單室模型靜脈注射

1、關(guān)于單室模型靜脈注射第一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 靜脈注射1. 模型建立2.建立血藥濃度與時間的關(guān)系3.基本參數(shù)的求算4.其他參數(shù)的求算5.代謝產(chǎn)物動力學(xué)一 、血藥濃度1.尿排泄速度與時間的關(guān)系2.尿排泄量與時間的關(guān)系3.腎清除率二、尿藥排泄數(shù)據(jù)第二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月一、血藥濃度模型的建立單室靜脈注射特點： （1）能很快隨血液分布到機(jī)體各組織、器官中 （2）藥物的體內(nèi)過程基本上只有消除過程 （3）藥物的消除速度與體內(nèi)在該時刻的濃度（或藥物量）成正比第三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月一、血藥濃度模型的建立體內(nèi)過程的動力學(xué)模型： X0為靜

2、脈注射的給藥劑量 X為時間t時體內(nèi)藥物量 K為一級消除速度常數(shù)XX0k第四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的消除速度按下列一級速度進(jìn)行： （2-1） dx/dt: 體內(nèi)藥物的消除速度 K：一級消除速度常數(shù) (負(fù)號) ：表示體內(nèi)藥量X隨時間t的推移不斷減少第五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月一、血藥濃度血藥濃度與時間的關(guān)系 經(jīng)拉氏變換得： （2-2） 式中X0為靜注劑量 ， S為拉氏運算因子 經(jīng)拉氏變換表第六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2-2式兩端除以表觀分布容積得： (2-3) 兩邊取對數(shù)得 (2-4) (2-3)、(2-4)為單室模型靜脈注射給藥后，血藥

3、濃度經(jīng)時過程的基本公式。第七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月一、血藥濃度基本參數(shù)的求算從式（2-4）可知單室模型靜脈注射給藥后，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運規(guī)律完全取決于一級消除速度常數(shù)k和初始濃度C0,因此求算參數(shù)時應(yīng)首先求算k和C0.k和C0的求算有兩種方法： 1.做圖法 2.線性回歸方法第八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月1、作圖法當(dāng)靜脈注射給藥以后，測得不同時間ti的血藥濃度Ci（i1，23，4n)，列表如下： 表2-1 不同時間的血藥濃度 根據(jù)(2-4）式，以 IgC對t作圖可得一條直線如下圖所示。用作圖法根據(jù)直載斜率（k2.303）和截距（ IgC0) 求出k和C0.第九張

4、，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)(2-4）式，以 IgC對t作圖可得一條直線如下圖所示。用作圖法根據(jù)直載斜率(k2.303)和截距（ IgC0) 求出k和C0.第十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2、線性回歸法作圖法人為誤差較大，在實際工作中多采用最小二乘法做直線回歸，即線性回歸法求得k和C0。第十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月Y=bt+a根據(jù)公式（2-4）可設(shè)成第十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月上式為一直線方程，斜率b和截距a分別為： (2-5) 式中：n表示測定次數(shù)。 根據(jù)上式求出a和b后，即可求出k和C0 (2-6) 第十三張，PPT共七

5、十一頁，創(chuàng)作于2022年6月為計算方便，將上面的計算過程列表： 根據(jù)表中的數(shù)據(jù)，利用公式(2-5)和(2-6)即可求出k和C0。第十四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月一、血藥濃度其他參數(shù)的求算1、半衰期（t1/2）:藥物在體內(nèi)通過各種途徑消除一半所需要的時間。當(dāng)t= t1/2時，C=C0代入(2-4) 得 (2-7) 從(2-7)式中可見，藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)k成反比。第十五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月半衰期大小說明藥物通過生物轉(zhuǎn)化或排泄從休內(nèi)消除的快慢，也指示體內(nèi)消除過程的效率。藥物本身的特性用藥者的機(jī)體條件有關(guān)生物半衰期第十六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2

6、022年6月用藥者的機(jī)體條件有關(guān)用藥者的生理及病理狀況能夠影響藥物的半衰期Eg.腎功能不全或肝功能受損者，均可使生物半衰期延長,增加藥物的作用時間 在臨床藥物動力學(xué)研究中這類病人的半衰期需作個別測定，然后才能制定給藥方案。第十七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 體內(nèi)消除某一百分?jǐn)?shù)所需的時間即所需半衰期的個數(shù)可用下法汁算。例如消除90%所需時間為：第十八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2、表觀分布容積（V）：是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。 因為 C0=X0/V, 所以 V=X0/C0 （ 2-8） X0為靜脈注射

7、劑量， C0為初始濃度，根據(jù)式(2-4)可以求出第二十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月3、血藥濃度時間曲線下面積（AUC） 由 可得 因為 則： 因此 把 代入， 得 (2-9) 第二十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月從上兩式可以看出，AUC與k和V成反比當(dāng)給藥劑量、表觀分布容積V和消除速度常數(shù)數(shù)已知時，利用上式即可求出AUC。第二十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月4、體內(nèi)總清除率（TBCL）：是指機(jī)體在單位時間內(nèi)能清除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。 用數(shù)學(xué)式表示為：(2-1)代入得C=X/V代入得藥物體內(nèi)總清除率是消除速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積。(2

8、-10)第二十三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月(2-11)第二十四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月例一 給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量1050mg ,測得不同時刻血藥濃度數(shù)據(jù)如下：試求該藥的k，t1/2,V,TBCL,AUC以及12h的血藥濃度。第二十五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）圖解法第二十六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十九張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）線性回歸法第三十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月

9、第三十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月二、尿藥排泄數(shù)據(jù)血藥濃度法是求算藥動學(xué)參數(shù)的理想方法，但在某些情況下，血藥濃度測定比較困難。如：藥物本身缺乏精密度較高的含量測定方法；某些劇毒或高效藥物。用量太小或體內(nèi)表觀分布容積太大，造成血藥濃度過低難以準(zhǔn)確檢出；血液中干擾性物質(zhì)使血藥濃度無法測定；缺乏嚴(yán)密的醫(yī)護(hù)條件，不便對用藥對象迸行多次采血。此時，可以考慮采用尿藥徘泄數(shù)據(jù)處理的動力學(xué)分析方法。第三十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物從體內(nèi)的排泄有兩條途徑經(jīng)腎排泄腎外途徑排泄尿中藥物的排泄不以恒速進(jìn)行，而是與血藥濃度成正比地變化著的一級速度過程。第三十三張，PPT共七十一頁，

10、創(chuàng)作于2022年6月XXuXnrkeknr圖 單室模型靜脈注射給藥后藥物排泄示意圖X：體內(nèi)藥量ke:表觀一級腎排泄速度常數(shù)knr：表觀一級非腎排泄速度常數(shù)Xu：尿中原形藥物量Xnr：通過非腎途徑排泄的藥物量消除速度常數(shù) k 應(yīng)是 ke 與 knr 之和第三十四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月1、尿排泄速度與時間關(guān)系（速率法）采用尿排泄數(shù)據(jù)求算動力學(xué)參數(shù)須符合以下條件：藥物服用后，有較多原形藥物從尿中排泄。假定藥物經(jīng)腎排泄過程符合一級速度過程。第三十五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月1、尿排泄速度與時間關(guān)系（速率法）根據(jù)上述條件，若靜脈注射某一單室模型藥物，則原形藥物經(jīng)腎排泄

11、的速度過程，可表示為： （2-12） 為原形藥物經(jīng)腎排泄速度 Xu 為t 時間排泄于尿中原形藥物累積量 X 為t 時間體內(nèi)藥物量 Ke 為一級腎排泄速度常數(shù)第三十六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月兩邊取對數(shù)（2-13）第三十七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月從（2-13）式可知，以lg dXu/dt 對 t 作圖，可以得到一條直線，這條直線的斜率與血藥濃度作圖法(lgC-t)所得斜率相同。第三十八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月所以,求 k 既可以從血藥濃度得到，又可以從尿藥排泄數(shù)據(jù)得到。第三十九張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月若將直線外推與縱軸相交，即

12、得該直線截距的對數(shù)坐標(biāo) I0 ，則：因此，通過該直線的截距即可求出尿排泄速度常數(shù)ke第四十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月通過速度法求ke需要注意三個問題：1、靜脈注射后原形藥物經(jīng)腎排泄速度的對數(shù)對時間作圖，所得直線的斜率，僅跟體內(nèi)藥物總的消除速度常數(shù)k有關(guān)，因此，通過該直線求出的是總的消除速度常數(shù)k,而不是腎排泄速應(yīng)常數(shù)ke。第四十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2、以lg dXu/dt t 作圖，嚴(yán)格講，理論上的“dXu/dt”應(yīng)為 t 時間的瞬間尿藥排泄速度，實際工作中是不容易或者不可能測出的，我們只能在某段間隔時間“t1t2”內(nèi)收集尿液，以該段時間內(nèi)排泄的原型藥物

13、量“Xu2 Xu1”即Xu除以該段時間“t1t2”即t ，得到一個平均尿藥速度“Xu / t ”。該平均尿藥速度對該集尿期的中點時間“tc”作圖?？梢越频乜醋髟摱渭驎r間內(nèi)，其中點時間的瞬時尿藥速度。于是，采用“l(fā)g Xu / t tc”作實際的圖，以代替理論上的“l(fā)g dXu/dt t ”圖。第四十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月3、以“l(fā)g Xu / t tc”作圖時，實驗數(shù)據(jù)點常會出現(xiàn)較大的散亂波動，亦即這種圖線對于測定誤差很敏感。所以，當(dāng)方法上有一定程度的處置不當(dāng)，而帶來的測定誤差時，則在“l(fā)g Xu / t tc”圖中，各實驗數(shù)據(jù)點將偏離直線較大。在這種情況下，采用目視

14、作圖法會引起結(jié)果較大的誤差。最好采用線性最小二乘法回歸分析，以便求出的參數(shù)可信程度大一些。第四十三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月4、 以尿排泄速度作圖時，常常不是采用相同的時間間隔集尿，已知收集尿樣的時問間隔超過1倍的半衰期將有2誤差； 2倍8%；3倍時為19%。回此，只要時間間隔不大于或等于2倍藥物半衰期，則產(chǎn)生的誤差不大。如藥物半衰期過短以致很難在等于或小于半衰期時間間隙內(nèi)集尿時，引起的誤差較大，對這種類型的藥物，最好采用相等的集尿時間間隔。第四十四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2、尿排泄量和時間關(guān)系（虧量法）尿藥排泄速度法中，數(shù)據(jù)波動性大，有時數(shù)據(jù)散亂得難以估算藥

15、物的生物半衰期，為克服這一缺點，可采用虧量法，又稱總和減量法。一般認(rèn)為該法對藥物消除速度的波動不太敏感?，F(xiàn)將虧量法介紹如下：第四十五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月(2-12) 拉氏變換因為拉氏變換由此得出累積尿藥量與時間 t 的直接關(guān)系，即單室模型靜脈注射給藥，經(jīng)腎（或尿）排泄的原形藥物量Xu與時間 t 的函數(shù)關(guān)系式。(2-14)第四十六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月當(dāng)（2-14）式中，當(dāng)t時，最終經(jīng)腎排泄的原形藥物總量 為:（2-15）從（2-15）式中看出，當(dāng)藥物完全以原形經(jīng)腎排泄時,即 ，則： 即尿中原型藥物排泄總量等于靜脈注射的給藥劑量第四十七張，PPT共七十一

16、頁，創(chuàng)作于2022年6月(2-15)整理得：右端的 ke/k 稱為藥物的腎排泄率，這是一個有用的指標(biāo)，反映了腎排泄途徑在藥物的總消除中所占的比率，用符號fr來表示，則上式變?yōu)?（2-16）這個公式說明，靜脈注射給后藥物在尿中的回收率，等于該藥物的腎排泄率。(2-17)第四十八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月兩式相減兩邊取對數(shù)（2-17）第四十九張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月把（2-15）代入（2-17）得：（2-18）第五十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月式中, 項稱為待排泄原型藥物量,或稱為虧量。由此可見,單室模型靜脈注射給藥,以尚待排泄的原形藥物量（即虧量）

17、的對數(shù)對時間作圖,亦可得到一條直線，該直線的斜率亦是 ，截距為 ,如圖所示： 第五十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月綜上所述，分析單室模型靜脈注射給藥，有關(guān)動力學(xué)參數(shù)的求法有如下三種方法：1、血藥濃度的對數(shù)對時間作圖，即 lgCt作圖2、尿藥排泄速度的對數(shù)對時間作圖,即 作圖3、尿藥排泄虧量的對數(shù)對時間做圖,即 作圖第五十三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月這三種方法作圖均為直線，其斜率均為k/2.303，亦即三條直線是平行的，從它們的斜率均可求出 k。在實際工作中，可根據(jù)實際情況選擇一種。第五十四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作

18、于2022年6月虧量法與尿藥排泄速度法相比，有如下特點:虧量法作圖時，對誤差因素不甚敏感，實驗數(shù)據(jù)點比較規(guī)則，偏離直線不遠(yuǎn)，易作圖，求得的數(shù)值較尿排泄速度法準(zhǔn)確，這是該法的最大優(yōu)點。第五十五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月虧量法作圖，需要求出總尿藥量 。為準(zhǔn)確估算 ，收集尿樣時間較長，約為藥物的7個半衰期，且整個集尿期間不得丟失任何一份尿樣，對半衰期長的藥物來說，采用該法比較困難這是虧量法應(yīng)用上的局限性。相比之下，速度法集尿時間只需3個半衰期,且作圖確定一個點只需要連續(xù)收集兩次尿樣，不一定收集全過程的尿樣，因此，較易為受試者所接受。第五十六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月3、腎清除率（Clr） 藥物的腎排泄動力學(xué)不僅可用腎排泄速度常數(shù)k表示，也可以用腎清除率表示。腎清除率的定義為單位時間內(nèi)從腎中排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)，用Clr表示。第五十七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的腎清除率以流速為單位，即mL/min或Lh.用藥物動力學(xué)的術(shù)語而言腎清除率簡單的指尿藥排泄速度對血藥濃度的比值，即：(2-19)第五十八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月把（2-12） 代入（2-19） 中得：(2-20)即腎清除率為尿藥排泄速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積。所有的清