仿制藥研發(fā)論述課件

1、仿制藥的研發(fā) 講解人：張美玲仿制藥研發(fā)的流程產(chǎn)品信息調(diào)研前期準(zhǔn)備處方工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥理毒理研究申報(bào)資料的撰寫、整理申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查臨床研究申報(bào)生產(chǎn) 是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說(shuō)明書等相關(guān)資料；國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專利情況；生產(chǎn)注冊(cè)情況（產(chǎn)品原研廠家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況）；參比制劑來(lái)源等。（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）（二）、前期準(zhǔn)備（約一個(gè)月完成）（三）、處方工藝研究1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)（約一周完成）： 確定原輔料的合法來(lái)源；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)

2、準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)行檢驗(yàn)；出具檢驗(yàn)報(bào)告書。 對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)這一項(xiàng)目，可以基本了解制劑要達(dá)到的基本性能。2、處方工藝摸索 將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗(yàn)。分別于0天、5天、10天取樣。 重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，進(jìn)行初步篩選。選出兩到三個(gè)處方樣品，進(jìn)行溶出度曲線測(cè)定，與原研制劑進(jìn)行比較，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達(dá)到一致。確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對(duì)比進(jìn)行影響因素研究，研究項(xiàng)目

3、根據(jù)輔料相容性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定初步確定處方工藝。3、初步驗(yàn)證工藝檢測(cè)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗(yàn)報(bào)告單。1）中試批量：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來(lái)折算萬(wàn)片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右。法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來(lái)大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。2）中試生產(chǎn)：用確定的工藝在GMP車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。3）工藝驗(yàn)證：收集、評(píng)估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證（四）質(zhì)量研究1）遵循“就高不就低”的原則2

4、）若有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí)，視情況而定。判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。 無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前完成）在配合處方工藝篩選檢驗(yàn)時(shí)，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過(guò)程。在這時(shí)，方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用，重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。因此，原則上不要更換已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。 系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證 驗(yàn)證項(xiàng)目：性狀；鑒別；一般檢查項(xiàng)；微生度檢測(cè)；溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證；

5、有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證 準(zhǔn)確度（回收率試驗(yàn)）精密度線性關(guān)系試驗(yàn)檢測(cè)限與定量限專屬性系統(tǒng)適用性有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證內(nèi)容3、質(zhì)量對(duì)比研究（采用中試產(chǎn)品）溶出曲線對(duì)比研究四種溶出介質(zhì)（PH1.2、PH4.5、PH6.8、水），用f2因子法（f250）來(lái)比較原研藥和仿制品的溶出曲線的相似性。雜質(zhì)的對(duì)比研究可通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)及影響因素試驗(yàn)，來(lái)比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。對(duì)于復(fù)方制劑來(lái)講，首先應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。采用方法：分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。 如果國(guó)

6、家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值檢測(cè)方法的對(duì)比研究如發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品，為檢驗(yàn)檢測(cè)方法存在問(wèn)題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問(wèn)題，可采用被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 1）可在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國(guó)外藥典及參考文獻(xiàn)，增加必要的檢測(cè)項(xiàng)目。2）檢測(cè)方法：如新建方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。3）限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循“就高不就低”的原則。4）分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫

7、入申報(bào)資料。（五）穩(wěn)定性研究（中試產(chǎn)品）穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià) 根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏條件及有效期。（六）藥理毒理研究1）大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這種情況下可以查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)。2）局部用制劑應(yīng)在GLP實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種需進(jìn)行刺激性、過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn)。如鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。（七）申報(bào)資料的撰寫、整理1、綜述資料 1）藥品名稱。 2）證明性文件。需注意科技查新報(bào)告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗(yàn)中期委托查詢。 3）立題目的與依據(jù)。 4）對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。 5）藥品說(shuō)明書、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。 6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。2、藥學(xué)研究資料（附件2為715項(xiàng)）仿制藥（六類）按照國(guó)家局頒布的CTD格式來(lái)撰寫。（八）申報(bào)臨床及申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查1）將資料連同電子申報(bào)表報(bào)