中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程概述

1、中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程概述231 中試放大 物料平衡33 生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容 Learning Contents第一節(jié) 中試放大一、中試放大的目的驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反響條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。二、中試放大的重要性當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)比小型試驗(yàn)規(guī)模放大50-100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反響條件變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供給臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小

2、，療程長(zhǎng)短，通常需要2-10kg數(shù)量，這是一般實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反響或生物合成反響不會(huì)因?yàn)樾≡嚒⒅性嚪糯蠛痛笮蜕a(chǎn)條件不同而又明顯變化，但各步最正確工藝條件，那么隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。 經(jīng)驗(yàn)放大法主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置來(lái)摸索反響器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。 相似放大法主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過(guò)程，有一定局限性。非線性 數(shù)學(xué)模擬放大法應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后開展的主要方向。數(shù)字工廠 三、中試放大的方法三、中試放大的研

3、究?jī)?nèi)容1、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審 中選定的工藝路線和工藝過(guò)程，在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過(guò)程。 硝基苯電解復(fù)原生產(chǎn)對(duì)氨基苯酚，中試放大時(shí)存在鉛陽(yáng)極的腐蝕問(wèn)題，電解槽的定期拆洗等。2、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇 開始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否適宜，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1以下的二甲基亞砜對(duì)鋼板腐蝕性很小，含水量到達(dá)5以上時(shí)，對(duì)鋼板有強(qiáng)腐蝕作用?？梢杂娩X板作反響容器。3、攪拌器型式與攪拌速度的考查 藥物合成反響中的反響大多是非均相反響，其反響熱效應(yīng)較大。中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反響特點(diǎn)注意研究攪拌器的

4、型式，考察攪拌速度對(duì)反響規(guī)律的影響，特別是在固液非均相反響時(shí)，要選擇符合反響要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。4.反響條件的進(jìn)一步研究 實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最正確反響條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反響中的加料速度，反響罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律，以得到更適宜的反響條件。實(shí)驗(yàn)室條件：氯乙醛縮二甲醇20甲醇鈉，140，10105Pa中試放大條件：氯乙醛縮二甲醇20甲醇鈉，140，常壓分餾塔小試：蘆?。涵h(huán)氧乙烷：氫氧化鈉 = 80 ：100 ：3.6中試：蘆丁：環(huán)氧乙烷：氫氧化鈉 = 80 ：50 ：2.2

5、5.工藝流程與操作方法確實(shí)定 在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反響與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作。中試放大：PTC反響6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制 1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測(cè)定。 如：DMF與強(qiáng)氧化劑以一定比例混合時(shí)易引起爆炸。 2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：231 中試放大 物料平衡33 生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容 Learning Contents第二節(jié) 物料平衡一、物料平衡的理論根底物料衡算是研究某一個(gè)體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算

6、的范圍，可以是一個(gè)設(shè)備或多個(gè)設(shè)備，可以是一個(gè)單元操作或整個(gè)化工過(guò)程。 物料衡算的理論根底為質(zhì)量守恒定律： 進(jìn)入反響器的物料量流出反響器的物料量反響器中的轉(zhuǎn)化量反響器中的積累量二、確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時(shí)間1、通常采用的物料衡算的基準(zhǔn)有： 以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。 以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。 以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。 2、每年設(shè)備操作時(shí)間 車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計(jì)算，其中余下的36天作為車間檢修時(shí)間。 工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用30

7、0天或更少一些時(shí)間計(jì)算。 連續(xù)操作設(shè)備按每年80007000h為設(shè)計(jì)計(jì)算的根底。三、收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù) 收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù) 反響物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。 轉(zhuǎn)化率 對(duì)某一組分來(lái)說(shuō)，反響物所消耗的物料量與投入反響物料量之比簡(jiǎn)稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。 收率產(chǎn)率某重要產(chǎn)物實(shí)際收的量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。 選擇性 各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占比率。例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反響制備三甲氧苯甲酸工序，測(cè)得投料沒食子酸25.0kg，未反響的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求

8、轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率。 車間總收率四、物料計(jì)算的步驟 收集和計(jì)算所必需的根本數(shù)據(jù)。 列出化學(xué)反響方程式，包括主反響和副反響；根據(jù)給定 條件畫出流程簡(jiǎn)圖。 選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)。 進(jìn)行物料衡算 列出物料平衡表 輸入與輸出的物料平衡表 三廢排量表 計(jì)算原輔材料消耗定額kg例：乙苯用混酸硝化，原料工業(yè)用乙苯的純度為95%，混酸中(HNO3 32% H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3過(guò)剩率HNO3過(guò)剩量與理論消耗量之比為0.052，乙苯的轉(zhuǎn)化率99%，轉(zhuǎn)化為對(duì)、鄰、間位分別為52%、43%和4%，假設(shè)年產(chǎn)300噸對(duì)硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準(zhǔn)作硝化反響的物料衡算。解：1每天應(yīng)生

9、產(chǎn)的對(duì)硝基乙苯的量為： 300 1000/300=1000kg2每天需投料乙苯： 純乙苯 x=1351/0.95=1422kg工業(yè)品3每天副產(chǎn)鄰、間位硝基乙苯：13514每天需投料的混酸：(5)反響消耗乙苯：13510.99=1337.5kg剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg6反響消耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg7反響生成的H2O：最后將物料衡算列成表格：作業(yè)題：作生產(chǎn)1000Kg氯化苯的物料衡算。液態(tài)產(chǎn)品的組成質(zhì)量為苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的純度為97.5，工業(yè)用氯氣的純度為98，過(guò)程中的主要反響有231 中試

10、放大 物料平衡33 生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容 Learning Contents第三節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程 一個(gè)藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過(guò)程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟(jì)又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過(guò)程的各項(xiàng)內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要以下原始資料和包括的根本內(nèi)容： 1)產(chǎn)品介紹： 表達(dá)產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括:1名稱商品名、化學(xué)名、英文名；2化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；3性狀(物化性質(zhì))；4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法等；5藥理作用、毒副作用不良反響、用途適應(yīng)癥、用法；6包裝與貯存

11、。2)化學(xué)反響過(guò)程 按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣错憽⒏狈错?、輔助反響如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等及其反響原理。還要包括反響終點(diǎn)的控制方法和快速化驗(yàn)方法。3)生產(chǎn)工藝流程 以生產(chǎn)工藝過(guò)程中的化學(xué)反響為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過(guò)濾、蒸餾、提取別離、中和、精制等物理化學(xué)過(guò)程加以描述。4)設(shè)備一覽表 崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量容積、性能，材質(zhì)，電機(jī)容量等。5)設(shè)備流程和設(shè)備檢修 設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來(lái)表示生產(chǎn)過(guò)程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。6)操作工時(shí)與生產(chǎn)周期 記敘各崗位中工序名稱、操作時(shí)間。7)原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格工程瞪列表。8)生產(chǎn)工藝過(guò)程 配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說(shuō)明；生產(chǎn)過(guò)程中的中間體及其理化性質(zhì)和反響終點(diǎn)控制；后處理方法及