循證醫(yī)學(xué)教學(xué)課件：Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)

1、Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta analysis and systematic review）問題的提出 對(duì)上述結(jié)果， 是不是難以判斷并選擇？全世界每年 200多萬篇 2萬余種生物醫(yī)學(xué)雜志內(nèi)科醫(yī)師每天 19篇本專業(yè)文獻(xiàn) Sackett的調(diào)查 內(nèi)科醫(yī)師每周閱讀時(shí)間90min； 住院醫(yī)師以上的高年醫(yī)師中15%40%過去一周內(nèi)未閱讀過任何文獻(xiàn)。閱讀文獻(xiàn)綜述 敘述性文獻(xiàn)綜述文獻(xiàn)綜述 系統(tǒng)評(píng)價(jià)公共衛(wèi)生學(xué)院09級(jí)營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生專業(yè)碩士研究生董加毅同學(xué)（導(dǎo)師：秦立強(qiáng)教授）利用meta分析的方法研究營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性疾病，連續(xù)在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文！已發(fā)表3篇一區(qū)文章：1.Erectile Dysfunctio

2、n and Risk of Cardiovascular Diseases: Meta-analysis of Prospective Cohort Studies. J Am Coll Cardiol 2011; 58(13):1378-85.（IF 14.29）2.Magnesium intake and risk of type 2 diabetes: meta-analysis of prospective cohort studies. Diabetes Care 2011; 34(9):2116-22.（IF 7.14）3.Dietary fiber intake and risk

3、 of breast cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr 2011; 94(3):900-5.（IF 6.60）除了以上3篇論文，董加毅同學(xué)還在Breast Cancer Res Treat、J Hypertens、Brit J Nutr等二區(qū)雜志發(fā)表論文數(shù)篇，目前以第一作者發(fā)表高水平論文8篇。這些論文為相關(guān)領(lǐng)域提供了重要的研究數(shù)據(jù)，引起了國(guó)內(nèi)外同行的關(guān)注。性質(zhì) 是由作者根據(jù)特定的目的和興趣，圍繞某一題目收集相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，采用定性分析的方法，對(duì)論文的研究目的、方法、結(jié)果、結(jié)論和觀點(diǎn)等進(jìn)行分

4、析和評(píng)價(jià)，結(jié)合自己的觀點(diǎn)和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行闡述和評(píng)論，總結(jié)成文。敘述性文獻(xiàn)綜述（narrative review）基本步驟 確定綜述目的 收集相關(guān)的原始文獻(xiàn)資料 閱讀和評(píng)價(jià)文獻(xiàn) 撰寫文獻(xiàn)綜述敘述性文獻(xiàn)綜述（narrative review）胃轉(zhuǎn)流術(shù)治療2型糖尿病的研究進(jìn)展 系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review）含義 是近年來發(fā)展起來的一種全新的文獻(xiàn)綜述形式。指針對(duì)某一具體臨床問題，全面、系統(tǒng)地收集全世界已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究結(jié)果，采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的原則和方法，逐個(gè)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)和分析，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定性或定量合成，得出綜合可靠的結(jié)論。同時(shí)，隨著新的臨床研究的出現(xiàn)

5、進(jìn)行及時(shí)更新，隨時(shí)提供最新的知識(shí)和信息作為決策依據(jù)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review）Systematic review (SR)Systematic review (SR) “A summary of the medical literature that uses explicit methods to perform a thorough literature search and critical appraisal of individual studies and that uses appropriate statistical techniques to combi

6、ne these valid studies.”-David Sackett等 2000分類定性系統(tǒng)評(píng)價(jià) 原始文獻(xiàn)的研究結(jié)果被總結(jié)但未經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)合并。定量系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta分析） 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)各文獻(xiàn)的研究結(jié)果進(jìn)行定量統(tǒng)計(jì)合并的過程。系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review）特 征敘述性文獻(xiàn)綜述系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究的問題涉及的范疇常較廣泛常集中于某一臨床問題原始文獻(xiàn)來源常未說明、不全面明確，常為多渠道檢索方法常未說明有明確的檢索策略原始文獻(xiàn)的選擇常未說明、有潛在偏倚有明確的選擇標(biāo)準(zhǔn)原始文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)方法不統(tǒng)一有嚴(yán)格的評(píng)價(jià)方法結(jié)果的合成多采用定性方法多采用定量方法結(jié)論的推斷有時(shí)遵循研究依據(jù)多遵循研究

7、依據(jù)結(jié)果的更新未定期更新定期根據(jù)新試驗(yàn)進(jìn)行更新表1 敘述性文獻(xiàn)綜述與系統(tǒng)評(píng)價(jià)的區(qū)別系統(tǒng)評(píng)價(jià)的要點(diǎn)研究設(shè)計(jì)：需專業(yè)知識(shí)及研究能力嚴(yán)格評(píng)價(jià)：需流行病學(xué)知識(shí)統(tǒng)計(jì)分析：需統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)結(jié)果解釋：需專業(yè)及研究能力，客觀，理性基本原則與原始試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類似，原始試驗(yàn)以人為研究對(duì)象及單位，系統(tǒng)評(píng)價(jià)以單個(gè)的臨床研究論文為研究對(duì)象及單位基本步驟 與一項(xiàng)原始研究過程類似。1. 明確研究目的 、制訂系統(tǒng)評(píng)價(jià)計(jì)劃書 評(píng)價(jià)題目主要涉及疾病防治方面不肯定、有爭(zhēng)論的重要臨床問題。 題目確定后，需要制訂計(jì)劃書（題目、背景、目的、收集文獻(xiàn)的方法與策略、選擇合格文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的方法、收集和分析數(shù)據(jù)的方法、結(jié)果的分析和報(bào)告等。

8、） 選擇文獻(xiàn)的依據(jù)：需要明確四個(gè)要素（研究對(duì)象的類型、研究的干預(yù)措施或暴露因素、研究的設(shè)計(jì)方案、主要研究指標(biāo)）系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review）2. 收集文獻(xiàn) 系統(tǒng)、全面地收集所有相關(guān)的文獻(xiàn)資料是系統(tǒng)評(píng)價(jià)區(qū)別于敘述性文獻(xiàn)綜述的重要特點(diǎn)。 要按照計(jì)劃書中的檢索策略，采用多渠道檢索。除發(fā)表的文獻(xiàn)外，還應(yīng)收集其他尚未發(fā)表的內(nèi)部資料以及多語種的相關(guān)資料。 資料來源：計(jì)算機(jī)檢索；人工檢索；從臨床試驗(yàn)報(bào)告論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱；查閱學(xué)術(shù)會(huì)議論文集；請(qǐng)國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)資料庫提供資料；請(qǐng)藥廠提供資料；從其他研究人員處獲得資料。系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review）3. 選擇文獻(xiàn) 根

9、據(jù)事先制訂的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每一篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，以確定是否能夠入選。 常用于制訂納入標(biāo)準(zhǔn)的因素（試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案、對(duì)照的治療方法、判斷療效的指標(biāo)、患者的類別等）。 為避免評(píng)價(jià)者的偏倚，可以進(jìn)行多人評(píng)價(jià)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review）4. 評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量 對(duì)入選的文獻(xiàn)，應(yīng)用臨床流行病學(xué)/循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的原則和方法，進(jìn)一步進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。這是區(qū)別于一般綜述的又一重要特點(diǎn)。 評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容： 文獻(xiàn)的真實(shí)性 影響結(jié)果解釋的因素（研究因素施加情況） 結(jié)果的實(shí)用性系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review） 5. 數(shù)據(jù)的提取 對(duì)按照計(jì)劃書的要求，從入選的合格文獻(xiàn)中摘取需要的數(shù)據(jù)信

10、息。 需要注意： 如發(fā)表的文獻(xiàn)中缺乏所需要的數(shù)據(jù)，可與原作者聯(lián)系； 為避免偏倚，可由兩人獨(dú)立按照選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料抽提，并進(jìn)行比較核對(duì)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review） 6. 分析資料 及結(jié)果報(bào)告 可采用定性或定量的方法進(jìn)行分析。 7. 討論和結(jié)論 8. 更新系統(tǒng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review） Meta分析（Meta-analysis） 一、Meta分析概念 Meta分析（meta-analysis）又叫薈萃分析，是系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一種，通過綜合多個(gè)相同目的研究的結(jié)果，用定量合成的方法提供一個(gè)量化的平均效果或聯(lián)系強(qiáng)度，從而來回答所研究問題。 Meta-分析不是一個(gè)簡(jiǎn)單

11、的統(tǒng)計(jì)方法，它是集數(shù)據(jù)收集和相關(guān)信息處理為一體的一系列分析和統(tǒng)計(jì)過程。它包括提出研究問題、制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索相關(guān)文獻(xiàn)、匯總基本信息、綜合分析并報(bào)告結(jié)果等系統(tǒng)性研究過程。 Meta-分析最大的優(yōu)點(diǎn)是通過綜合各原始文獻(xiàn)的研究結(jié)果，增大了研究的樣本量，從而增加了研究結(jié)果的把握度，并可解決各單項(xiàng)研究結(jié)果不一致的問題。二、 Meta分析的基本步驟 1、提出問題，確定研究目的 2、檢索相關(guān)文獻(xiàn) 3、選擇文獻(xiàn)并進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià) 4、收集數(shù)據(jù) 5、對(duì)每個(gè)研究的特點(diǎn)等情況進(jìn)行匯總描述 6、確定綜合分析效應(yīng)值的種類及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 7、描述納入研究的結(jié)果及其特征 8、異質(zhì)性檢驗(yàn)（heterogeneity test

12、） 9、計(jì)算合并效應(yīng)量 10、敏感性分析 三、Meta-分析的異質(zhì)性檢驗(yàn) 針對(duì)相同問題進(jìn)行的多項(xiàng)單個(gè)研究，其研究結(jié)果間肯定存在差異，這種差異的來源為兩方面： 抽樣誤差； 研究間存在異質(zhì)性：設(shè)計(jì)類型、試驗(yàn)條件、測(cè)量方法等方面不同導(dǎo)致研究結(jié)果的不一致。 進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)的目的就是要確定“差異”的原因。重要性 Meta分析重要的環(huán)節(jié)目 的檢查各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性 產(chǎn)生異質(zhì)性的原因 研究設(shè)計(jì)不同 試驗(yàn)條件不同 試驗(yàn)所定義的暴露、結(jié)局及其測(cè)量方法不同 協(xié)變量的存在注 意 資料的“可合并性”異質(zhì)性檢驗(yàn) （heterogeneity）中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/臨床異質(zhì)性（Clinical divers

13、ity or clinical heterogeneity）觀察對(duì)象年齡，性別，人種，疾病程度，病程長(zhǎng)短干預(yù)措施劑量，給藥途徑，療程結(jié)果測(cè)量指標(biāo)量度，測(cè)量時(shí)間，測(cè)量方法統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Statistical heterogeneity）不同研究間療效之間的變異超過了隨機(jī)誤差本身所致的變異?；跀?shù)據(jù)計(jì)算的結(jié)果用Chi-square（x2）檢驗(yàn)Wi為第i個(gè)研究的權(quán)重；Ti為第i個(gè)研究的效應(yīng)量； 為所有納入研究的平均效應(yīng)量。P值異質(zhì)性分析P0.10肯定沒有異質(zhì)性P0.05肯定有異質(zhì)性0.10P0.05邊緣值2分析，P值為定性分析，只能說有無異質(zhì)性，不能說異質(zhì)性大小。異質(zhì)性分析I2：異質(zhì)性的定量分析Q

14、is the chi-squared statisticdf is the degrees of freedomI2值從0%至100%，0%時(shí)無異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大；I2描述了去除抽樣誤差（機(jī)遇）后的異質(zhì)性。How much is too much heterogeneity？一般說來，用I2=25%，或50%，或75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高；但不宜機(jī)械應(yīng)用；I2大于50%可認(rèn)為有實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性。異質(zhì)性分析何時(shí)做異質(zhì)性分析Meta-分析前先做臨床異質(zhì)性分析；無異質(zhì)性資料的合并采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性的資料合并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果不同研究之間存在異質(zhì)性可采取以下措施：1如果能得到

15、每個(gè)研究的原始數(shù)據(jù)，可以探討異質(zhì)性來源，并可對(duì)每個(gè)研究可以采用統(tǒng)一的多元回歸模型進(jìn)行分析，從而避免了由于使用的模型不一致導(dǎo)致的異質(zhì)性。 2按不同研究的特征分組進(jìn)行分析，即分亞組分析。3敏感性分析，在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進(jìn)行Meta分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta分析結(jié)果進(jìn)行比較，探討被去除的研究對(duì)合并效應(yīng)的影響程度?；蚋鶕?jù)研究的不同特征分組進(jìn)行Meta分析，通過比較了解異質(zhì)性的來源。4選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。5選用Meta回歸以及混合模型進(jìn)行分析，利用回歸模型控制混雜因素，以消除異質(zhì)性。6若異質(zhì)性過于明顯，則應(yīng)放棄進(jìn)行Meta分析，只對(duì)結(jié)果進(jìn)行一般性的統(tǒng)計(jì)描述。 通常

16、兩組間比較時(shí) 連續(xù)變量 均數(shù)差值(Mean Difference,MD) 率差（rate difference） 二分變量 比值比（OR） 相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）四、計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/ 森林圖法(forest plot) 森林圖是以每個(gè)單項(xiàng)研究的效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間作圖，從而展示各研究間的差異情況。當(dāng)各研究的OR值趨勢(shì)一致，其可信區(qū)間相互包含，則可判定無異質(zhì)性。 例：英國(guó)流行病學(xué)家Archie Cochrane發(fā)現(xiàn)，1972-1979年間，針對(duì)“早產(chǎn)孕婦使用氫化可的松以降低早產(chǎn)兒死亡率”的RCT研究共7項(xiàng)，按各研究的OR值及其95%可信區(qū)間依次作圖（如下） 1 2 3

17、 4 5 6 7Cochrane collaborationArchie Cochrane (1909-1988)http:/WMD：加權(quán)均數(shù)差值五、Meta-分析的結(jié)果評(píng)價(jià)1、統(tǒng)計(jì)分析是否包括了與題目相關(guān)的所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)2、納入研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量如何，是否完整?3、發(fā)表性偏倚是否存在，并影響了統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果4、是否報(bào)告了異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果5、統(tǒng)計(jì)分析方法的選用是否合適6、合并效應(yīng)量有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床意義及外部真實(shí)性如何納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) （1）設(shè)計(jì)方案的評(píng)價(jià) 設(shè)計(jì)方案的論證強(qiáng)度如何？是否隨機(jī)，樣本含量是否足夠？有無盲法及是否采取隱藏措施，病人的依從性如何，有無混雜和偏倚，有無失訪，在數(shù)據(jù)錄入、資料整理過

18、程中有無質(zhì)量控制措施，統(tǒng)計(jì)方法是否合適，結(jié)果解釋是否合理等方面。 （2）數(shù)據(jù)信息來源的評(píng)價(jià) 主要有個(gè)體病人資料(individual patient data，IPD)、公開發(fā)表數(shù)據(jù)、 及圖表等，其中IPD資料最佳。數(shù)據(jù)的表述格式有時(shí)會(huì)不一致，如對(duì)于連續(xù)性變量資料，有的研究統(tǒng)計(jì)描述用均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差），而有的研究用均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤)；有時(shí)數(shù)據(jù)不完整，如只報(bào)告了均數(shù)，沒有報(bào)告例數(shù)(樣本含量)和標(biāo)準(zhǔn)差等，應(yīng)盡量與作者聯(lián)系，并收集詳細(xì)資料。 （3）結(jié)果終點(diǎn)觀察指標(biāo)的評(píng)價(jià) 可以為長(zhǎng)效觀察指標(biāo)(如病死率，腦血管意外發(fā)生率等)，也可以是短效觀察指標(biāo)(如血壓、血脂改變情況等)，均可對(duì)每一個(gè)終點(diǎn)觀察指標(biāo)進(jìn)行Meta-

19、分析、因此在一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，可以包含多個(gè)Meta統(tǒng)計(jì)分析。發(fā)表性偏倚的識(shí)別與控制 （1）概念 并非所有進(jìn)行的研究都可以發(fā)表，往往那些認(rèn)為干預(yù)措施與傳統(tǒng)治療有明顯差別的研究（陽性結(jié)果的研究）很容易發(fā)表，而陰性結(jié)果的研究論文，通常會(huì)被忽略，這種由研究結(jié)果的方向性和強(qiáng)度來決定研究論文是否被發(fā)表，就會(huì)導(dǎo)致發(fā)表性偏倚。 （2）發(fā)表性偏倚產(chǎn)生原因 雜志編輯偏倚 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果更容易發(fā)表。某些地區(qū)的研究者或編輯從不報(bào)道陰性結(jié)果的研究。 作者偏倚 這是產(chǎn)生發(fā)表性偏倚的主要因素。多數(shù)情況下，愿意將陽性結(jié)果向國(guó)際知名的醫(yī)學(xué)雜志用英文發(fā)表，而對(duì)陰性結(jié)果的研究多投于那些非英語性、不被數(shù)據(jù)庫收錄、不知名的地方性雜志。 研究資金來源偏倚 制藥公司資助的研究絕對(duì)不可能接受陰性結(jié)果的研究項(xiàng)目。 一稿多投或作為多中心研究的參研單位，分別報(bào)告同一研究的各自結(jié)果。 陽性研究與陰性研