帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥

1、關(guān)于帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥第一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的認(rèn)識(shí)過程1817年 James Parkinson對(duì)PD的最早描述 “the senses and intellect being uninjured”2006年3月，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)和國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)發(fā)布“晚期PD治療指南”，關(guān)注非運(yùn)動(dòng)癥狀 2006年4月：美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(ANN)發(fā)布“PD合并抑郁、精神障礙和癡呆的診斷及治療指南”2006年6月：英國(guó)國(guó)家臨床技術(shù)研究院將PD非運(yùn)動(dòng)癥狀列為亟需解決的臨床問題之一2009年9月：中國(guó)帕金森病治療指南（修訂版）2010年7月：美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)“PD非運(yùn)動(dòng)

2、癥狀的治療指南”第二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月PD非運(yùn)動(dòng)癥狀基本情況 發(fā)生率高60%的PD患者具有一項(xiàng)以上的非運(yùn)動(dòng)癥狀25%的患者具有四項(xiàng)以上的非運(yùn)動(dòng)癥狀21%的PD患者以非運(yùn)動(dòng)癥狀起病 識(shí)別率低62%的非運(yùn)動(dòng)癥狀沒有報(bào)告 影響生活質(zhì)量非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響可能超過運(yùn)動(dòng)癥狀 治療困難目前應(yīng)用的抗PD藥物僅對(duì)部分非運(yùn)動(dòng)癥狀有效，并能誘發(fā)或加重某些非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)非運(yùn)動(dòng)癥狀治療的RCT證據(jù)相對(duì)較少第三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)推薦的非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)量表 總體評(píng)價(jià)：非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷 (NMSQ) 抑郁： Beck抑郁問卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GD

3、S) 漢密爾頓抑郁量表 (HAMD) 綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表 (HADS) Montgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自評(píng)量表 (SDS)情感淡漠：情感淡漠量表 (AS)自主神經(jīng)功能障礙帕金森病自主神經(jīng)功能障礙量表(SCOPA-AUT) 精神癥狀 簡(jiǎn)明精神病量表 (BPRS) 神經(jīng)精神癥狀問卷 (NPI) 陽性與陰性癥狀量表 (PANSS) 陽性癥狀量表 (SAPS) 陰性癥狀量表 (SANS)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床評(píng)價(jià)第四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷 (NMSQ) 第一部分：心血管癥狀 第二部分：睡眠/疲勞 第三部分：情緒/認(rèn)知 第四部分：知覺

4、障礙/幻覺 第五部分：注意力/記憶力 第六部分：消化系統(tǒng)癥狀 第七部分：排尿障礙 第八部分：性功能障礙 第九部分：復(fù)合癥狀PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床評(píng)價(jià)第五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理生理機(jī)制第六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理生理機(jī)制Heiko Braak（2003年）PD發(fā)病模式運(yùn)動(dòng)前期1：(延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央網(wǎng)狀帶/intermediate reticular zone)嗅覺障礙；運(yùn)動(dòng)前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudal raphe nuclei, 巨細(xì)胞核/gigantoce

5、llular nucleus, 基底前腦/basal prosencephalon和中間皮質(zhì)/ mesocortex, 藍(lán)斑藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；運(yùn)動(dòng)前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部) 色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀NEUROLOGY 2007;68:948952第七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月PD主要非運(yùn)動(dòng)癥狀分類感覺障礙：嗅覺障礙、疼痛睡眠障礙：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征神經(jīng)精神障礙抑郁、

6、焦慮和淡漠認(rèn)知功能障礙：MCI、癡呆幻覺及其他精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙交感神經(jīng)受損的癥狀：直立性低血壓、少汗副交感神經(jīng)受損癥狀：便秘、尿潴留、陽痿第八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、感覺障礙嗅覺障礙80%-90%的PD患者存在嗅覺障礙嗅覺障礙可能發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，具有早期診斷價(jià)值2006年美國(guó)ANN “新發(fā)PD診斷和預(yù)后指南”： 嗅覺功能檢測(cè)可能有助于鑒別PD和帕金森綜合征，明顯的嗅覺功能障礙提示為PD，而非帕金森綜合征第九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、感覺障礙疼痛發(fā)生率：60%-70%臨床特點(diǎn)：多位于頸部、脊柱旁、腓腸肌、關(guān)節(jié)痛、全身痛繼發(fā)性疼痛：骨關(guān)節(jié)病

7、變與癥狀波動(dòng)相關(guān)的疼痛：劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥、痛性肌張力障礙PD患者疼痛的處理：適當(dāng)加大DA類藥物鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用第十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月二、睡眠障礙入睡困難睡眠維持困難（睡眠片斷化） 日間過度嗜睡不寧腿綜合征（Restless Legs Syndrome，RLS）快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder RBD）第十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月入睡困難和睡眠維持困難與夜間PD癥狀有關(guān)：加用左旋多巴控釋片、DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑與異動(dòng)癥有關(guān)：將睡前服用的抗PD藥物減量調(diào)整服藥時(shí)間：司來吉蘭早、中午服，金剛烷胺下午4點(diǎn)前服加

8、用鎮(zhèn)靜催眠藥二、睡眠障礙第十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月日間過度嗜睡(EDS)發(fā)生機(jī)制：部分是夜間失眠的補(bǔ)償部分與藥物有關(guān)部分與抑郁和認(rèn)知功能障礙有關(guān)嚴(yán)重程度評(píng)定：Epworth 睡眠量表(10分提示EDS)治療：停用對(duì)睡眠有影響的藥物鼓勵(lì)患者增加活動(dòng)養(yǎng)成良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣應(yīng)用莫達(dá)非尼二、睡眠障礙第十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月不寧腿綜合癥(RLS)發(fā)生率：PD患者約為正常人的兩倍臨床特點(diǎn)強(qiáng)烈的活動(dòng)下肢的沖動(dòng)、下肢不適感休息或靜止?fàn)顟B(tài)下癥狀加重活動(dòng)后癥狀緩解夜間癥狀加重評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：RLS嚴(yán)重程度評(píng)分(IRLS)治療首選多巴胺受體激動(dòng)劑或左旋多巴次選加巴噴丁、鴉片類

9、藥物、氯硝西泮二、睡眠障礙第十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月REM睡眠期行為障礙(RBD)臨床表現(xiàn)：REM睡眠期生動(dòng)的夢(mèng)境，伴肢體活動(dòng)發(fā)生率：約為1/3，可先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)治療停用三環(huán)類抗抑郁藥和思來吉蘭氯硝西泮可能是控制RBD最有效的藥物 (睡前0.25-1.0mg)褪黑素(睡前3-12 mg)左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑可能有效二、睡眠障礙第十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、精神癥狀精神障礙抑郁焦慮精神癥狀認(rèn)知功能障礙第十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 抑郁發(fā)生率：約10-45%依次停用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動(dòng)劑最佳抗PD

10、治療三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林可能用于治療PD相關(guān)抑郁癥狀（ANN指南，C級(jí)）SSRIs和其他新型抗抑郁藥物：副作用發(fā)生率可能低于三環(huán)類抗抑郁藥尚無足夠證據(jù)支持經(jīng)顱磁刺激和電抽搐療法對(duì)PD相關(guān)抑郁的療效（ANN指南，U級(jí)）三、精神癥狀第十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 焦慮發(fā)生率：約40%臨床表現(xiàn)可表現(xiàn)為廣泛性焦慮癥、社交焦慮和驚恐發(fā)作與運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)關(guān)系密切，66%的癥狀波動(dòng)患者存在焦慮， 大部分發(fā)生在“關(guān)”期治療“關(guān)”期焦慮癥患者多巴胺能藥物治療有效抗焦慮藥物，如SSRIs、苯二氮卓類丘腦底核DBS能有效控制焦慮癥狀三、精神癥狀第十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 情

11、感淡漠癥狀特點(diǎn)是PD特征性的表現(xiàn)可以與抑郁同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)評(píng)定量表情感淡漠評(píng)定量表（apathy rating scale）情感淡漠癥狀清單（apathy inventory）治療利地林安非拉酮多巴胺受體激動(dòng)劑三、精神癥狀第十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、精神癥狀 精神障礙臨床表現(xiàn)視幻覺： 發(fā)生率約40%，常為人物、動(dòng)物等非恐怖的影像妄想： 懷疑配偶不忠、親屬偷竊自己財(cái)物發(fā)病機(jī)制與PD本身有關(guān)：杏仁核和海馬旁回病變藥物副作用繼發(fā)于認(rèn)知功能障礙第二十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、精神癥狀 精神障礙一般治療控制誘因 感染和代謝性疾病、體液/電解質(zhì)失衡、睡眠障

12、礙減少多藥合用 抗抑郁劑、抗焦慮藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物減少抗PD藥物 停藥順序：抗膽堿能藥物金剛烷胺思來吉蘭 DR激動(dòng)劑L-dopa第二十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、精神癥狀 精神障礙藥物治療增加非典型抗精神病藥物 氯氮平：ANN指南B級(jí)推薦，應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能 奎硫平：ANN指南C級(jí)推薦 奧氮平和利培酮：不推薦典型抗精神病藥物 可加重PD癥狀，不推薦第二十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 認(rèn)知功能障礙輕度認(rèn)知功能障礙PD-MCI定義為PD患者至少一項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分較正常水平改變1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，但尚不足以診斷為癡呆發(fā)生率約為21%62%的PD-MCI患者在4年內(nèi)發(fā)展

13、為PDD三、精神癥狀第二十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD概念：指臨床確診的PD患者，在病程中出現(xiàn)癡呆PDD流行病學(xué)：患病率20-40%，為一般人群4-6倍累積患病率48-78%男性、高齡、受教育程度低、經(jīng)濟(jì)條件差、病程長(zhǎng)、病情程度重、伴抑郁/精神異常，癡呆發(fā)生率高三、精神癥狀第二十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD臨床特征運(yùn)動(dòng)癥狀： 以震顫為主者較少發(fā)生癡呆 以強(qiáng)直、姿勢(shì)、步態(tài)障礙者多見認(rèn)知功能障礙：以皮質(zhì)下癡呆為特征 執(zhí)行功能障礙、注意力下降

14、 視空間辨別能力減退 言語功能、定向力相對(duì)保留精神癥狀： 視幻覺是PDD最突出癥狀 抑郁淡漠是PDD常見情感障礙 很少出現(xiàn)幻聽、幻嗅等三、精神癥狀第二十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD診斷步驟首先是確定出現(xiàn)癡呆前1年已存在原發(fā)性PD為前提具體診斷條件為：根據(jù)UK腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)確診PD確立PD在前，癡呆在后，時(shí)間1年存在認(rèn)知功能受損，MMSE25分通過對(duì)照料者訪問或問卷確定日常生活能力受損兩種以上認(rèn)知受損：注意、執(zhí)行、視空間、記憶力等三、精神癥狀第二十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 帕金森病癡呆（PD with

15、Dementia，PDD）PDD鑒別診斷DLB（Dementia with Lewy Bodies，DLB）早期出現(xiàn)精神異常，尤其是幻覺，PD樣表現(xiàn)，疾病進(jìn)展累及記憶力言語障礙出現(xiàn)較晚靜止性震顫發(fā)生率為20-50%早期出現(xiàn)步態(tài)異常對(duì)DA類藥物療效不一，抗精神藥物有效三、精神癥狀第二十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD鑒別診斷AD（Alzheimers Disease，AD）明顯記憶力，精神異常在疾病后期出現(xiàn)早期出現(xiàn)全面記憶力，進(jìn)展為失語、言語錯(cuò)亂靜止性震顫、強(qiáng)直、步態(tài)異常在疾病末期出現(xiàn)對(duì)DA類制劑無效三、精神癥狀第二十八

16、張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月認(rèn)知功能障礙治療策略(ANN指南，2006)證據(jù)分析結(jié)論：對(duì)PDD患者，卡巴拉汀很可能能夠改善認(rèn)知功能，但改善的程度為中等，而且有可能加重震顫（兩項(xiàng)2級(jí)證據(jù)）對(duì)PDD患者，多奈哌齊很可能能夠改善認(rèn)知功能，但改善的程度為中等（一項(xiàng)1級(jí)研究和一項(xiàng)2級(jí)研究）尚無足夠證據(jù)支持或否定吡拉西坦的療效(U級(jí))推薦：可以考慮給予多奈哌齊治療PDD (B級(jí))可以考慮給予卡巴拉汀治療PDD (B級(jí))Miyasaki JM, et al. Neurology, 2006, 66:996-1002三、精神癥狀第二十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月認(rèn)知功能障礙治療策

17、略(EFNS指南，2006)停用可能加重認(rèn)知功能損害的藥物：抗膽堿能藥物（B級(jí)）金剛烷胺（C級(jí)）三環(huán)類抗抑郁藥（C級(jí)）托特羅定和奧昔布寧（C級(jí)）地西泮（C級(jí)）加用膽堿酯酶抑制劑：卡巴拉汀（A級(jí)）多奈哌齊（C級(jí)）加蘭他敏（C級(jí)）考慮到他克林的肝毒性，不推薦其用于PDD的治療Horstink M, et al. Eur J Neurol, 2006, 13:1186-202 三、精神癥狀第三十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胃腸道功能障礙排尿障礙直立性低血壓出汗異常性功能障礙四、自主神經(jīng)功能障礙第三十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)生機(jī)制中樞機(jī)制迷走神經(jīng)背核、疑核等自主神經(jīng)

18、核團(tuán)損傷外周機(jī)制副交感膽堿能神經(jīng)功能障礙：口干、便秘、尿潴留、性功能障礙交感腎上腺素能功能障礙：直立性低血壓交感膽堿能功能障礙：出汗減少四、自主神經(jīng)功能障礙第三十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 便秘發(fā)生率：約70%臨床特點(diǎn)可能發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀之前對(duì)多巴胺能藥物反應(yīng)差治療停用抗膽堿藥物非藥物治療：增加飲水、高纖維食物、增加活動(dòng)使用軟便劑、緩瀉藥、乳果糖等加用多潘立酮四、自主神經(jīng)功能障礙第三十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 吞咽困難和流涎吞咽困難一般發(fā)生在疾病晚期可導(dǎo)致窒息和誤吸處理：軟食、流質(zhì)飲食，必要時(shí)胃造瘺手術(shù)流涎主要原因?yàn)橥萄蕼p少可使用抗膽堿能藥物，如甘羅溴銨四、

19、自主神經(jīng)功能障礙第三十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 排尿異常發(fā)生率：27%-39%逼尿肌活性增高：尿頻、尿急、夜尿處理：睡前避免飲用咖啡、限制睡前水分?jǐn)z入加用外周抗膽堿藥：奧昔布寧、托特羅定加用鼻內(nèi)去氨基精加壓素噴霧劑逼尿肌活性降低：小便起始困難、膀胱排空障礙、漏尿癥處理：受體阻滯劑，如特拉唑嗪，睡前服四、自主神經(jīng)功能障礙第三十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月四、自主神經(jīng)功能障礙尿頻、尿急、夜尿、尿失禁尋找并處理感染膀胱殘余尿量測(cè)定100 ml教會(huì)患者自我間歇導(dǎo)尿外周抗膽堿藥物好 轉(zhuǎn) ？是是持續(xù)監(jiān)測(cè)膀胱殘余尿量否否Winge K, et al. Mov Disord

20、, 2006, 21(6):737-45.排尿異常的處理流程第三十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 體位性低血壓發(fā)生率：約50%非藥物治療避免加重因素：飽餐、飲酒、高溫、藥物（包括左旋多巴和DR激動(dòng)劑 ）增加鈉鹽攝入抬高床頭10-30度穿彈力絲襪僅餐后血壓降低者，應(yīng)鼓勵(lì)少食多餐四、自主神經(jīng)功能障礙第三十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 體位性低血壓藥物治療米多君（管通）：興奮外周腎上腺素受體，起始劑量2.5 mg/日（EFNS指南A級(jí)推薦）氟氫可的松，增加水鈉潴留，起始劑量0.1 mg/日監(jiān)測(cè)血壓，防止出現(xiàn)臥位高血壓四、自主神經(jīng)功能障礙第三十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作

21、于2022年6月 出汗異常臨床表現(xiàn)：大部分為多汗，少數(shù)為少汗發(fā)病機(jī)制：可能與下丘腦損傷有關(guān)癥狀特點(diǎn)癥狀波動(dòng)的患者更易出現(xiàn)大部分發(fā)生在“關(guān)”期，少部分發(fā)生在“開”期治療減少癥狀波動(dòng)加用抗膽堿能藥物四、自主神經(jīng)功能障礙第三十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 性功能障礙大多數(shù)表現(xiàn)為性功能減退加用昔多芬（偉哥）（ EFNS指南A級(jí)推薦）加用多巴胺受體激動(dòng)劑：阿普嗎啡和培高力特少數(shù)為性功能亢進(jìn)停用多巴胺受體激動(dòng)劑癥狀嚴(yán)重者可加用抗精神病藥物四、自主神經(jīng)功能障礙第四十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)2010公布關(guān)于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀治療指南白天過度嗜睡使用莫達(dá)非尼治療PD患者EDS的主觀癥狀（A級(jí)推薦）尚無足夠證據(jù)支持或否定患者從事某些睡眠會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的活動(dòng)（如開車）時(shí)采用莫達(dá)非尼治療能否提高安全性（U級(jí)推薦）服用莫達(dá)芬尼可能改善患者對(duì)睡眠的主觀感覺，但對(duì)客觀睡眠指標(biāo)并無改善作用Neurology 2010；74；924-931第四十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)2010公布關(guān)于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀治療指南勃起功能障礙 使用枸櫞酸西地那非（偉哥）治療PD 患者的勃起功能障礙（C級(jí)推薦）便秘可以考慮使用等滲性聚乙二醇治療PD患者的便秘（C級(jí)推薦）尚無足夠證據(jù)支持或否定使用肉毒桿菌毒素治療PD患者伴發(fā)的便秘