解痙藥及肌肉松弛藥定義和作用

1、解痙藥及肌肉松弛藥定義和作用神經(jīng)脈沖傳導(dǎo)1906 John Langley：化學(xué)遞質(zhì)假說在1906年，Langley提出：沖動從神經(jīng)傳遞到肌肉，并不是借助于物理方法，就像電流在兩根電線之間流過一樣，而是一種特殊物質(zhì)從神經(jīng)末稍釋放的結(jié)果。他把這一傳遞物稱為化學(xué)遞質(zhì)，并認為化學(xué)遞質(zhì)通過與肌細胞表面的受體物質(zhì)結(jié)合而傳導(dǎo)信號。Langley的刺激通過神經(jīng)釋放化學(xué)物質(zhì)傳遞到肌肉的假說在1921年被奧地利生理學(xué)家Otto Loewi的一個設(shè)計精巧的實驗證明。 1921 Loewi：發(fā)現(xiàn)化學(xué)遞質(zhì)（ACh）蛙心灌流實驗表明，神經(jīng)并不直接作用于肌肉，而是通過釋放化學(xué)物質(zhì)來起作用，一號心臟的迷走神經(jīng)受刺激時產(chǎn)生了

2、某些物質(zhì)，它們?nèi)芙庠邴}水里，對二號心臟產(chǎn)生了作用。經(jīng)過幾年的研究，Loewi斷定是迷走神經(jīng)末稍釋放的是乙酰膽堿（ACh） 。 蛙心灌流實驗神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞就這樣被發(fā)現(xiàn)了，它開啟了一個全新的研究領(lǐng)域，洛伊因此獲得諾貝爾。乙酰膽堿的作用傳出神經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)當神經(jīng)沖動傳導(dǎo)時，乙酰膽堿通過與膽堿受體結(jié)合，使效應(yīng)器產(chǎn)生生理效應(yīng)。乙酰膽堿的合成乙酰膽堿是在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)合成的。膽堿受體的類型毒蕈堿（Muscarine） （M-膽堿受體M1，M2，M3，M4，M5 ）尼古?。焿A，Nicotine） （N-膽堿受體，N1,N2 ）膽堿受體分類M-膽堿受體N-

3、膽堿受體*毒蕈堿型受體-對毒蕈堿（Muscarine）較敏感*位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細胞膜上，內(nèi)臟平滑肌、瞳孔*煙堿型膽堿受體對煙堿（Nicotine）比較敏感*位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌

4、松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌膽堿受體的類型及其生理功能M膽堿受體阻斷劑莨菪生物堿阿托品山莨宕堿東莨菪堿丁溴東莨菪堿合 成 類溴丙胺太林N1膽堿受體阻斷劑N2膽堿受體阻斷劑美卡拉明六甲溴銨中樞外周氯唑沙宗去極化型非去極化型氯化琥珀膽堿苯磺酸阿曲庫銨泮庫溴銨抗膽堿藥6.1 解痙藥定義：為M膽堿受體拮抗劑，是一類能阻斷乙酰膽堿(Ach)與膽堿受體結(jié)合，從而拮抗乙酰膽堿作用的藥物，其作用

5、相當于膽堿能神經(jīng)的功能被抑制。作用：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌和括約肌平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。 分類：顛茄生物堿、合成解痙藥一、 顛茄生物堿天然來源的阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等。 【來源】從茄科植物的顛茄、蔓陀羅、洋金花、唐古特莨菪中提取。阿托品Atropine 東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿Anisodine 阿托品1.托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化2.天然的托品酸具S-構(gòu)型，呈左旋光性。托品與左旋托品酸成的酯稱為(-)-莨菪堿

6、(又名天仙子胺)。存在于植物體中的(-)-莨菪堿在提取過程中，發(fā)生外消旋化，為阿托品（Atropine）,其抗膽堿活性雖不及(-)-莨菪堿，但毒性較小，使用安全，為臨床采用。歷史18311880顛茄(Atropa belladonna L.)曼陀羅(Datura stramonium L.)莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger)歷史悠久的藥物分 離闡明結(jié)構(gòu)阿托品的歷史123456*莨菪醇(托品)有3個手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性叔 胺堿性較強，pKa為，水溶液可使酚酞呈紅色莨菪酸(羥甲基苯乙酸)Vitali反應(yīng)；用 途對于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機磷中毒的解救 等

7、。毒性大。酯 鍵穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸硫酸阿托品化學(xué)性質(zhì)：1、叔胺：堿性較強，pKa為，水溶液可使酚酞呈 紅色2、酯鍵：穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和 消旋莨菪酸3、Vitali反應(yīng)a.阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理，發(fā)生硝基化反應(yīng)，生成三硝基衍生物，再加入氫氧化鉀醇溶液和一粒固體氫氧化鉀初現(xiàn)深紫色，后轉(zhuǎn)為暗紅色。b.是托品酸的專屬反應(yīng)。含有托品酸結(jié)構(gòu)的阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿均可發(fā)生Vitali反應(yīng)。中國藥典稱此反應(yīng)為托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。解除平滑肌痙攣，用于治療心臟絞痛臨床應(yīng)用麻醉前給藥及散瞳等抑制腺體分泌，用于治療盜汗抗心律失常和抗休克作用治療各種感染中毒性休克和心動過緩還可用于有

8、機磷中毒時的解救氫溴酸東莨菪堿東莨菪堿又稱為莨菪胺或天仙子堿，與阿托品共存于茄科植物中，可阿托品提取后的母液中提取，已實現(xiàn)全合成。用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強于阿托品理化性質(zhì)1）具左旋光性，遇稀堿易發(fā)生外消旋化反應(yīng)。 2）穩(wěn)定性：與稀酸或稀堿加熱時被水解，先生成的莨菪品（東莨菪醇），由于6，7位間的三元氧環(huán)不穩(wěn)定，經(jīng)異構(gòu)化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檩馆徐`（異東莨菪醇）。P95 3）顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。 6-羥基：極性大，難以透過血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙

9、攣等。特點：山莨宕醇（不對稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿樟柳堿從唐古特山莨菪植物中分離的有效成分，左旋光性。具有解痙、平喘、抗震顫、散瞳作用，用于治療血管性頭痛、眼底疾病、震顫麻痹、支氣管哮喘、暈動癥、有機磷中毒等茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基 阿托品Atropine 東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿Anisodine 臨床作用選擇性的M受體阻斷劑，但對M1和M2受體缺乏選擇性。具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等廣泛的藥理作用，副作用較多，臨床上主要用于各種內(nèi)臟絞痛（如胃痛、腸絞痛、腎絞痛）和散瞳，對有機磷酸酯的中毒可以迅速解救 。

10、副作用：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、體溫升高、尿潴留等。大劑量興奮中樞：出現(xiàn)煩躁不安、多言、譫妄、驚厥等反應(yīng)。嚴重中毒可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，最終可因呼吸麻痹而致死。二、 合成解痙藥顛茄生物堿對于受體的選擇性不高，藥理作用廣泛，副作用多，對顛茄生物堿進行改造，增強選擇性，減少副作用。分為半合成解痙藥和全合成解痙藥1. 半合成解痙藥阿托品的半合成類似物支氣管胃腸道東莨菪堿的半合成類似物丁溴東莨菪堿(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-環(huán)氧-8-丁基-3（S）-環(huán)氧托烷基托哌溴化物在水中和氯仿中易溶，乙醇中略溶顯莨菪酸的特征 反應(yīng)為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較弱，為外周抗膽堿藥

11、，用于胃腸道痙攣等?？诜晃眨∽⒒蜢o注給藥。2、全合成解痙藥阿托品乙酰膽堿托品烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”Atropine 的?；系拇蠡鶊F對阻斷M受體功能十分重要。根據(jù)這一思路，通過基團變換，設(shè)計合成了多種季銨類和叔胺類抗膽堿藥。對阿托品結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了全合成解痙藥，結(jié)構(gòu)類型包括：取代乙酸氨基醇酯類、氨基酰胺類、氨基醇類、氨基醚類。前兩類藥物例如溴丙胺太林為季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用小，臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣。后兩類藥物親脂性強，易透過血腦屏障，例如鹽酸苯海索，用于治療帕金森氏病。鹽酸苯海索（Benzhexol hydroch

12、loride）化學(xué)名：1-環(huán)己基-1-苯基-3（1-哌啶基）-1-丙醇鹽酸鹽氨基醇類M膽堿受體拮抗劑，脂溶性大，進入中樞起抗膽堿作用。治療震顫麻痹，抗帕金森病的二線藥物。溴丙胺太林酯鍵：水解季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，中樞副作用小主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。遇酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光呫噸酸鈉其它藥物取代乙酸氨基醇酯類（P98，6-1）：鹽酸貝那替嗪、鹽酸羥芐利明）氨基酰胺類（P99，6-2）：地美戊胺氨基醇類（P99，6-3）：曲地氯胺氨基醚類（P100，6-4）：奧芬那群枸櫞酸鹽 3、解痙藥的構(gòu)效關(guān)系氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”1在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點周圍是一

13、個疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿作用強，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。3. X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4大多數(shù)強效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負

14、離子部位結(jié)合，對形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。5.環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在24個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。總之，簡單地說，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團和另一端的環(huán)狀基團連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。發(fā)展方向M1受體拮抗劑6.2 肌肉松弛藥按作用部位分：外周性和中樞性兩類外周性肌松藥為N膽堿受體拮抗劑，選擇性作用于神經(jīng)肌肉接頭處的N2受體，使骨骼肌松弛，用于輔助麻醉。中樞性肌松藥通過阻滯中樞內(nèi)的中間神經(jīng)元的沖動傳遞，使骨骼肌松弛，起

15、到解痙鎮(zhèn)痛作用。肌肉松弛藥按作用機理分為非去極化型肌松藥和去極化型肌松藥。N2膽堿受體阻斷劑中樞性肌肉松弛藥阻滯中樞內(nèi)中間神經(jīng)元的沖動傳遞，使骨骼肌松弛。氯唑沙宗該類藥物主要用于治療骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。外周性肌肉松弛藥412322氯化琥珀膽堿 二氯化2,2-(1,4-二氧-1,4-亞丁基)雙(氧)雙N,N,N-三甲基乙銨二水合物，又名司可林1.雙酯鍵：固體穩(wěn)定，水中水解，堿性下極易水解。體內(nèi)代謝水解。-注射劑應(yīng)注意冷藏或制成粉針-注射液丙二醇作溶液，穩(wěn)定性好。-不能與堿性藥物合用，如與硫噴妥鈉。2.雜質(zhì)限量檢查：膽堿，琥珀酸和琥珀酸單酯用途本品為去極化型外周骨骼肌松弛劑，持續(xù)時間較短。常用于氣管內(nèi)插管手術(shù)的全身麻醉苯磺酸阿曲庫銨 對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)2. 4手性碳，異構(gòu)體混合物3. 在體內(nèi)經(jīng)Hofmann消除和酯解代謝，副作用小4. 阿曲庫銨苯磺酸鹽對心血管系統(tǒng)無影響，可用于腎衰病人，副作