神經(jīng)內(nèi)科晉升副主任（主任）醫(yī)師病例分析專題報告（華法林相關(guān)腦出血病例分析）

1、 神經(jīng)內(nèi)科晉升副主任（主任）醫(yī)師病例分析專題報告單位：*姓名：*現(xiàn)任專業(yè)技術(shù)職務(wù)：*申報專業(yè)技術(shù)職務(wù)：*2022年*月*日華法林相關(guān)腦出血病例分析導(dǎo)讀：華法林相關(guān)腦出血（WICH）是與口服華法林相關(guān)的最嚴重并發(fā)癥。由于此類患者的凝血功能如凝血酶原時間顯著延長，國際標準化比值（INR）常明顯增高，即使予以積極止血治療后血腫也有可能繼續(xù)擴大。為提高對WICH的認識，對WICH患者的臨床特征及診治情況結(jié)合相關(guān)文獻復(fù)習(xí)并分析討論，為臨床診治提供參考依據(jù)。病例1女性，61歲，因雙下肢乏力半個月，加重4天入院?；颊咄獬龌顒訒r自覺左下肢乏力，未予重視，逐步進展為出現(xiàn)右下肢乏力，左下肢乏力較前加重。既往有“風

2、濕性心臟病”7年余；1年前行“二尖瓣置換術(shù)及三尖瓣成形術(shù)”，術(shù)后口服華法林1.25mg/d，未規(guī)律監(jiān)測INR。否認既往有“高血壓病、糖尿病”等病史。體格檢查：神志清楚，血壓138/89 mmHg，心率82次/分，心律不齊，心尖區(qū)可聞及金屬瓣膜音。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，言語流利，對答切題，查體合作，記憶力、計算力、定向力正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反應(yīng)靈敏，雙側(cè)眼球各向運動正常。雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，懸雍垂居中，雙側(cè)咽反射對稱存在，軟腭上抬可。左上肢肌力5級，右上肢肌力3級，雙下肢肌力3級，四肢腱反射（+），右側(cè)偏身淺感覺減退，右上肢指鼻試驗欠穩(wěn)準，右側(cè)病理征陽性。1周后患者病情加重，查體：淺

3、昏迷，雙側(cè)瞳孔直徑左側(cè)右側(cè)，雙側(cè)瞳孔對光反應(yīng)遲鈍，右側(cè)病理征陽性。實驗室檢查：PT=13.2s，INR=1.15。病情加重后復(fù)查PT=12.4s，INR=1.08。影像學(xué)檢查：頭顱CT示雙側(cè)頂葉腦出血（圖1AB）；病情加重后復(fù)查頭顱CT示顱內(nèi)血腫擴大，有“血腫分層”征象，幕上腦室受壓移位，左側(cè)側(cè)腦室變窄，左側(cè)部分腦溝裂池變窄（圖1CD）。圖1治療：入院后立即停服華法林，給予維生素K以及冷沉淀補充凝血因子、20%甘露醇降顱壓以及止血芳酸600mg，qd，靜脈滴注治療后，患者顱內(nèi)出血繼續(xù)擴大，意識障礙加重，入院后第7天出現(xiàn)淺昏迷。患者意識障礙無明顯好轉(zhuǎn)，家屬拒絕繼續(xù)治療并自動出院。電話隨訪：出院1

4、周后死亡。病例2女性，57歲。因右上肢抖動3天，右側(cè)肢體無力1天入院。既往有“高血壓病、糖尿病”15年，未規(guī)律服藥；有“風濕性心瓣膜病二尖瓣換瓣術(shù)”2年，術(shù)后口服華法林6.25mg/d，未監(jiān)測INR；有“腦梗死”病史3次，遺留左側(cè)肢體乏力。體格檢查：神志清楚，二尖瓣面容，血壓134/83 mmHg，心率84次/分，心律齊，心尖區(qū)可聞及收縮期雜音。兩肺呼吸音清，未聞及啰音。肝、脾肋下未捫及，顏面及四肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，不全運動性失語，記憶力、計算力、定向力正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反應(yīng)靈敏，雙側(cè)眼球運動正常。左側(cè)鼻唇溝較淺，伸舌偏左，懸雍垂居中，雙側(cè)咽反射靈敏。左側(cè)肢體肌力3級，右側(cè)

5、肢體肌力4級，左側(cè)肌張力增高，右側(cè)偏身淺感覺減退，左側(cè)病理征陽性。實驗室檢查：入院凝血功能PT=63.9s，INR=5.37。影像學(xué)檢查：入院時頭顱CT示左側(cè)額頂葉出血，可見腦出血血腫有“液平”征象（圖2A）；入院后2天頭顱CT示左側(cè)額頂葉血腫較前擴大（圖2B）；入院后6天頭顱CT示出血較前增多（圖2C）。圖2治療：入院后立即停服華法林，給予維生素K 110mg/d，肌肉注射4天，20%甘露醇降顱壓治療。入院后2天出現(xiàn)右側(cè)肢體乏力加重，伴頭痛。2周后患者病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)康復(fù)治療，凝血功能：PT=11.2s，INR=0.97。發(fā)病后1個月，患者出現(xiàn)進食少，精神狀態(tài)差，言語明顯減少，頭顱CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)血

6、腫已吸收，右側(cè)枕葉新發(fā)梗死灶，遂給予恢復(fù)華法林抗凝治療，密切監(jiān)測INR，恢復(fù)抗凝7d后凝血功能：PT=21.2s，INR=1.82?；颊叱鲈簳r可獨立行走，華法林劑量為4.3mg/d隨訪5年無再發(fā)腦栓塞和腦出血。討論抗凝相關(guān)腦出血的特點抗凝劑相關(guān)性腦出血通常是指應(yīng)用華法林或肝素導(dǎo)致的顱內(nèi)出血。華法林抗凝不足容易導(dǎo)致栓塞發(fā)生，而抗凝過度容易引起出血，應(yīng)用華法林可增加顱內(nèi)出血的死亡風險。由于過度抗凝導(dǎo)致凝血機制的異常，導(dǎo)致血液不凝固，多次復(fù)查頭顱CT上可見出血灶內(nèi)的“分層”（病例1）或“液平”（病例2）征象，這是WICH的典型影像學(xué)特征，而且是預(yù)后不良的重要標志。研究表明，與WICH嚴重不良預(yù)后有關(guān)

7、的危險因素包括INR20mL）、腦室出血以及神經(jīng)功能惡化是WICH臨床不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素。如何調(diào)整抗凝藥？華法林應(yīng)用存在明顯的種群差異，目前大多研究結(jié)論主要是針對白種人群。中國人顱內(nèi)出血的發(fā)生率是白種人的1.52倍。研究表明，要獲得相同范圍的INR，黃種人服用的華法林劑量較小，而白種人適中，黑種人則需要服用更大的劑量。有學(xué)者認為中國人將INR控制在1.82.4，栓塞和出血事件的發(fā)生率比INR維持在23更少。房顫是臨床最常見的心律失常，也是目前臨床華法林抗凝治療的最強適應(yīng)證，對于房顫的抗凝推薦，不同國家的指南也有一些差異，主要根據(jù)一些危險因素評分量表和抗凝出血風險量表確定治療方案。CHA2D

8、S2-VASc評分量表在識別“真正低危”患者，特別是識別不需要抗栓治療的患者具有優(yōu)勢，但在預(yù)測高?；颊叻矫媾cCHADS2評分相當，且可能更好。HAS-BLED評分量表是評估抗凝出血風險臨床最常用、最簡便可靠的方法，3分時出血風險明顯增高。華法林目前仍是中國房顫患者最常應(yīng)用的口服預(yù)防栓塞的抗凝藥物。但華法林抗凝存在嚴重的缺點，華法林的作用效果易受遺傳和環(huán)境因素影響。INR是評估華法林抗凝治療安全性和有效性的可靠指標，將INR控制在23可有效降低腦出血的發(fā)生風險，因此需要密切監(jiān)測INR，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整華法林的使用劑量，使得華法林的藥物依從性較差。新型口服抗凝藥（NOAC）具有受藥物作用影響小，不

9、需要常規(guī)監(jiān)測凝血，出血等并發(fā)癥較少的優(yōu)點，美國指南明確推薦非瓣膜性房顫患者可應(yīng)用NOACs。達比加群、阿哌沙班、利伐沙班在降低腦出血風險方面明顯優(yōu)于華法林，但目前尚無NOACs藥物之間療效比較的直接證據(jù)。華法林相關(guān)腦出血的管理目前，對WICH治療方法存在許多爭議，關(guān)鍵在于如何防止血腫的擴大以及如何長期控制或管理抗凝。由于WICH患者24h內(nèi)血腫較容易再擴大，糾正INR可防止血腫擴大，但糾正的方法、時間以及程度尚不明確。有研究表明，在WICH患者發(fā)病4h內(nèi)糾正INR1.3同時控制收縮壓160mmHg可明顯減少顱內(nèi)血腫擴大，應(yīng)用維生素K降低INR是必要的，但維生素K往往需要數(shù)十小時至數(shù)天才能完全發(fā)

10、揮逆轉(zhuǎn)抗凝作用，因此僅用維生素K可能是不夠的。若需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝作用也可以應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物（PCC）、新鮮冰凍血漿（FFP）及激活因子（Fa）。NOACs相關(guān)性腦出血患者可個體化給予因子旁路活性抑制劑（FEIBA）、PCC、或重組活化因子（rFa）進行治療。此外，達比加群相關(guān)腦出血可予血液透析，在2h內(nèi)服用標準劑量的患者可給予活性炭治療。對于有較高栓塞發(fā)生風險的患者，糾正INR后，若不盡早重啟抗凝，極易再發(fā)血栓形成和腦栓塞。換瓣術(shù)后的患者常需終身抗凝，但因出血并發(fā)癥停止抗凝后何時恢復(fù)抗凝沒有定論，取決于抗凝出血風險與停止抗凝后栓塞風險比，采取個體化原則。最新的自發(fā)性腦出血管理指南指出口服NOACS的非瓣膜性房顫患者，發(fā)生腦出血后再次服用達比加群、阿哌沙班、利伐沙班，腦出血復(fù)發(fā)風險尚不明確（b級推薦，C級證據(jù)）；對口服抗凝劑相關(guān)腦出血后重啟抗凝治療的推薦：對于無心臟機械瓣膜病的患者，停用口服