大出血-病因與藥物治療進(jìn)展-岑榮英

1、急性上消化道大出血病因與藥物治療進(jìn)展岑榮英廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科1醫(yī)學(xué)ppt2醫(yī)學(xué)ppt第一大致病因素：NASIDs類藥物3醫(yī)學(xué)pptDF-SX0201P#1 ShaySun平衡理論黏液粘膜血流PG細(xì)胞更新胃酸胃蛋白酶吸煙、酒精等攻擊因子防御因子無(wú)損傷損傷HCO3NSAIDsH. pylori醫(yī)學(xué)ppt常用NSAIDs藥物SalicylatesAspirin 阿斯匹林methyl salicylateDiflunisal二氟尼柳 arylalkanoic acidsIndomethacin 吲哚美辛（消炎痛）Sulindac 舒林酸（奇諾力）Diclofenac 雙氯芬2-arylpropio

2、nic acids (profens )Ibuprofen 布洛芬Ketoprofen 酮洛芬Naproxen 萘普生Ketorolac 酮洛酸N-arylanthranilic acids (fenamic acids)mefenamic acid 甲芬那酸OxicamsPiroxicam 吡羅昔康（炎痛喜康）Meloxicam 美洛昔康CoxibsCelecoxib 塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）rofecoxib (withdrawn from market)羅非昔布 Valdecoxib 伐地考昔 ParecoxibEtoricoxibsulphonanilidesNimesulide 5醫(yī)學(xué)pp

3、t NSAIDs 并發(fā)消化道出血胃底靜脈曲張并出血6醫(yī)學(xué)ppt消化道大出血,失血性休克,合并急性呼吸衰竭綜合癥,急性腎功衰竭,急性肝功衰竭及金葡敗血癥患者搶救成功7醫(yī)學(xué)ppt病例介紹：41歲男性患者，胃大切術(shù)后兩年因頭痛、發(fā)熱自服感冒藥5天后出現(xiàn)嘔血黑便出血第三天出現(xiàn)休克、急性腎功能不全8醫(yī)學(xué)ppt最后診斷上消化道出血失血性休克重度貧血ARDS，急性呼吸衰竭急性腎功衰竭敗血癥（金黃色葡萄球菌）肺部感染缺氧性腦病急性左心衰竭氣管切開(kāi)術(shù)呼吸機(jī)輔助呼吸胃空腸吻合術(shù)后9醫(yī)學(xué)ppt傳統(tǒng)NSAIDs消化道并發(fā)癥的死亡人數(shù)HIV死亡人數(shù)10醫(yī)學(xué)pptNSAIDs相關(guān)的胃十二指腸黏膜損傷的流行病學(xué)全球每天約有

4、三千萬(wàn)病人服用NSAIDs，老年人占40% 傳統(tǒng)NSAIDs在使用過(guò)程中，特別是長(zhǎng)期或大量服用時(shí)常引起胃腸道損害 在英國(guó)：NSAIDs引起的副作用占所有藥物副作用報(bào)道的25%11醫(yī)學(xué)ppt與傳統(tǒng)NSAIDs相關(guān)的胃腸道不良事件胃腸道：消化不良, 腹痛, 潰瘍, 出血, 穿孔胃鏡下的潰瘍發(fā)生率: 1020%有癥狀的潰瘍或合并癥: 24% /年多數(shù)病人在住院前無(wú)先兆癥狀NSAIDs可增加潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生率約4-6倍老年人中潰瘍及并發(fā)癥和相關(guān)死亡率約25%與NSAIDs有關(guān)12醫(yī)學(xué)ppt南方醫(yī)院消化科近5年消化道出血消化道出血住院患者886人次（1999.08-2004.07）NSAIDs直接相關(guān)的

5、消化道出血132人次，占全部消化道出血患者的14.9%消化道出血相關(guān)死亡人數(shù)71人NSAIDs直接相關(guān)的消化道出血死亡9人,占全部消化道出血死亡人數(shù)的12.7%。13醫(yī)學(xué)ppt生長(zhǎng)抑素在治療急性消化道出血中的應(yīng)用14醫(yī)學(xué)ppt一、非靜脈曲張性消化道出血15醫(yī)學(xué)ppt抑制胃酸分泌， 保持胃內(nèi)pH6是止血關(guān)鍵胃內(nèi)pH值對(duì)凝血有影響止血需要最佳的胃內(nèi)pH止血時(shí)需要抑酸快速、作用持久、高效的制酸劑16醫(yī)學(xué)ppt思他寧與非靜脈曲張性消化道出血機(jī)理：抑制胃酸、胃蛋白酶、胰液及膽汁的分泌；選擇性降低內(nèi)臟血流量；減少組胺等應(yīng)激性潰瘍因素；減少胃腸蠕動(dòng)，防止胃食管反流。使用：以3mg加入葡萄糖溶液或生理鹽水50

6、0ml中靜脈滴注12小時(shí) （250 g/h）并持續(xù)維持3天，止血后繼續(xù)維持1-2天靜脈滴注。17醫(yī)學(xué)ppt思他寧在急性潰瘍出血中的對(duì)照研究作者試驗(yàn)藥物病人血止P值需要手術(shù)Kayasseh 等1980生長(zhǎng)抑素西咪替丁101081P0.0524Coraggio 等1985生長(zhǎng)抑素雷尼替丁安慰劑767569623716P0.01*Magnusson 等 1986生長(zhǎng)抑素安慰劑46494135P0.05514Antonioli 等1986生長(zhǎng)抑素雷尼替丁30262816P0.01結(jié)論：思他寧對(duì)80%由于潰瘍和糜爛引起的嚴(yán)重急性 胃腸潰瘍出血有效。* 105例出血未止病人，52例經(jīng)生長(zhǎng)抑素治療停止，50

7、例手術(shù)，3例死亡。18醫(yī)學(xué)ppt思他寧和雷尼替丁治療非曲張出血的療效隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究目的：比較思他寧和雷尼替丁控制非靜脈曲張出血的療效。方法：42例胃或十二指腸潰瘍導(dǎo)致急性上消化道出血的病人隨機(jī)分為二組。思他寧組250 g靜推后，6mg/d連續(xù)點(diǎn)滴72hr；雷尼替丁組300mg/d連續(xù)點(diǎn)滴72hr。Hepatogastroenterology 2000 Sep;47(35):1325-1327 19醫(yī)學(xué)ppt結(jié)論：生長(zhǎng)抑素控制急性非靜脈曲張出血的效果優(yōu)于雷尼替丁。Hepatogastroenterology 2000 Sep;47(35):1325-132720醫(yī)學(xué)ppt生長(zhǎng)抑素控制重癥非

8、靜脈曲張性大出血-上海長(zhǎng)海醫(yī)院38例臨床療效觀察胃多發(fā)性潰瘍6例胃,十二指腸多發(fā)復(fù)合性潰瘍6例十二指腸降段多發(fā)潰瘍3例尿毒癥并發(fā)胃十二指腸廣泛糜爛,出血3例嚴(yán)重外傷合并應(yīng)激性潰瘍出血5例大手術(shù)后并發(fā)潰瘍出血3例腦中風(fēng)并發(fā)出血2例長(zhǎng)期服用激素致潰瘍出血2例膽管癌并出血2例乳頭切開(kāi)術(shù)后出血3例小腸出血3例方法: 以3mg加入10%葡萄糖溶液500ml中靜脈滴注, 每12小時(shí)一次, 持續(xù) 維持3天，止血后繼續(xù)維持1-2天。24h內(nèi)止血為顯效, 72h內(nèi)止血為有效。21醫(yī)學(xué)ppt結(jié)果:顯效率 52.8% 總有效率94.7%結(jié)論：生長(zhǎng)抑素不僅對(duì)靜脈曲張破裂出血有效，且對(duì)潰瘍、炎癥、介入治療及小腸不明原因

9、引起的上消化道出血有明顯的效果，尤其對(duì)出血部位廣，部位多，年邁，合并多器官功能衰竭、外傷、燒傷及手術(shù)高危者有較好的應(yīng)用價(jià)值。New drugs and Clinical Remedies 1997年月;16(3):168-16922醫(yī)學(xué)ppt生長(zhǎng)抑素控制潰瘍出血的臨床效果觀察病例：n=38（其中21例感染性休克并發(fā)應(yīng)激潰瘍）給藥劑量：思他寧250g/h靜脈維持滴注觀察結(jié)果：平均止血時(shí)間12小時(shí)，止血成功率87，輸血量明顯減少J L Balibrea Cantero et al23醫(yī)學(xué)ppt思他寧與八肽的價(jià)格差異(上消化道出血)24醫(yī)學(xué)ppt二、肝硬化靜脈曲張性出血25醫(yī)學(xué)ppt生長(zhǎng)抑素控制靜脈

10、曲張破裂出血的機(jī)理選擇性收縮內(nèi)臟血管，減少血流量，降低門(mén)脈高壓患者曲張食管靜脈壓。抑制胃酸、胃蛋白酶分泌, 防止胃液反流融化食管表面血痂再出血.增加食管下段括約肌張力，減少食管靜脈叢血流。26醫(yī)學(xué)ppt27醫(yī)學(xué)ppt單次沖擊思他寧的降壓效果觀察單次推注生長(zhǎng)抑素250g后對(duì)肝硬化和食管靜脈曲張病人肝靜脈壓（HVPG）的即時(shí)影響，以離開(kāi)基線的百分比表示。Isabel Cirera，Hepatology 1995；22：106-1128醫(yī)學(xué)ppt思他寧對(duì)肝門(mén)靜脈壓的持續(xù)控制作用40例采用硬化療法的靜脈曲張出血的病人，雙盲隨機(jī)分成安慰劑組（n=15）和生長(zhǎng)抑素組（n=25）。24小時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)肝門(mén)靜脈壓

11、力（HVPG）。Gastroenterology 2001 Jul;121(1):110-117 結(jié)論：連續(xù)滴注生長(zhǎng)抑素能夠持續(xù)穩(wěn)定地降低急性靜脈曲張出血病人的HVPG。29醫(yī)學(xué)ppt奧曲肽對(duì)肝硬化病人門(mén)脈高壓的效應(yīng)敏感性下降30醫(yī)學(xué)ppt經(jīng)內(nèi)鏡食管曲張靜脈測(cè)壓及生長(zhǎng)抑素和奧曲肽的降壓作用研究目的：測(cè)定肝硬化患者食管曲張靜脈內(nèi)壓力（IVOP），比較生長(zhǎng)抑素及奧曲肽的降壓效應(yīng)。方法：思他寧組8例，奧曲肽組10例，經(jīng)內(nèi)鏡作食管曲張靜脈穿刺測(cè)壓（IOVP），分別注射思他寧0.25mg及奧曲肽0.1mg，測(cè)壓5分鐘。結(jié)果：IOVP思他寧組降低49.8%（P0.01），奧曲肽組降低29.9%（P10%

12、或 HVPG 20mmHg 能防止再出血/死亡(90%敏感性)，從而更好的控制急性出血生長(zhǎng)抑素組在內(nèi)鏡治療后HVPG值和治療前沒(méi)有明顯區(qū)別(HVPG 20mmHg)“思他寧，而不是奧曲肽，有效抑制了內(nèi)鏡治療后HVPG值的升高，大大降低了治療失敗的可能性，使6周生存率更高。”33醫(yī)學(xué)ppt治療失敗的定義是：入院前5天控制出血失敗、再出血或者死亡生長(zhǎng)抑素組在治療失敗率上明顯低于奧曲肽組，分別是11.8%比50%“思他寧，而不是奧曲肽，有效抑制了內(nèi)鏡治療后HVPG值的升高，大大降低了治療失敗的可能性，使6周生存率更高?！?4醫(yī)學(xué)ppt如圖所示，生長(zhǎng)抑素+內(nèi)鏡治療與奧曲肽+內(nèi)鏡治療相比前者的6周生存率

13、更高(80% vs 50%, P=0.024)“思他寧，而不是奧曲肽，有效抑制了內(nèi)鏡治療后HVPG值的升高，大大降低了治療失敗的可能性，使6周生存率更高?！?5醫(yī)學(xué)ppt14個(gè)行TIPS手術(shù)的門(mén)脈高壓的肝硬化病人TIPS手術(shù)72小時(shí)后, 在血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，用微泵通過(guò)外周靜脈連續(xù)24小時(shí)以上給血管活性藥物:生長(zhǎng)抑素 (思他寧) 6mg/24h 奧曲肽 (善寧) 0.6mg/24h 通過(guò)插入門(mén)靜脈的導(dǎo)管動(dòng)態(tài)地測(cè)量門(mén)脈壓。36醫(yī)學(xué)ppt思他寧在控制出血上比安慰劑更有效。然而并沒(méi)有研究表明單獨(dú)使用奧曲肽和安慰劑有任何差別。37醫(yī)學(xué)ppt“思他寧在控制靜脈出血上比安慰劑更有效果”在兩個(gè)安慰劑控制

14、的研究中，有325個(gè)用生長(zhǎng)抑素的病人。早期生長(zhǎng)抑素連續(xù)給藥5天 (250g/h) ，結(jié)合沖擊劑量的注射，在全面控制肝硬化病人的靜脈曲張出血上比安慰劑更有效。注釋: 在Burroughs AK 的研究中, 控制出血失敗 (試驗(yàn)失敗) 包括需要?dú)饽姨钊?內(nèi)鏡治療。38醫(yī)學(xué)ppt這是一個(gè)為期5天的奧曲肽和安慰劑的雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)奧曲肽(50 g/h)或安慰劑都是在病人入院后立即給藥的，然后連續(xù)使用5天。硬化療法也被用于試驗(yàn)失敗的病例中：內(nèi)鏡診斷中滲漏、噴射 6小時(shí)后吐血每六小時(shí)輸6單位血/血漿在12小時(shí)后，每間隔6小時(shí)輸2單位血/血漿“思他寧在控制靜脈出血上比安慰劑更有效果”奧曲肽組和安慰劑組，不僅

15、對(duì)所有的出血，而且對(duì)靜脈曲張出血在試驗(yàn)失敗率上沒(méi)有顯著差別。39醫(yī)學(xué)ppt早期應(yīng)用生長(zhǎng)抑素對(duì)硬化劑治療急性靜脈曲張出血療效的影響- 歐洲九個(gè)中心雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn) (ABOVE study group, Lancet 1997;350:1495-99)40醫(yī)學(xué)ppt早期應(yīng)用生長(zhǎng)抑素對(duì)硬化劑治療靜脈曲張出血的療效影響觀察病例：205例肝硬化合并上消化道出血病人，隨機(jī)分 為治療組(n=101)和對(duì)照組(n=104)。治療組：生長(zhǎng)抑素每天6mg連續(xù)靜滴120h；并分別于治療 開(kāi)始時(shí)，胃鏡前及有臨床出血發(fā)生時(shí)合并生長(zhǎng) 抑素250ug靜脈推注，最多可達(dá)8次，前4次在治 療后12h內(nèi)完成。對(duì)照組：安慰劑連續(xù)

16、靜滴120h41醫(yī)學(xué)ppt早期應(yīng)用生長(zhǎng)抑素合并靜脈沖擊可有效提高硬化劑治療急性靜脈曲張出血療效42醫(yī)學(xué)ppt結(jié) 論早期應(yīng)用生長(zhǎng)抑素可有效提高硬化劑注射治療急性靜脈曲張出血的療效。它能顯著降低硬化劑治療的失敗率和輸血量。重復(fù)的靜脈沖擊是治療改善的重要因素。其原理在于沖擊劑量的生長(zhǎng)抑素降低門(mén)靜脈壓和曲張靜脈壓的作用優(yōu)于持續(xù)靜脈點(diǎn)滴的效果。研究標(biāo)明生長(zhǎng)抑素具有良好的安全性，它可能是控制急性出血的一個(gè)非常有價(jià)值的治療手段，無(wú)論是門(mén)脈高壓，胃靜脈曲張還是消化性潰瘍。(ABOVE study group, Lancet 1997;350:1495-99)43醫(yī)學(xué)ppt食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)44醫(yī)學(xué)ppt胃底靜

17、脈曲張EVL成功止血45醫(yī)學(xué)ppt思他寧控制靜脈曲張出血的療效（國(guó)外18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果）Jenkins S.A. Drugs. 1992;44 suppl 2:36-5546醫(yī)學(xué)ppt思他寧治療靜脈曲張破裂出血的療效 作者 例數(shù) 有效率 潘國(guó)宗等(北京協(xié)和醫(yī)院) 17 88.2% 胡品津(中山醫(yī)附一院) 28 86% 鐘健等(廣州華僑醫(yī)院) 13 84.6% 陳幼明等(中山醫(yī)附三院) 14 85.7% 程留芳等(北京解放軍總醫(yī)院) 34 88.2% 陳偉忠等(上海長(zhǎng)征醫(yī)院) 8* 87.5% 總計(jì) 114 86.7% * 8例均為肝癌合并食道靜脈曲張出血（國(guó)內(nèi)臨床統(tǒng)計(jì)資料）47醫(yī)學(xué)

18、ppt生長(zhǎng)抑素和無(wú)效治療、其他藥物治療、硬化療法和氣囊填充的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的比較Mean71作者年份靜脈曲張出血例數(shù)效果 (%)Somatostatin vs. placeboValenzuela et al.19894865Burroughs et al.19906164Gtzsche et al.199542NASomatostatin vs. octreotideVlachogiannakos J et al. 20061782Somatostatin vs. vasopressinKravetz et al.19843053Jenkins et al.198510100Bagarani

19、et al.19872468Hsia et al.19902295Saari et al19903266Caradona et al19892050Rodriguez et al. 19911540Somatostatin vs. terlipressinWalker et al.19922576Pauwels et al.19941878Walker et al.19965372Feu et al.19968184Somatostatin vs. balloon tamponadeJaramillo et al.19911958Avgerinos et al.19913168Somatostatin vs. SclerotherapyDi Febo et al.a19902378Planas et al19943575Shields et al.19923977Escorsell et al.19989084*20個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的平均數(shù)是71.65%48醫(yī)學(xué)ppt第二屆“國(guó)際門(mén)脈高壓學(xué)術(shù)研討會(huì)”專家共識(shí)報(bào)告急性靜脈曲張破裂出血的治療：a. 甘氨酰賴氨酸加壓素是有效的藥物，已經(jīng)顯示可以改善生存率。b. 生長(zhǎng)抑素與其它治療