中樞神經(jīng)退行性疾病藥

1、關(guān)于中樞神經(jīng)退行性疾病藥第一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第十七章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性藥第二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病：PD （Parkinsons disease）AD (Alzheimers disease )HD (Huntington disease)共同特點(diǎn)：神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性病理改變第三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 第一節(jié) 抗帕金森病藥 Antiparkinsonism drugs 帕金森病(Parkinsons disease, PD) 又稱震顫麻痹， 慢性進(jìn)行性運(yùn)動障礙，屬錐體外系疾病。 多老年人發(fā)病。第四張，

2、PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月人體控制運(yùn)動的神經(jīng)細(xì)胞和傳導(dǎo)纖維主要分為錐體系和錐體外系。錐體外系功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動與平衡第五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Parkinsons disease (PD)Parkinsonism: -Muscle rigidity -Tremor -Bradykinesia (slowness of motion), or even akinesia (loss of motor function) -Postural instability (propulsion, retropulsion). Tremor of one ha

3、nd 第六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月主要癥狀1.震顫為首發(fā)癥狀：多由一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，逐漸累及同側(cè)下肢、 擴(kuò)展到對側(cè)肢體，下頜、口唇、舌及頭部通常最后 受累。典型表現(xiàn)是靜止性震顫 2.肌強(qiáng)直：表現(xiàn)為屈肌和伸肌同時受累，被動運(yùn)動關(guān)節(jié)時始終保持增高的阻力，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱“鉛管樣強(qiáng)直”3.運(yùn)動遲緩：表現(xiàn)為隨意動作減少，包括始動困難和運(yùn)動遲緩; 面部表情肌活動減少，常常雙眼凝視，瞬目減少，呈現(xiàn)“面具臉” 4.姿勢步態(tài)異常：站立時呈屈曲體姿，走路時啟動困難，呈小步 態(tài)，步伐逐漸變小變慢，邁步后即以極小的步伐向前沖去，越走 越快，不能及時停步或轉(zhuǎn)彎，稱“慌張步態(tài)”，上肢

4、的前后擺動減少或完全消失。第七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機(jī)制Motor Neuron第八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Dopaminergic neuronal loss in the substantia nigra第十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 受體疾病第十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床分類-病因原發(fā)性PD：動脈硬化性腦炎后遺癥化學(xué)藥物中毒第十二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 多巴胺（DA）學(xué)說 帕金森氏病患者黑質(zhì)有病變，使多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量降低，神經(jīng)功能

5、減弱，產(chǎn)生帕金森病的張力增高的癥狀。第十三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元 尾核 膽堿 能神經(jīng)殼核（+）脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對 帕金森病運(yùn)動障礙(-)第十四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月DA在代謝過程中產(chǎn)生H2O2和.O2- 在黑質(zhì)部位Fe2+催化下生成 .OH，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂質(zhì)氧化而破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。2. 氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說第十六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月從PD的發(fā)病機(jī)制，可能的PD治療對策是？第十七張，PP

6、T共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月帕金森病治療藥分類擬多巴胺類抗膽堿藥：（苯海索）多巴胺的前體藥促多巴釋放藥多巴胺受體激動藥左旋多巴增效藥氨基酸脫羧酶抑制藥MAO-B抑制藥COMT抑制藥（左旋多巴）？（卡比多巴）（溴隱亭）（金剛烷胺）第十八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月擬多巴胺類藥物： 左旋多巴 (L-Dopa) 卡比多巴(Carbidopa) 溴隱亭(Bromocriptin) 金剛烷胺(Amantadine)抗膽堿藥 苯海索（Trihexyphenidyl, 安坦）第十九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月左旋多巴 體內(nèi)過程口服吸收，T1/2 13小時。 95%的左旋多巴

7、在肝、腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺，多巴胺不易通過血腦屏障。僅有1%左旋多巴進(jìn)入中樞，發(fā)揮作用。多巴脫羧酶抑制劑可提高其作用。第二十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 藥理作用及應(yīng)用抗帕金森病特點(diǎn) 輕癥較好，重癥較差 治療效果與殘存神經(jīng)元數(shù)量有關(guān)，即與黑質(zhì)紋狀體病損程度有關(guān)。 肌肉僵直、運(yùn)動困難的療效好，肌肉震顫的療效差 起效慢，藥后23周體癥改善，最大療效16個月。對吩噻嗪類等抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效第二十二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月80%患者出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐等。飯后服用或劑量遞增減速可減輕癥狀。-芳香族氨

8、基酸脫羧酶AADC體位性低血壓、心律失常-受體阻斷藥興奮，焦慮等，與DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)，減量或換藥-氯氮平運(yùn)動障礙：老年人出現(xiàn)頭面部多種不自主運(yùn)動；年輕者出現(xiàn)舞蹈癥；- 左旋千金藤啶堿 癥狀波動：突然發(fā)生短暫少動后又突然自然恢復(fù)。-多巴胺受體激動劑胃腸道反應(yīng) 心血管反應(yīng) 精神癥狀長期用藥 不良反應(yīng)第二十三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物相互作用 1. VB6 多巴脫羧酶的輔基，能加速左旋多巴在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，使療效降低，外周副作用增強(qiáng)。禁與VB6合用。2. 利舍平 耗竭黑質(zhì)紋狀體中DA，降低療效，不宜合用。3. 抗精神病藥物 阻斷中樞DA 受體，降低療效，并引起帕金森綜

9、合征。 如芬噻嗪類第二十四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物相互作用 4. 與大劑量的抗膽堿藥合用可延緩胃排空，影響左旋多巴的吸收與療效5. 全身麻醉前應(yīng)停用左旋多巴，術(shù)后應(yīng)重新給予同劑量的左旋多巴第二十五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 作用： 是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。 抑制多巴在外周轉(zhuǎn)化為DA。 與左旋多巴合用，提高腦內(nèi)DA的濃度， 減少左旋多巴 的用量。 應(yīng)用： 常制成復(fù)方制劑心寧美/美多巴。L-DOPA增效劑：卡比多巴 carbidopa （甲基多巴肼）；芐絲肼第二十六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 藥理作用： 小劑量：抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)MA

10、O-B，通過BBB，降低腦內(nèi)DA降解。 大劑量：抑制外周MAO-A，致高血壓危象。 臨床應(yīng)用： 與L-DOPA合用，增加療效，減少外周副作用。 MAO-B抑制劑： 司來吉蘭 selegiline第二十七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 藥理作用： 延長L-Dopa半衰期，穩(wěn)定血漿濃度，增加入腦量 臨床應(yīng)用： 與L-DOPA合用，增加療效。 不良反應(yīng)： 肝損。 COMT抑制劑： 硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋第二十八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 DA受體激動劑， 激動黑質(zhì)紋狀體通路的D受體。 用于： 1. 帕金森病 療效與左旋多巴相似 2. 回乳，催乳素分泌過多癥 抑制催乳素

11、分泌 3. 肢端肥大癥 抑制生長素分泌多巴胺受體激動劑： 溴隱亭 bromocriptine第二十九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 1. 作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。 與左旋 多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。 2 . 機(jī)理： 促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA 抑制DA的再攝取 直接激動D受體 較弱的抗膽堿作用 3. 起效快、維持時間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。 促多巴胺釋放藥 金剛烷胺 amantadine第三十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中ACh的作用，其療效不如左旋多巴。主要適用于： (1

12、) 輕癥患者； (2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者； (3)治療抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)。 (4)與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善；苯海索 trihexyphenidyl（安坦，Artane）第三十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月帕金森病治療藥分類擬多巴胺類抗膽堿藥：苯海索多巴胺的前體藥促多巴釋放藥多巴胺受體激動藥左旋多巴增效藥氨基酸脫羧酶抑制藥MAO-B抑制藥COMT抑制藥（左旋多巴）（卡比多巴）（溴隱亭）（金剛烷胺）第三十二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥 AD老年性癡呆：是一種與年齡高度相關(guān)、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損

13、害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。原發(fā)性癡呆（阿爾茨海默病65%）血管性癡呆。第三十三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床特點(diǎn)臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。第三十四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)認(rèn)知能力和身體機(jī)能的惡化程度分成三個時期。臨床分期輕度癡呆期（13年）：表現(xiàn)為記憶減退，對近事遺忘突出；判斷能力下降，病人不能對事件進(jìn)行分析、思考、判斷，難以處理復(fù)雜的問題中度癡呆期（210年）:表現(xiàn)為遠(yuǎn)近記憶嚴(yán)重受損，簡單結(jié)構(gòu)的視空間能力下降

14、，時間、地點(diǎn)定向障礙 重度癡呆期（812年）:患者已經(jīng)完全依賴照護(hù)者，嚴(yán)重記憶力喪失，僅存片段的記憶；日常生活不能自理; 一般死于感染等并發(fā)癥。第三十五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月世界衛(wèi)生組織報告，65歲以上老人有10智力障礙，其中二分之一發(fā)生癡呆。美國65歲以上的老年人中約有10患這種病，85歲以上的老年人中有一半人屬于此病患者。我國的調(diào)查數(shù)據(jù)表明，目前北京市65歲以上老年人癡呆患病率為7，患病率每5年約增長一倍。西安、成都、沈陽等地的分課題組所做調(diào)查得出的結(jié)果與北京類似?，F(xiàn)狀調(diào)查第三十六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 膽堿能學(xué)說： -淀粉樣蛋白毒性學(xué)說： Tau蛋

15、白過度磷酸化： 氧化應(yīng)激學(xué)說： 病因：迄今未明四種學(xué)說： 第三十七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 AD的兩大病理學(xué)變化：1） -淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑 ：最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體。 2）細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化的Tau蛋白聚集形成， 神經(jīng)元纖維纏繞結(jié)：第三十八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月治療無十分有效的治療方法目前的治療措施：1）增加膽堿能神經(jīng)元功能：M受體的激動劑和膽堿酯酶的抑制劑2） -分泌酶的抑制劑3）氧自由基清除劑第三十九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物分類膽堿酯酶抑制劑：他克林、多奈哌齊、利帆斯的M膽堿受

16、體激動藥：占諾美林 NMDA受體非競爭性拮抗藥：美金剛第四十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)制： 抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。 通過M1受體促進(jìn)腦內(nèi)ACh的釋放。 增加大腦皮質(zhì)和海馬的N-R密度。促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。他克林：第一個治療AD的藥【不良反應(yīng)】 最常見的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)第四十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月多奈哌齊：第二代膽堿酯酶抑制劑藥理作用： 可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶 (AchE)引起的乙酰膽 酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量，有更高的選擇性和專屬性，半衰期長。多奈哌齊適用于輕、中度阿爾茨海默型癡呆癥。優(yōu)點(diǎn)：劑量小，毒性小，價格低相互作用：當(dāng)?shù)鞍诐舛?00ng/ml,與洋地黃 華法林聯(lián)用會影響后二者的蛋白結(jié)合率和療效第四十二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月M膽堿受體激動藥：占諾美林 占諾美林（Xanomeline）是毒蕈堿M1受體選擇性激動劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇