lhj化療藥的不良反應及應對課件

1、什么叫化療化學藥物治療：是一種利用化學藥物殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞生長繁殖和促進腫瘤細胞分化的一種治療方式?；熕幬铮横槍υ鲋郴钴S的細胞；人體內有哪些增殖活躍的細胞？1第1頁，共46頁。化療藥物的作用特點在殺死腫瘤細胞的同時： 損傷機體代謝旺盛的器官組織 損害解毒排泄器官 有些藥物選擇性的損傷某一特定的組織或器官2第2頁，共46頁?；煶Ｒ姴涣挤磻到y(tǒng)：惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害；血液系統(tǒng)：骨髓抑制；心血管系統(tǒng)：心臟毒性、靜脈炎；泌尿系統(tǒng)：腎功能損害、膀胱炎；神經(jīng)系統(tǒng)毒性：腸麻痹、四肢末端麻木；其他：粘膜炎、過敏、脫發(fā)等3第3頁，共46頁。癌癥患者對化療的擔憂：患者擔憂程度不能正確的認識

2、化療的有益性害怕和擔心身體不能耐受化療的毒副作用10%20%需要化療的患者拒絕癥狀嚴重程度（評分）嘔吐1（168）惡心2（156）脫發(fā)3（108）顧慮將要進行的化療4（96）在門診接受治療5（54）不得不接受注射6（53）呼吸短促7（49）持續(xù)疲勞8（47）失眠9（40）影響家庭/伴侶10（39）影響工作/家務11（34）焦慮/緊張12（29）抑郁13（26）體重下降13（26）4第4頁，共46頁。嘔吐嚴重影響患者生活質量和治療依從性5第5頁，共46頁。化療導致的惡心嘔吐分為三類： 急性 延遲性 預期性6第6頁，共46頁?；熕幬镏峦嘛L險分個風險等級7第7頁，共46頁。CINV的其它高危險因素

3、年齡 男性少量飲酒史（History of light alcohol use） 既往使用化療藥物出現(xiàn)過嘔吐 其他危險因素精神病史 妊娠反應：惡心嘔吐焦慮史ASHP. Am J Health Syst Pharm. 1999:56:729-764; Balfour and Goa. Drugs. 1997:54:273-298.8第8頁，共46頁。CINV相關神經(jīng)遞質分類*Gamma-aminobutyric acid. Diemunsch P, Grlot L Drugs 2000;60:533546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;32

4、9:17901796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060.5-羥色胺乙酰膽堿組胺內啡肽類多巴胺P物質氨基丁酸嘔吐反射9第9頁，共46頁。不同階段CINV與不同神經(jīng)遞質相關10第10頁，共46頁。止吐藥物分類5-羥色胺拮抗劑NK1 R拮抗劑多巴胺拮抗劑吩噻嗪類(異丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮類(氟哌啶醇)甲氧氯普胺皮質激素苯二氮卓類(勞拉西泮)：皮質機制大麻酚類(屈大麻酚,大麻隆)抗阻胺藥：止吐和對抗多巴胺受體拮抗劑的張力障礙作用草藥：姜、薄荷11第11頁，共46頁。止吐藥物的發(fā)展歷史12第12頁

5、，共46頁。5-HT3受體拮抗劑的研發(fā)成功:止吐革命性進步 分代英文名通用中文名（商品名）研發(fā)與上市公司首次上市時間上市國家國內上市時間第一代短效5-HT3受體拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊 ( 樞復寧)葛蘭素史克1991英美1995Granisetron格拉司瓊 (凱特瑞)羅氏1994美國1996Tropisetron托烷司瓊 (嘔必停)諾華1992瑞士1997Azasetron阿扎司瓊 (蘇羅同)日本吉富制藥1995日本1998Ramosetron雷莫司瓊 (奈西雅)日本山之內1996日本2003Dolasetron多拉司瓊法國sanofi-aventis公司1997澳大利亞、美國無

6、第二代長效5-HT3受體拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊瑞士Helsinn Healthcare2003美國200813第13頁，共46頁。第一代5-HT3RA與第二代比較第二代相當或優(yōu)于第一代嘔吐全程控制第二代優(yōu)于第一代急性嘔吐延遲性嘔吐惡心程度14第14頁，共46頁。CINV治療策略的發(fā)展Monotherapy( a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist)more15第15頁，共46頁。16第16頁，共46頁。172

7、015年第17頁，共46頁。NK1受體拮抗劑高度致吐風險化療的藥物預防5-HT3 R拮抗劑地 塞米 松勞 拉西 泮125mg po115mg iv8/5/100/0.5/0.25mg12mg0.5-2mgq4-6h80mg po80mg po8mg8mg8mg 0.5-2mgq4-6h0.5-2mgq4-6h0.5-2mgq4-6h 第1天 第2天 第3天 第4天18第18頁，共46頁。預期性嘔吐的預防最有效的治療方法是在每個抗腫瘤治療周期中使用最佳止吐方案來阻止它的發(fā)生；行為療法：催眠和誘導聯(lián)想；系統(tǒng)脫敏法；抗焦慮藥勞拉西半和阿普唑侖常與止吐藥聯(lián)合應用。19第19頁，共46頁。止吐藥物不良反

8、應處理最常見為便秘，便秘會加重嘔心嘔吐，重在預防及處理及時20第20頁，共46頁。小 結CINV的發(fā)生影響患者的生存期及生活質量預防重于治療聯(lián)合規(guī)范用藥優(yōu)于單藥個體化用藥是獲得療效的保證21第21頁，共46頁。血液系統(tǒng)毒性：骨髓抑制常見的毒性反應，約占90%臨床表現(xiàn)白細胞減少 (最為常見)多在用藥后第2天開始，7-10天降至最低血小板減少貧血低危藥物高危藥物VCR、博來霉素、DDP 紫杉醇、CBP、米托蒽醌、IFO、長春地辛、替尼泊苷、氮芥類嚴重感染和出血腫瘤學周彩存等主編. 同濟大學出版社 2010年1月第一版.22第22頁，共46頁。骨髓抑制較明顯的藥物有：多烯紫杉醇、長春瑞濱、伊立替康、

9、絲裂霉素、亞硝脲類、白消安、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱、順鉑 、氟尿嘧啶、博來霉素、替尼泊苷、長春地辛、拓撲替康、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氟達拉賓等。血液系統(tǒng)毒性第23頁，共46頁。血液成分的半衰期： RBC（weeks）、PLT（days）、WBC（hours） 慢、少 快、多分級：CTC-AE 4.0版240度I度II度III度IV度血紅蛋白(g/L)11095-10980-9465-7965白細胞(109/L)4.03.0-3.92.0-2.91.0-1.91.0粒細胞(109/L)2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.90.5血小板(10

10、9/L)10075-9950-7425-4925出血無瘀點輕度失血明顯失血嚴重失血第24頁，共46頁。骨髓抑制：中性粒細胞減少中性粒細胞減少引起白細胞減少癥(白細胞計數(shù)4000/mL)1同時存在免疫功能抑制2中性粒細胞減少性發(fā)熱1嚴重的并發(fā)癥診斷：中性粒細胞減少伴發(fā)熱，排除癌性發(fā)熱可并發(fā)重度感染，甚至死亡常見并發(fā)感染：肺炎、敗血癥、腹膜炎死亡率：4%-21%粒細胞缺乏癥500-1000/mL粒細胞減少癥1800-2000/mL1肺癌診斷治療學石遠凱主編. 人民衛(wèi)生出版社 2008年7月第一版.2腫瘤規(guī)范化診療指南于世英主編. 華中科技大學出版社 2009年7月第一版25第25頁，共46頁。中性

11、粒細胞減少的處理方法口服升白藥為主如利血生、鯊肝醇等白細胞計數(shù) 109/L 3.0109/L 1.0109/L3.0109/L-4.0109/L皮下注射粒細胞、巨噬細胞集落刺激因子使用升白藥外，可給予成分輸血，如白細胞腫瘤規(guī)范化診療指南于世英主編. 華中科技大學出版社 2009年7月第一版26第26頁，共46頁。發(fā)熱性中性粒細胞減少的治療CSF(G-CSF和GM-CSF)的使用規(guī)則初次化療者原則上不預防性應用CSF，出現(xiàn)概率超過40%可考慮初次化療中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少并延遲化療進行，下周期化療時可預防性使用CSF建議化療后1-3天內（通常為48小時后）開始給予G-CSF劑量5ug/kg，

12、皮下注射，至中性粒細胞恢復/接近正常水平不推薦常規(guī)使用CFS來提高化療藥物劑量針對病原體治療 臨床指南建議，白細胞減少性發(fā)熱患者開始發(fā)熱時，使用廣譜抗菌藥物腫瘤規(guī)范化診療指南于世英主編. 華中科技大學出版社 2009年7月第一版27第27頁，共46頁。發(fā)熱性中性粒細胞減少的治療CSF(G-CSF和GM-CSF)的使用規(guī)則初次化療者原則上不預防性應用CSF，出現(xiàn)概率超過40%可考慮初次化療中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少并延遲化療進行，下周期化療時可預防性使用CSF建議化療后1-3天內（通常為48小時后）開始給予G-CSF劑量5ug/kg，皮下注射，至中性粒細胞恢復/接近正常水平不推薦常規(guī)使用CFS來

13、提高化療藥物劑量針對病原體治療 臨床指南建議，白細胞減少性發(fā)熱患者開始發(fā)熱時，使用廣譜抗菌藥物腫瘤規(guī)范化診療指南于世英主編. 華中科技大學出版社 2009年7月第一版28第28頁，共46頁。骨髓抑制：血小板減少血小板減少為劑量限制性毒性的藥物主要有：卡鉑、洛鉑、吉西他濱、亞硝脲類等絲裂霉素反復應用時?？芍谅匝“鍦p少。肺癌診斷治療學石遠凱主編. 人民衛(wèi)生出版社 2008年7月第一版.29第29頁，共46頁。骨髓抑制：血小板減少導致自發(fā)性出血外周血小板計數(shù)50109/L，引起皮膚或黏膜出血外周血小板計數(shù)20109/L，有自發(fā)性出血可能治療方法：血小板成分輸血細胞因子IL-11：多效造血因子，誘

14、導早期祖細胞分化TPO：調節(jié)巨核細胞，分裂形成有功能的血小板肺癌診斷治療學石遠凱主編. 人民衛(wèi)生出版社 2008年7月第一版.30第30頁，共46頁。骨髓抑制：貧血貧血的治療促紅細胞生成素(EPO)輸血EPO：減少輸血，改善患者生活質量 Hb10g/dL，且有癥狀，EPO治療指征：Hb8.5g/dL，且有氣促、低血壓癥狀種類濃縮紅細胞全血腫瘤規(guī)范化診療指南于世英主編. 華中科技大學出版社 2009年7月第一版31第31頁，共46頁。小 結根據(jù)外周血象進行藥物劑量調整一般化療前后及過程中需監(jiān)測外周血像變化必要時調整藥物劑量提升血象貧血明顯，可使用促紅細胞生成素皮下注射血小板減少可使用白細胞介素-

15、II或輸注血小板防止感染白細胞計數(shù)3.0109/L時應積極預防感染，1.0109/L時，應無菌隔離已經(jīng)出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀時，應使用抗生素防止出血：有出血傾向者應給予止血藥腫瘤學周彩存等主編. 同濟大學出版社 2010年1月第一版.32第32頁，共46頁。心臟毒性藥物：蒽環(huán)類、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU 心臟毒性表現(xiàn)：S-T段下移、QRS波下降，VEF下降、各種心律失常、心肌病、心包炎等監(jiān)測心電圖及心臟超聲：LVEF50%或較基線時15%時停藥33第33頁，共46頁。蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量Barry E, Alvarez JA, Scully RE,et al. Anthracy

16、cline-induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention and managementJ. Pharmacother. 2007, 8:1039-1058.蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550 mg/m2（放射或合并用藥， 350-400 mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000 mg/m2（用過ADM， 800 mg/m2）柔紅霉素（DNR）600 mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93 mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（ 用過ADM 800mg ）米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用過

17、ADM等藥物， 120 mg/m2 ）第34頁，共46頁。減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略 第35頁，共46頁。肝臟毒性損傷機制：肝細胞直接損傷壞死（大多數(shù)化療藥）肝纖維化（MTX）肝靜脈閉塞（5-Fu、大劑量化療、移植）臨床表現(xiàn)：乏力惡心厭食血清酶學的改變B超或CT：肝顆粒增粗、脂肪變、肝硬化嚴重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性腦病等36第36頁，共46頁。肝臟毒性與其他原因引起的肝損傷相區(qū)別腫瘤直接的影響（肝轉移、門脈癌栓）既往肝?。ǜ窝住⒏斡不┤頎顩r（營養(yǎng)不良、惡病質、貧血、發(fā)熱、感染等）抗腫瘤藥物的調整（一般認為） 2倍正常值：正常使用5倍正常值：停用之間：減量使用37第37頁，共4

18、6頁。肝臟毒性保肝藥物的使用傳統(tǒng)藥物：WitC、肝泰樂還原型谷胱甘肽異甘草酸鎂復方甘草酸苷多烯磷脂酰膽堿復合輔酶糖皮質激素 等等38第38頁，共46頁。腎臟毒性損傷機制：直接損傷腎小球及腎小管細胞腫瘤溶解綜合征尿酸性腎病綜合征臨床表現(xiàn)：乏力惡心厭食、少尿無尿、血尿蛋白尿尿素氮肌酐異常高血鉀、高尿酸、高磷酸、低鈣血癥B超或CT：腎積水、尿路閉塞嚴重者：腎病綜合征、尿毒癥39第39頁，共46頁。腎臟毒性引起腎毒性的藥物：DDP、MMC、CTX、IFO、MTX、VCR等對策：當DDP 60mg/Day時水化25003000ml/Day利尿：應用HD-DDP前后6小時 尿量150200ml/h 以后23天尿量100ml/h細胞保護劑：氨磷汀、硫代硫酸鈉等IFO、CTX 美司鈉40第40頁，共46頁。神經(jīng)毒性引起神經(jīng)毒性的藥物：MTX：鞘內注射腦脊髓膜炎、脊髓病5-Fu：小腦損傷VCR：末梢神經(jīng)損傷，VLB、VDS、NVBDDP：聽力障礙、腱反射低下OXA：外周感覺減退或異常PTX：175mg/m2開始出現(xiàn)、250mg/m2 70%DTX：累積劑量 400mg/m2，嚴重神經(jīng)毒性41第41頁，共46頁。神經(jīng)毒性對策：促進排泄：水化、利尿注意用藥劑量，嚴格控制累積劑量藥物保護：B族Wit、還原性谷胱甘肽 氨磷汀 鈣-鎂離子42第42頁，共46頁。