要 近年來(lái)隨著藥物新劑型開(kāi)展，凝膠劑已成為制劑的研究熱點(diǎn)。凝膠劑是近年來(lái)興起的一種藥物新劑型，國(guó)外的研究較早、開(kāi)展較快。國(guó)開(kāi)展從醫(yī)院制劑起步，現(xiàn)已有多種凝膠劑獲國(guó)家批文，展現(xiàn)出凝膠劑更多的優(yōu)勢(shì)效用。凝膠劑較常采用的給藥途徑是經(jīng)皮給藥、經(jīng)口給藥、眼部給藥、鼻腔給藥、陰道給藥和直腸給藥，不同的給藥途徑均能收到藥物濃度高、作用時(shí)間持續(xù)的滿(mǎn)意效果。凝膠劑具有吸收速度快 、生物利用度高、良好的生物相容性、且質(zhì)地均勻、易于涂展和洗除 、可制作緩控釋制劑的特

2、點(diǎn)。因而凝膠劑的深入研究具有重要意義和價(jià)值。關(guān)鍵詞：凝膠劑，基質(zhì)，臨床應(yīng)用，研究進(jìn)展目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc4371696391.2兩相凝膠劑 PAGEREF _Toc437169639 h 1HYPERLINK l _Toc4371696402 凝膠劑開(kāi)展概況 PAGEREF _Toc437169640 h 2HYPERLINK l _Toc4371696412.1國(guó)外凝膠劑的開(kāi)展概況 PAGEREF _Toc437169641 h 2HYPERLINK l _Toc4371696422.2國(guó)凝膠劑開(kāi)展概況 PAGEREF _Toc4371696

3、42 h 2HYPERLINK l _Toc4371696433凝膠劑基質(zhì)的選用 PAGEREF _Toc437169643 h 3HYPERLINK l _Toc4371696443.1卡波姆 PAGEREF _Toc437169644 h 3HYPERLINK l _Toc4371696453.2聚乙烯醇 PAGEREF _Toc437169645 h 4HYPERLINK l _Toc4371696463.3聚乙烯毗咯烷酮(PVP) PAGEREF _Toc437169646 h 4HYPERLINK l _Toc4371696473.4海藻酸鈉 PAGEREF _Toc43716964

4、7 h 4HYPERLINK l _Toc4371696483.5纖維素衍生物 PAGEREF _Toc437169648 h 5HYPERLINK l _Toc4371696493.6皂土 PAGEREF _Toc437169649 h 5HYPERLINK l _Toc4371696504凝膠劑的制備 PAGEREF _Toc437169650 h 6HYPERLINK l _Toc4371696515凝膠劑的質(zhì)量要求 PAGEREF _Toc437169651 h 7HYPERLINK l _Toc4371696526凝膠劑的給藥方式 PAGEREF _Toc437169652 h 8H

5、YPERLINK l _Toc4371696536.1經(jīng)皮給藥 PAGEREF _Toc437169653 h 8HYPERLINK l _Toc4371696546.2口服給藥 PAGEREF _Toc437169654 h 8HYPERLINK l _Toc4371696556.3鼻腔給藥 PAGEREF _Toc437169655 h 8HYPERLINK l _Toc4371696566.4陰道給藥 PAGEREF _Toc437169656 h 9HYPERLINK l _Toc4371696576.5直腸給藥 PAGEREF _Toc437169657 h 9HYPERLINK l

6、 _Toc4371696587凝膠劑的藥效評(píng)價(jià) PAGEREF _Toc437169658 h 10HYPERLINK l _Toc4371696598藥用凝膠劑的釋藥機(jī)制 PAGEREF _Toc437169659 h 11HYPERLINK l _Toc4371696609凝膠劑研究的現(xiàn)存問(wèn)題 PAGEREF _Toc437169660 h 12HYPERLINK l _Toc43716966110 展望 PAGEREF _Toc437169661 h 13HYPERLINK l _Toc437169662致 PAGEREF _Toc437169662 h 14-. z.凝膠劑的研究現(xiàn)狀1

7、緒論凝膠劑指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。根據(jù)基質(zhì)的形態(tài)分別稱(chēng)膠漿劑、混懸型凝膠劑、乳膠漆。凝膠劑按分散系統(tǒng)分為單相凝膠劑和兩相凝膠劑。單相凝膠劑系藥物以分子分散于凝膠基質(zhì)中形成的凝膠。外用凝膠劑一般均是有機(jī)高分子化合物的單相凝膠，單相凝膠分為水性凝膠與油性凝膠。水性凝膠基質(zhì)有纖維素衍生物、卡波姆和和海藻酸鹽、西黃耆膠、明膠、淀粉等加水、甘油或丙二醇構(gòu)成。油溶性凝膠基質(zhì)由聚氧乙烯、膠體硅、鋁皂、鋅皂、脂肪油和液體石蠟組成。臨床上應(yīng)用的較多的是水性凝膠。水性凝膠具有以下特點(diǎn)：1，高分子基質(zhì)以物理交聯(lián)形成網(wǎng)狀構(gòu)造，網(wǎng)格中充滿(mǎn)不能自由流動(dòng)的溶劑，表現(xiàn)出彈性或黏彈

8、性的半固體制劑；2，對(duì)溫度等外界條件敏感，溫度升高呈液體，冷至一定溫度又會(huì)可逆地形成凝膠；3，具有溶脹性、脫水收縮性、觸變性、粘合性，利用凝膠的這些性質(zhì)控制藥物的釋放和對(duì)皮膚或黏膜的黏附；4，具有易涂展、舒適感、無(wú)油膩易洗除，能吸收組織滲出液，不阻礙皮膚的正常生理功能，具有一定的保水作用而促進(jìn)藥物透皮作用，但潤(rùn)滑作用差，易失水和霉變。1.2兩相凝膠劑兩相凝膠系藥物膠體小粒子均勻分散于高分子網(wǎng)狀構(gòu)造的液體中，具有觸變性，如氫氧化鋁凝膠。2 凝膠劑開(kāi)展概況2.1國(guó)外凝膠劑的開(kāi)展概況國(guó)外對(duì)凝膠劑的研究較早，開(kāi)展較快。英國(guó)藥典1993 年版就已收載了水酸膽堿牙用凝膠、利多卡因凝膠、利多卡因洗必泰復(fù)方凝

9、膠等5種外用凝膠。美國(guó)藥典版(1995年)收載有苯唑卡因凝膠、氫氧化鋁凝膠等 35 種凝膠劑。2000 年，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的新藥和通用名藥品中，E.Fougera 公司研制生產(chǎn)的克林霉素凝膠就名列其中1;瑞士Janssen Cliag公司研制成功了用于治療糖尿病性潰瘍的 becaplermin(Regrane*)0.01%凝膠劑2;美國(guó)Medici* Pharm公司研制的主要用于治療皮膚真菌感染癥(足部、體部白癬)的環(huán)吡酮 ciclopiro*(Lopro*)凝膠劑在美國(guó)上市，F(xiàn)DA 于 2008年10月批準(zhǔn)Dow Pharmaceutical Sciences Inc公司

10、的1.2%克林霉素磷酸酯+ 2.5% 過(guò)氧化苯甲酰復(fù)方凝膠(AcanyaTM)用于治療不小于12歲的尋常型痤瘡患者3。2009年 1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)沃森(Watson)公司的10%氯化奧昔布寧凝膠(Gelnique)上市4，這是迄今首個(gè)和惟一用于治療以尿頻、尿急和尿失禁為病癥的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)的藥物?？梢?jiàn)，凝膠劑是近年來(lái)在國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)中表現(xiàn)活潑的藥品新劑型之一，也是具有市場(chǎng)潛力的一類(lèi)外用藥品。2.2國(guó)凝膠劑開(kāi)展概況在我國(guó)，凝膠劑早先主要是作為醫(yī)院制劑，由醫(yī)院自配自用。隨著凝膠劑在國(guó)的應(yīng)用圍不斷擴(kuò)大，有不少凝膠劑獲得國(guó)家有關(guān)部門(mén)頒發(fā)的新藥證書(shū)和生產(chǎn)文號(hào)，如非甾體類(lèi)抗炎藥吡羅昔康凝膠劑、雙氯

11、芬酸鈉凝膠劑、甲硝唑陰道凝膠劑等。近幾年來(lái)，已有異維生素A酸紅霉素凝膠、糠酸莫米松凝膠、紅霉素醋酸鋅凝膠、黃藤素陰道凝膠、復(fù)方硫酸軟骨素眼用凝膠、克林霉素磷酸酯陰道凝膠、聯(lián)苯乙酸凝膠、加替沙星眼用凝膠等獲國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理局批準(zhǔn)文號(hào)。藥用凝膠劑也有黑豆餾油凝膠、辣椒風(fēng)濕凝膠、保婦康凝膠、復(fù)方土荊皮凝膠等多種新品。另外，根素眼用劑型凝膠、風(fēng)靈凝膠、拉坦前列素眼用凝膠、鹽酸特比萘芬陰道凝膠等多種凝膠劑已獲國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理局臨床研究批文。隨著臨床應(yīng)用的進(jìn)一步增多，凝膠劑將會(huì)展現(xiàn)出更多的優(yōu)勢(shì)效用。3凝膠劑基質(zhì)的選用凝膠劑是由藥物與基質(zhì)組成的，基質(zhì)既是藥物的載體，又對(duì)藥物的釋放有重要的影響。因此，

12、基質(zhì)的選擇對(duì)凝膠劑的制備尤為重要。凝膠劑根據(jù)基質(zhì)的不同可分為水溶性凝膠劑與油溶性凝膠劑。水溶性凝膠劑基質(zhì)一般由水、甘油、丙二醇、纖維素衍生物、卡波姆Carbopol和海藻酸鹽、西黃芪膠、明膠、非纖維素多糖、乙烯聚合物、丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯醇和聚羧乙烯等構(gòu)成。油性凝膠基質(zhì)由液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成，必要時(shí)可參加保濕劑、防腐劑、抗氧劑、透皮促進(jìn)劑等附加劑。水溶性基質(zhì)在臨床上用的比較多，現(xiàn)在具體介紹水溶性基質(zhì)。3.1卡波姆卡波姆，又稱(chēng)卡波普 (CarboPol)。它是BF Goodrich公司的商品名,它是由丙烯酸與烯丙基蔗糖共聚而成,其分子中含有大量羧基,卡波姆在水中分散形

13、成渾濁的酸性溶液,可被強(qiáng)堿中和成透明半固體狀態(tài)的凝膠。例如用NaOH 或是胺類(lèi)物質(zhì)(三乙 醉胺) 或是弱無(wú)機(jī)堿 (例如氨水，中和卡波姆溶液調(diào)節(jié)其粘稠性，利用這種性質(zhì),即可制成凝膠劑。根據(jù)分子量及用途的不同,卡波姆有934、940 和94 1及934 P等規(guī)格。不同規(guī)格的卡波姆在不同pH圍能得到適宜的稠度:卡波姆934 在pH 5.5-11.0，卡波姆940在pH 4.5一11.0,卡波姆941在pH 3.5一11.0。在透皮制劑中使用卡波姆可以得到均一穩(wěn)定的體系?？ú坊|(zhì)水和能力強(qiáng),一般需參加適宜的抑菌劑,如0.1%氯甲酚、汞撤利 (thiomersal)、0.1%尼泊金。Na鹽等可溶性鹽可

14、降低卡波姆凝膠的稠度,堿性鹽碳酸鈉只有在適宜的pH 圍2.0一3.0才能形成凝膠。在含有高分子量的聚乙二酸的卡波姆凝膠中,如果加進(jìn)有機(jī)胺,可以使聚合物發(fā)生沉積,改變凝膠基質(zhì)的狀態(tài)5。光能逐漸降低卡波姆凝膠的稠度,參加抗氧劑可減小此反響；r 一射線可以徹底破壞卡波姆凝膠的構(gòu)造；乙醇、甘油及鰲合物均能使凝膠劑穩(wěn)定。G irou*和Schrenze洲研究了卡波姆934、94 0凝膠的透皮性能及眼的耐受力,同時(shí)進(jìn)展了體藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果說(shuō)明,卡波姆無(wú)毒,無(wú)刺激性,不影響藥的生理活性。假設(shè)藥物的分子不是很大,則藥物分子極易穿過(guò)卡波姆凝膠中的孔道。此外卡波姆還具有良好的助懸能力,增加連續(xù)相的稠度而使乳劑

15、穩(wěn)定,減少分層及絮凝現(xiàn)象,卡波姆也具有乳化性,降低界面力,從而使制劑穩(wěn)定。卡波姆基質(zhì)的制備【處方】 卡波姆940 10克 乙醇50克 甘油50克 聚山梨酯80 2克 羥苯乙酯1克 氫氧化鈉4克 純化水加至1000克【制備】 取卡波姆、甘油與聚山梨酯80混勻，加適量純化水?dāng)噭?，使卡波姆充分分散；另取氫氧化鈉溶于100毫升純化水，逐漸參加卡波姆液中；再將羥苯乙酯溶于乙醇中，逐漸參加攪勻即得。3.2聚乙烯醇聚乙烯醇:聚乙烯醇(PV A )是由聚醋酸乙烯酯經(jīng)堿催化醇解而得。親水性的PV A 遇水能形成凝膠,可作為凝膠制劑的基質(zhì).PV A易成膜,其膜的機(jī)械性能優(yōu)良。采用CMC一Na和PV A一124作為

16、混合型親水性凝膠基質(zhì)制得的丹皮酚凝膠,涂展性好,凝膠與皮膚外表能很好地結(jié)合,能形成彈性膜,使用舒適，藥物穩(wěn)定性好并有緩釋作用6。以明膠、瓊脂、淀粉、CMC一Na等制成的凝膠型制劑,一般均有成品成型性差或韌彈性不夠等缺點(diǎn),而用聚乙烯醇凝膠作為載體,具有優(yōu)良的成型性、脫膜性、充填性、韌彈性等優(yōu)點(diǎn),聚乙烯醇凝膠可望成為凝膠型制劑的優(yōu)良載體7。3.3聚乙烯毗咯烷酮(PVP)聚乙烯毗咯烷酮PVP及其單體具有不溶解于水,但能夠吸收水分，PVP凝膠具有一定的柔軟性和機(jī)械強(qiáng)度,具有較強(qiáng)的液體吸收能力.能夠透過(guò)空氣，易吸收并釋放藥物，不易刺激傷口，以用作燒傷涂敷凝膠材料,在美國(guó),已經(jīng)有專(zhuān)利申請(qǐng)。在國(guó)也有學(xué)者開(kāi)展

17、PV P 水凝膠在燒傷涂敷材料方面的研究。例如.翟茂林,哈鴻飛等為了制備燒傷敷料材料,利用K一型卡拉膠與PV P共混交聯(lián),制備PV P共混合物水凝膠,并研究了這種水凝膠的溶脹行為和構(gòu)造。3.4海藻酸鈉海藻酸鈉:主要是由海藻酸的鈉鹽組成,可形成水性溶液,加人少量的可溶性鈣鹽后,即可形成稠度的穩(wěn)定的凝膠劑,參加30% 的枸櫞酸鈣可形成穩(wěn)定的水溶性凝膠基質(zhì)。海藻酸鈉凝膠基質(zhì)的制備【處方】 海藻酸鈉30克 葡萄糖酸鈣0.5克 甘油450克 羥苯乙酯2克 純化水加至1000克【制備】 將海藻酸鈉與甘油混勻，另取羥苯乙酯溶于熱純化水中，參加葡萄糖酸鈣攪拌溶解，然后一次參加以上混合物中，快速攪拌至成凝膠即可

18、。3.5纖維素衍生物常用的纖維素衍生物是羧甲基纖維素鈉(CMC-Na),甲基纖維素MC與羥丙甲基纖維素。CMC-在冷、熱水中均能溶解，能溶于冷水，不溶于熱水。它們?cè)谒芤旱闹翟冢邼舛葧r(shí)呈凝膠。CMC-Na在值小于或大于時(shí)黏度下降，與重金屬鹽或陽(yáng)離子型藥物配伍會(huì)形成不溶性沉淀。在值中均穩(wěn)定，與羥苯酯類(lèi)形成復(fù)合物，與酚、鞣酸、硝酸銀等有禁忌。此類(lèi)基質(zhì)粘性強(qiáng)，黏度隨規(guī)格而異，較易失水，枯燥后有不適感，宜參加的甘油作保濕劑，也需要加防腐劑。羧甲纖維素鈉凝膠基質(zhì)的制備【處方】羧甲基纖維素鈉克甘油克羥苯乙酯克純化水加至1000克【制備過(guò)程】取CMC-Na與甘油混合均勻，另取羥苯乙酯于熱純化水中，然后參加

19、CMC-Na 漿中，攪拌成凝膠，加熱純化水至全量，攪勻即得。3.6皂土皂土是硅酸鋁的水化膠體,在水中不溶解,但與8一10的水混合可形成微堿性的類(lèi)似凡士林凝膠。4凝膠劑的制備一般制法水溶性藥物溶于水或甘油中，必要時(shí)加熱以加速溶解；處方中其余水分按基質(zhì)配備方法制成水溶性凝膠基質(zhì)；將藥物溶液與水溶性凝膠基質(zhì)混合并加水至全量即得。對(duì)于不溶于水的藥物，可先用少量水或甘油研細(xì)、分散后再參加基質(zhì)中攪勻即得。舉例：酮康唑凝膠的制備【處方】 酮康唑20克 亞硫酸鈉2克 羥苯乙酯1克 乙醇350毫升 丙二醇100毫升 卡波姆940 10克 三乙醇胺18克【制備】 取卡波姆撒入適量的純化水中，攪拌使溶脹，參加亞硫酸

20、鈉與丙二醇攪拌溶解，攪拌下滴加三乙醇胺，制成凝膠劑基質(zhì)；另取酮康唑與羥苯乙酯溶解于乙醇中，攪拌下參加凝膠基質(zhì)中，攪勻即得。【注解】 酮康唑與羥苯乙酯易溶于乙醇，制備時(shí)先溶解。它還能氧化變色，故參加抗氧化劑亞硫酸鈉。5凝膠劑的質(zhì)量要求中國(guó)藥典2005年版規(guī)定：1凝膠劑應(yīng)均勻、細(xì)膩、無(wú)黏固的塊狀，在常溫時(shí)保持膠狀，不干涸或液化。2裝量照最低量法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。3微生物限度照微生物限度檢查法，應(yīng)符合規(guī)定。此外，還應(yīng)根據(jù)具體情況，對(duì)局部用凝膠劑的pH值、黏度、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)，含量等進(jìn)展研究。 pH值：皮膚用凝膠劑pH值一般在7左右，此時(shí)凝膠劑的黏度最大且穩(wěn)定；而陰道用凝膠劑應(yīng)把值調(diào)為.，以符合其生

21、理特點(diǎn)。假設(shè)值過(guò)高或過(guò)低，應(yīng)提供資料證明其合理性。 黏度：黏度是反響局部用凝膠劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。應(yīng)依法檢查中國(guó)藥典年版二部附錄，并訂入標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)力黏度可根據(jù)實(shí)際測(cè)定值進(jìn)展制定。有關(guān)物質(zhì)：在確定有關(guān)物質(zhì)的方法前應(yīng)充分分析和了解制備成產(chǎn)過(guò)程中可能帶入或產(chǎn)生雜質(zhì)，降解物、聚合體、副反響產(chǎn)物等的多少和性質(zhì)。然后，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)選用專(zhuān)屬性好、靈敏度高的可靠檢查方法進(jìn)展研究。 無(wú)菌：用于大面積燒傷及嚴(yán)重?fù)p傷皮膚時(shí)，應(yīng)進(jìn)展無(wú)菌檢查。作用于黏膜的基質(zhì)應(yīng)滅菌。 微生物限度：同軟膏劑的一般要求。中國(guó)藥典容 粒度：混懸型凝膠應(yīng)規(guī)定藥物粒度的大小和分布，以保證制劑的有效性和均一性。其限度方法可參照軟膏劑的通則。

22、其他檢查應(yīng)符合凝膠劑的通則要求，如裝量等。.形狀：描述的性狀應(yīng)符合凝膠劑的特點(diǎn)，應(yīng)考慮顏色、形狀、透明度、基質(zhì)均勻度、粘稠度、氣味等。如：本品為亮黃色半透明凝膠，本本品為無(wú)色透明的凝膠劑，具有乙醇?xì)馕?，本品為白色或?lèi)白色凝膠劑基質(zhì)的軟膏等。.含量測(cè)量：局部用凝膠劑多采用適宜的溶劑將凝膠基質(zhì)沉淀或使藥物溶解提出，以排除基質(zhì)對(duì)含量測(cè)定的干擾和影響，所用方法應(yīng)具有專(zhuān)屬性一準(zhǔn)確性。6凝膠劑的給藥方式6.1經(jīng)皮給藥近年來(lái)，凝膠以?xún)?yōu)良的成型性、韌彈性、載藥量大、釋藥性好和無(wú)毒無(wú)刺激性等優(yōu)點(diǎn)，在治療皮膚疾病方面廣泛應(yīng)用，而透皮吸收也作為全身給藥的一個(gè)途徑得到推廣。莉芳8以卡波姆為基質(zhì)，將非甾體類(lèi)抗炎藥美洛昔

23、康(melo*icam)制成經(jīng)皮給藥的凝膠劑，改口服為外用，防止了藥物對(duì)胃部的刺激。經(jīng)皮給藥較多的還有雙氯芬酸鈉凝膠、替硝唑凝膠、復(fù)方補(bǔ)骨脂凝膠、復(fù)方雙黃冰凝膠等。 例如，經(jīng)皮給藥在骨傷科的利用。中藥經(jīng)皮給藥制劑在中醫(yī)骨傷科開(kāi)展較早，且應(yīng)用廣泛，早在晉代洪所著的肘后備急方中就有對(duì)黑膏藥的詳細(xì)記載。凝膠劑是目前研究較多的用于中醫(yī)骨傷科的中藥經(jīng)皮給藥制劑之一，臨床常用于抗炎鎮(zhèn)痛方面。建平9對(duì)活血通絡(luò)凝膠劑和扶元乳膏劑外用治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展臨床療效觀察，以扶他林乳膏為對(duì)照，結(jié)果顯示:治療組優(yōu)于對(duì)照組說(shuō)明活血通絡(luò)凝膠劑和扶元乳膏劑外用治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎有較好的療效。苻詩(shī)聰10以消炎解痛膏橡膠型

24、為對(duì)照品，對(duì)消炎解痛膏凝膠劑進(jìn)展抗炎療效比較。結(jié)果:凝膠劑組總有效率 88%，橡膠型組總有效率 80% (P 0 05)，但凝膠劑組無(wú)1例出現(xiàn)皮膚搔癢或皮疹，而橡膠型組皮疹率達(dá) 23%。茂堂11對(duì)復(fù)方秋水仙堿凝膠進(jìn)展臨床療效觀察，以口服秋水仙堿、吲哚美辛為對(duì)照，結(jié)果顯示試驗(yàn)組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)對(duì)該凝膠劑及基質(zhì)進(jìn)展皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)均未見(jiàn)致敏現(xiàn)象，而口服秋水仙堿所引起的腹痛腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振等不良反響的發(fā)生率高達(dá) 80%，還可損害血液及神經(jīng)系統(tǒng)。由上可知，相比于傳統(tǒng)劑型及外用藥，凝膠劑不僅保持了原有劑型,而且副作用小。6.2口服給藥口服給藥后，凝膠能在口腔、胃、小腸、結(jié)腸4個(gè)主要部位釋藥，

25、并在生物液體參與下，通過(guò)控制凝膠的膨脹性質(zhì)或生物黏附性質(zhì)對(duì)藥物起控釋作用;也能通過(guò)黏附于特定的部位，增加局部給藥濃度，促進(jìn)藥物在釋放點(diǎn)的吸收，到達(dá)定位釋放的目的。金孝靈12研制了復(fù)方替硝唑凝膠用于治療口腔潰瘍，有效率在 90% 以上。6.3鼻腔給藥由于一些凝膠對(duì)鼻黏膜有較強(qiáng)的黏附性，因而以凝膠為基質(zhì)的給藥系統(tǒng)可延長(zhǎng)藥物在鼻腔的停留時(shí)間，增加局部給藥濃度，在全身給藥中還可提高血藥濃度。由環(huán)丙沙星與麻黃素組方的親水性滴鼻劑13，采用卡波姆 940 為基質(zhì)，有利于藥物滲透，且黏度增大，接觸時(shí)間延長(zhǎng)，有利于提高鼻黏膜的吸收量。此類(lèi)凝膠劑既有局部作用，也可通過(guò)鼻黏膜吸收而起到全身作用。例如速效冠心滴鼻劑

26、中藥復(fù)方制劑以濃縮滴油形式組成, 通過(guò)鼻腔粘膜給藥, 鼻腔粘膜血管豐富, 藥效集中, 易于吸收, 起效迅速, 而且防止了胃液消化酶的破壞, 能增強(qiáng)療效。對(duì)于局部重癥心絞痛患者, 處于昏迷狀態(tài), 或不能吞咽者, 滴鼻劑能解決口服給藥困難的實(shí)際問(wèn)題。6.4陰道給藥通過(guò)陰道給藥的凝膠制劑可用于不同的治療目的，如避孕、抗菌、抗病毒、增強(qiáng)免疫、促宮頸成熟、保胎、引產(chǎn)等。由于凝膠劑與人體的黏膜組織有很好的黏附性，有利于藥物在病灶局部發(fā)揮藥效，因此各種用于治療婦科疾病的藥物相繼被制成凝膠劑。勝祥14以卡波姆為基質(zhì)，用量為2% ，制備己烯雌酚凝膠，用于治療老年性陰道炎和外陰炎，取得滿(mǎn)意的療效。6.5直腸給藥直

27、腸是藥物吸收進(jìn)入全身循環(huán)的最低部位，因此對(duì)于首過(guò)效應(yīng)大的藥物，直腸給藥是一種有效途徑。凝膠對(duì)直腸黏膜有較強(qiáng)的黏附能力，又能對(duì)藥物起到控釋作用，并且相容性好，可作為理想的直腸給藥系統(tǒng)。永慧等15采用家兔直腸腸系膜靜脈插管在體吸收試驗(yàn)方法，測(cè)定雙黃連凝膠直腸給藥后其有效成分黃芩苷的血藥濃度，結(jié)果雙黃連凝膠直腸給藥后黃芩苷的吸收較雙黃連栓快且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。7凝膠劑的藥效評(píng)價(jià)凝膠劑具有其它劑型無(wú)可比較的優(yōu)點(diǎn) ，其在臨床的應(yīng)用中越來(lái)越廣泛。適于多種給藥途徑。皮膚給藥中何琳等16制備的廣地龍凝膠劑對(duì)治療燙傷的皮膚愈合有著顯著的療效。將廣地龍?zhí)崛∫汉涂瞻啄z劑基質(zhì)按照4：1的比例混勻制成廣地龍無(wú)糖凝膠可降低燙

28、傷創(chuàng)面水腫度，在小鼠深度燙傷模型試驗(yàn)中觀察到明顯縮短了小鼠深度燙傷創(chuàng)面愈合時(shí)間。復(fù)方馬錢(qián)子凝膠劑外用治療軟組織炎癥疼痛損傷方面具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用17。體腔給藥：凝膠劑是鼻腔給藥新劑型之一，其特點(diǎn)是不僅使藥物易于分散在粘膜外表，而且增大了粘度，延長(zhǎng)了藥物的停留時(shí)間，有利于提高鼻粘膜的吸收量，從而顯著提高療效。以卡波姆一940為基質(zhì)制備的復(fù)方辛夷凝膠劑通過(guò)對(duì)過(guò)敏性鼻炎豚鼠給藥、觀察，復(fù)方辛夷滴鼻凝膠劑能有效對(duì)抗豚鼠過(guò)敏性鼻炎所產(chǎn)生的鼻癢 、噴嚏、流涕的病癥，且在毒性試驗(yàn)中未見(jiàn)全身毒性反響 18。其它方式給藥：凝膠劑在眼病治療中與滴眼液及空自對(duì)照相比無(wú)明顯刺激性，且有較高的平安性，可作為眼用制

29、劑的新劑型。杜華碧等19制備的祛風(fēng)止痹凝膠劑對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的急發(fā)性和繼發(fā)性用，對(duì) 由醋酸所致的小鼠扭體反響也有明顯的鎮(zhèn)痛作用。綜上所述，凝膠劑在各種疾病治療中有著良好的藥效評(píng)價(jià)，未來(lái)也會(huì)得到更加廣泛的應(yīng)用。8藥用凝膠劑的釋藥機(jī)制嵐20采用透析膜擴(kuò)散法進(jìn)展丹參凝膠的體外釋藥實(shí)驗(yàn),比較不同濃度各基質(zhì)對(duì)丹參釋放的影響，發(fā)現(xiàn)釋藥過(guò)程符合Higuchi動(dòng)力學(xué)過(guò)程，同種材料的釋藥速率為低濃度 中濃度 高濃度，這是由于材料的用量增加,提高凝膠層形成速度和程度，而使凝膠層厚度及黏度增加，導(dǎo)致藥物擴(kuò)散速度減小。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，高分子材料的黏度越大，對(duì)親水性藥物丹參素?cái)U(kuò)散溶出的阻礙越大，使釋藥速度減小。這是由于材料

30、的黏度大導(dǎo)致形成的水化凝膠層黏度大，從而降低了藥物的擴(kuò)散速度所致。藥用凝膠的釋藥機(jī)制比較復(fù)雜，影響因素較多，但在多數(shù)情況下，親水凝膠的釋藥機(jī)制主要是在水的潤(rùn)濕下，親水性高分子材料逐漸膨脹，在外表形成稠厚的凝膠屏障，已溶解的藥物緩慢通過(guò)凝膠層擴(kuò)散出來(lái)。通常遵循Fick擴(kuò)散定律，根據(jù)藥物在所設(shè)計(jì)的釋藥系統(tǒng)中與給藥或釋藥部位生理環(huán)境中的溶解度、分配系數(shù)、擴(kuò)散常數(shù)及擴(kuò)散屏障等參數(shù)設(shè)計(jì)，使凝膠用于機(jī)體后按接近恒速釋藥，其動(dòng)力學(xué)過(guò)程可以用 Higuchi方程描述。但有時(shí)藥物在凝膠中呈恒速釋放，具有控制溶出的特征，或者符合其他模式而無(wú)法用Fick擴(kuò)散機(jī)制解釋?zhuān)@種非 Fick擴(kuò)散模式有時(shí)被認(rèn)為是由于凝膠溶脹

31、前沿移動(dòng)后聚合物松馳造成的。如以卡波姆為材料 ,藥物可到達(dá)零級(jí)釋放。另外 ,一些制成離散微儲(chǔ)庫(kù)型的凝膠有時(shí)也符合恒速釋放特征。馬樹(shù)人21以卡波姆、PVP等為基質(zhì) ,制備了丹參親水凝膠，使用改進(jìn)Franz擴(kuò)散池進(jìn)展體外釋藥研究，發(fā)現(xiàn)5種凝膠劑釋藥過(guò)程均表現(xiàn)為零級(jí)釋放，認(rèn)為是由于脂溶性藥物在親水凝膠中形成類(lèi)似于多儲(chǔ)庫(kù)系統(tǒng)所致。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)凝膠基質(zhì)的親水、親油比值，可以控制脂溶性藥物釋放，并且參加適量 PVP可以提高釋藥速率，認(rèn)為是 PVP吸水膨脹 ,使生成的凝膠網(wǎng)狀構(gòu)造相對(duì)疏松 ,孔道增多，從而導(dǎo)致藥物溶出加快。9凝膠劑研究的現(xiàn)存問(wèn)題凝膠劑作為一種新型制劑備受關(guān)注，但同時(shí)它也有自身的缺陷。(

32、1)凝膠劑中的藥物是通過(guò)皮膚或粘膜的吸收而發(fā)揮療效 ，只有透過(guò)性能好的藥物才能制備成優(yōu)良的凝膠劑。良好的透皮吸收性能藥物必須具備分子量小、極性低等特點(diǎn)，但大多數(shù)藥物不具備這些特性，因此常參加滲透促進(jìn)劑以改善藥物的吸收。*種意義上滲透促進(jìn)劑的促滲效果就決定了凝膠劑的優(yōu)劣，所以研究和選用理想的滲透促進(jìn)劑是凝膠劑研究的重要任務(wù)之一。但是現(xiàn)實(shí)研究中理想的滲透促進(jìn)劑并不是十分好找。(2 )中藥凝膠劑有待于更深層次的研究、開(kāi)發(fā)和利用。目前，由于中藥凝膠劑研究較少，尚存在較多問(wèn)題，如可選用的基質(zhì)種類(lèi)少，尚滿(mǎn)足不了中藥多樣化的需求。且由于中藥成分復(fù)雜、含量低，相互干擾，不便于分析檢測(cè)22。(3)凝膠劑一般用于

33、皮膚及體腔如鼻腔、腸道和直腸，口服凝膠劑上市品種無(wú)論是化學(xué)藥還是中藥也僅有幾個(gè)，小分子無(wú)機(jī)藥物如氫氧化鋁凝膠劑 除外。對(duì)口服凝膠劑的平安、有效性，現(xiàn)階段沒(méi)有較系統(tǒng)研究的報(bào)道23。其在成型工藝方面應(yīng)進(jìn)展輔料的種類(lèi)和用量的篩選，所用輔料對(duì)藥品的有效性和平安性至關(guān)重要。(4 )其他問(wèn)題制備凝膠劑采用的基質(zhì)大多為水性凝膠基質(zhì)如卡波姆，制備工藝均需較長(zhǎng)時(shí)間的溶脹過(guò)程，工藝較繁瑣、耗時(shí)。此外在制備凝膠劑工藝中控制好溫度和選擇適宜的pH 也很關(guān)鍵。10 展望凝膠劑是一種新型的外用制劑，適用于皮膚、黏膜及腔道，不僅防止了口服給藥存在的胃腸道的酶、酸等首過(guò)作用，而且可減輕藥物的不良反響，符合中醫(yī)的病外治的理念。

34、同時(shí)具有使用方便、舒適、生物相容性好等多種優(yōu)點(diǎn)，可容納中藥復(fù)方的極細(xì)藥粉、提取藥等，工藝條件不苛刻，適合中藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)現(xiàn)狀，便于推廣應(yīng)用，可作為中藥傳統(tǒng)外用制劑改進(jìn)的一種選擇。近年來(lái)，新制藥技術(shù)如-環(huán)糊精包合物、脂質(zhì)體等在凝膠劑中的應(yīng)用，不僅擴(kuò)大了中藥凝膠劑的應(yīng)用圍，而且多種新技術(shù)的結(jié)合使中藥凝膠劑質(zhì)量更穩(wěn)定、作用更持久、提高藥物生物利用度，并具有皮膚靶向性功能。因此凝膠劑作為一種可制成不同給藥類(lèi)型的新劑型，正得到日益廣泛的重視和應(yīng)用。目前，中藥凝膠劑的研究與應(yīng)用還存在不少問(wèn)題，如凝膠基質(zhì)材料還很少，無(wú)法滿(mǎn)足日益多樣化的需求；由于中藥所含成分復(fù)雜，中藥成分和基質(zhì)相容性的考察以及透皮吸收機(jī)理

35、研究不充分，給分析檢測(cè)及制劑微生物限度的測(cè)定帶來(lái)較大難度。為了擴(kuò)大中藥凝膠劑的應(yīng)用，提高制劑的質(zhì)量和藥效，建議在研制中藥凝膠劑時(shí)，首先積極引進(jìn)或開(kāi)發(fā)新型凝膠基質(zhì)材料，拓寬中藥凝膠劑的應(yīng)用圍，并注重各種基質(zhì)或混合基質(zhì)對(duì)中藥復(fù)雜成分相容性的考察，優(yōu)選出最適宜的基質(zhì)種類(lèi)，使制劑具有良好的黏性、透皮性以及穩(wěn)定性；其次，建立先進(jìn)合理的提取工藝，最大限度地獲取有效成分或部位，除去雜質(zhì)，減少藥物體積和用量，有利于與相關(guān)輔料配伍；第三，大力推廣制藥新技術(shù)、新方法與中藥凝膠劑的結(jié)合應(yīng)用，增加中藥凝膠劑新型功能，開(kāi)發(fā)更多新型制劑；第四，針對(duì)主要有效成分建立準(zhǔn)確的定性鑒定和含量測(cè)定方法，同時(shí)廣泛運(yùn)用現(xiàn)代成熟檢測(cè)技術(shù)

36、，完善中藥凝膠劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。致經(jīng)過(guò)這幾個(gè)月的努力,在翠利導(dǎo)師的屢次指導(dǎo)和同學(xué)們的幫助下，我順利完成了畢業(yè)論文。首先我非常感翠利教師對(duì)我的諄諄教誨和幫助，教師對(duì)工作及其認(rèn)真負(fù)責(zé)，毫不厭煩的一遍遍的幫我查找缺乏并教我如何修改，大到通篇的布局小到標(biāo)點(diǎn)符號(hào)。在她的悉心指導(dǎo)下，我不但學(xué)到了扎實(shí)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，也學(xué)到了做事情要細(xì)心認(rèn)真。同時(shí)她那治學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度也時(shí)時(shí)影響著我。在這里，我向尊敬的教師表示衷心的感和深深的敬意，同時(shí)也向這次幫助畢業(yè)設(shè)計(jì)的各位領(lǐng)導(dǎo)及輔導(dǎo)員表示衷心的感！本次畢業(yè)論文使我懂得了做任何事情都要有耐心、持之以恒。我由最初的不知道如何下手到后來(lái)自己查閱文獻(xiàn)，做筆記、整理，提高了自己的總結(jié)能力和學(xué)習(xí)能力，對(duì)以后的就業(yè)及從事相關(guān)性研究打下了堅(jiān)實(shí)的根底，具有很大的幫助和指導(dǎo)意義。最后，我再次感教師和同學(xué)們對(duì)我的幫助和支持。參考文獻(xiàn) 1 齊繼成.2009年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新藥和通用名藥