住院醫(yī)師規(guī)范化培訓課程 抗菌藥物合理應用

1、抗菌藥合理應用思路 傳染病科 華山醫(yī)院 張永信 抗生素研究所細菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴重青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP） 甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 萬古霉素耐藥腸球菌（VRE） 產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）陰性桿菌 泛耐藥陰性桿菌 ，如新近報道的“超級細菌” 泛耐藥菌株近年來，在國內(nèi)某些大的教學醫(yī)院出現(xiàn)了對常用抗菌藥都耐藥的菌株，稱為泛耐藥菌（PDR）主要為綠膿假單胞菌、鮑曼不動桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和肺炎克雷伯菌,約占同類菌中的2.721.4定義為：對第三、四代頭孢、內(nèi)酰胺酶抑制劑復合劑、碳青霉烯類、氟喹諾酮類和氨基糖苷五類抗菌藥僅剩一類呈敏感的菌株稱為多重耐藥菌（

2、MDR）對上述五類抗菌藥物全部耐藥的稱為泛耐藥菌對所有抗菌藥物包括多粘菌素都耐藥的則稱為極耐藥菌株（XDR） 超級細菌最新英國卡迪夫大學、英國健康保護署和印度馬德拉斯大學的醫(yī)學研究機構在一些曾去印度接受過醫(yī)療旅行整容和外科手術的病人身上發(fā)現(xiàn)了一種特殊的細菌。這種細菌能產(chǎn)生一種罕見酶，名為新德里金屬內(nèi)酰胺酶-1(New Delhi metallo-lactamase 1，簡稱NDM-1)，使細菌能破壞許多抗菌藥，從而具有廣泛的耐藥性，人被感染后很難治愈甚至死亡而產(chǎn)NDM-1的基因能進入大多數(shù)細菌的DNA線粒體中，因此耐藥性易迅速傳播，可使其他細菌也產(chǎn)生相同的耐藥 其實耐藥的細菌并非新事物，它們一

3、直存在并且隨著人類濫用抗生素而顯示出強大的耐藥性，在這場特殊博弈中，人類是超級細菌的幕后推手 2010年中國CHINET細菌耐藥監(jiān)測主要地區(qū)14所教學醫(yī)院收集47850株KB法藥敏，CLSI 2009版判斷結果G 28.4%, G- 71.6%朱德妹等,中國感染與化療雜志 11:321, 2010感染變化G- (71.6% ) 腸桿菌科耐藥產(chǎn)ESBLs增加 葡萄糖非發(fā)酵菌耐藥增加 (綠膿、不動、產(chǎn)堿)G(28.4) 耐藥葡(MRSA MRSE)，PISP,腸球菌混合感染多真菌增加MRSA葡萄球菌感染的藥物選擇首選 可選不產(chǎn)酶青G 紅、林可、一代頭孢產(chǎn)酶耐酶青 紅、一代頭孢、萬古耐甲氧西林萬古

4、替考拉寧、夫西地酸(MRSA, MRSE)去甲萬古 SMZ-TMP 、利奈唑胺 利福平、磷、二甲四VRS 利奈唑胺主要抗MRS G+菌藥物比較 萬古霉素 去甲萬古 替考拉寧 夫西地酸抗菌G+菌作用 強 相似 相似，對 對MRSA更強 凝固酶（-） 對其他稍差 葡稍差耐藥 少 少 已出現(xiàn) 單用，易產(chǎn)生入CSF 可透過 可透過 少 少T1/2（h） 6 6 47 14毒性 耳腎 相似、紅 低、局部痛 低微,肝毒 人綜合癥TDM 必要時 必要時 不需 不需給藥途徑 .IM. .PO.外用產(chǎn)ESBLs菌大問題中國產(chǎn)ESBLs菌耐藥問題形式嚴峻2008 56.2%, 43.6%2009 56.5%, 4

5、1.4% 2010 56.2%,43.6%導致問題的原因是大量使用對-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的頭孢類 E.coli/ELBLsESBLS感染的用藥* 碳青霉烯類* 酶抑制劑復合劑（含舒巴坦、他唑巴坦）* 頭霉素類* 三、四代頭孢的選用看藥敏非發(fā)酵菌醫(yī)院感染重要病菌570265025152508948055515710193959725116062518440.1%33.60%33.70%32.20%28.60%30%28%23%23.60%25.60%25.10%5%10%15%20%25%30%35%40%19911992199319941995199619971998199920002008146

6、116321215117113691661202830283273390510319革蘭陰性桿菌(株數(shù))非發(fā)酵菌(株數(shù))汪復，等.中國抗感染化療雜志. 非發(fā)酵菌的耐藥率 綠膿 不動 伯克霍爾德 嗜麥芽哌拉/三唑替卡/克拉阿米卡星環(huán)丙SMZ /TMP23.941.215.322.4 64.6 51.768.3 22.1 27.6 11.2 非發(fā)酵菌的耐藥率綠膿不動伯克霍爾德嗜麥芽吡肟他定哌酮氨芐/舒哌酮/舒30.819.321.629.5 17.957.164.164.2 30.7 21.8 13.8 亞胺培南指導原則的基本內(nèi)容抗菌藥的適應證 治療性用藥 預防性用藥（內(nèi)、外科）針對病原選擇療效好

7、、安全的品種 盡早明確病原菌 依據(jù)藥物的特點選擇抗菌強、在感染部位達有效濃度、安全的品種科學地給藥 途徑、劑量、次數(shù)、療程、聯(lián)合用藥特殊（生理、病理狀態(tài)）人群的用藥落實藥事管理措施樹立正確的抗感染思路菌.藥.人.盡早確定致病原 規(guī)范留取標本 培養(yǎng)病原 測定藥敏 結合臨床評價 依據(jù)臨床特點判斷病原 參考經(jīng)驗療法針對致病原制定較理想的抗菌方案對抗菌作用獨特在感染部位藥物濃度足夠高患者安全 科學的給藥方案 劑量 途徑 次數(shù) 療程 聯(lián)合用藥處于特殊生理（老人、兒童、孕乳婦）病理（肝功能、腎功能損害、免疫功能缺陷）狀態(tài)人群的合理用藥1.及時明確致病原明確感染診斷,排除非感染發(fā)熱疾病細菌等微生物所致感染性

8、疾病的特點: 不同程度發(fā)熱 相應感染部位的感染表現(xiàn)毒性癥狀:內(nèi)、外毒素作用 常規(guī)或特殊檢查發(fā)現(xiàn)異?？咕委熛鄳熜?1.1.規(guī)范檢測致病原遇到發(fā)熱較重感染的病例應盡力爭取在投用抗菌藥之前送檢相應部位臨床標本反復規(guī)范留取標本，選用合適培養(yǎng)基 必要時停用抗菌藥12天再收集標本培養(yǎng)標本直接涂片染色鏡檢也是快速有效感染癥狀明顯，但病原體檢驗確為陰性時，要想到特殊病原體感染盡量做藥敏試驗，確定耐藥類型 1.2. 根據(jù)臨床特點 判斷感染原有助于盡早選用有效的用藥方案，對危重感染尤為重要極其重視正規(guī)詢問病史和全面準確的體檢，不斷積累病原判斷的本領依據(jù)臨床特點判斷制病原綠色膿液帶熒光 綠膿桿菌織壞死明顯惡臭

9、厭氧菌遷移性膿腫 金葡菌、消化鏈、類桿菌劇烈腹瀉，鏡檢 產(chǎn)腸毒素細菌致膿細胞、白細胞少 非入侵性腸炎革蘭陽性菌感染的臨床外毒素（蛋白質(zhì)、多肽）*發(fā)熱、高熱及其毒性表現(xiàn)（面紅、皮膚發(fā)燙 ，心率加快，脈洪、興奮等）*血象：WBC增高，中性*特殊性表現(xiàn)外毒素的特殊表現(xiàn)白喉毒素 心肌炎、循環(huán)衰竭、周圍神經(jīng)麻痹破傷風毒素 肌痙攣搐、抽、角弓反張肉毒毒素 肌肉麻痹腸毒素（葡） 嘔吐、腹瀉紅疹毒素（鏈） 紅斑炭疽毒素 損傷內(nèi)皮細胞、出血、滲出、 皮膚壞死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素 大皰型天皰瘡病 例 男性，54歲，浙江慈溪人。因發(fā)熱2月半于2005年6月17日入院?；颊邚?月初起即出現(xiàn)咽喉部疼痛，并伴有

10、發(fā)熱，為午后低熱，有畏寒感，無盜汗、關節(jié)酸痛、皮疹及生殖器潰瘍等，一般在下午6點許體溫達到最高（38.7-39.1）,晨起體溫下降至正常，午后又復上升?；颊呒韧鶡o傳染病史及其他疾病史。外院多次查血常規(guī)，白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白均在正常范圍之內(nèi)，查血沉：32mm/h，5月10日第一次血培養(yǎng)示流感嗜血桿菌微量，5月16日第二次血培養(yǎng)陰性。骨髓穿刺示反應性粒細胞增多骨髓象，骨髓培養(yǎng)示模仿葡萄球菌?？购丝贵w、可提取性核抗原(ENA）全套、腫瘤標記物等均陰性。B超示脾大（128mm42mm）。心超無殊。胸部CT無明顯異常。曾給予奈替米星、左氧氟沙星、西索米星、亞胺培南和病毒唑等治療均無效長期發(fā)熱需考

11、慮感染可能 一般發(fā)熱時間較短的病例，考慮感染性疾病的可能較大。而長期發(fā)熱的病例，則考慮非感染性疾病，如結締組織病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤以及實體腫瘤的可能大，當然也應當警惕結核、感染性心內(nèi)膜炎等感染性疾病。通過本案例可知，長期發(fā)熱的病人仍需警惕感染性疾病的可能，尤其是一些少見病原菌感染，反復規(guī)范地病原診斷十分重要。故需盡早作反復血培養(yǎng)、骨髓、淋巴結培養(yǎng)等查體 入院體檢：神情，精神可。皮膚無瘀點、瘀斑或皮疹，皮膚鞏膜無黃染。淺表淋巴結無明顯腫大。咽紅。兩肺呼吸音清，無干、濕羅音。心率82次/分，律齊，未聞及病理性不雜音。腹平軟，肝脾未及。關節(jié)無畸形，余陰性。診斷長期發(fā)熱待查 病史特點中年男性患者，

12、既往體??；長期從事販羊職業(yè)30余年；反復發(fā)熱2月半，發(fā)熱時有畏寒、咽痛，無其他伴隨癥狀；輔助檢查除血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)均有一次細菌外，其他無陽性發(fā)現(xiàn)；多數(shù)抗生素足量治療無效。分析 根據(jù)病史特點，考慮為不明原因的發(fā)熱待查。由于患者既往無特殊病史，且發(fā)熱2個多月以來，一般情況尚可，無明顯毒血癥狀，且對多數(shù)抗生素治療無效，雖然有血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)的陽性報告，但從臨床表現(xiàn)上看，此培養(yǎng)結果可能為污染所致，可排除敗血癥等嚴重細菌感染。此外，由于發(fā)熱時間較長，病毒感染難以解釋。而長期發(fā)熱多考慮的結核、膠原血管病、腫瘤等均無陽性發(fā)現(xiàn)。根據(jù)患者有長期販羊的職業(yè)的流行病學特點，2005年6月29日至上海市疾病控制中心行

13、布魯菌血清凝集試驗示其滴度為1：800，呈強陽性，遂診為布魯菌病治療 給予鏈霉素0.75每天肌肉注射，復方磺胺甲惡唑2支，一天兩次靜脈滴注，7月4日起體溫下降至正常。7月7日血培養(yǎng)證實布魯菌陽性。遂確診為布魯菌病 布魯菌革蘭染色油鏡下經(jīng)驗教訓 需重視流行病學資料的診斷作用 患者系長期發(fā)熱的病人。熱型不規(guī)則，無關節(jié)酸痛、多汗、睪丸炎等特征性表現(xiàn)。但患者從事販羊職業(yè)30余年，此流行病學史具有重要價值。因布魯菌病臨床表現(xiàn)變化多端，且國內(nèi)部分地區(qū)報告該病在近十余年中疫情有反彈且有非典型化趨勢。故有時候流行病學資料可能是考慮該病的唯一線索經(jīng)驗教訓布魯菌病的治療需二藥聯(lián)合 由于布魯菌寄殖于宿主細胞內(nèi)，故應

14、選用在細胞內(nèi)濃度高的有效抗菌藥，而單藥治療復發(fā)率高，因此宜聯(lián)合用藥。利福平對該病有效，利福平600900mg/天加多西環(huán)素（doxycycline）200mg/天，療程6周，為世界衛(wèi)生組織推薦的治療方案。羊、豬型感染者以四環(huán)素與鏈霉素合用為宜，一般采用二個療程，每次間隔57天，每一療程為3周。四環(huán)素每日劑量為2g，4次分服。發(fā)熱一般于用藥后35日內(nèi)消退，此時劑量可減為1.5g。鏈霉素的每日成人劑量為1g，分2次肌注。單用四環(huán)素的復發(fā)率為30%，合用時可降至10%。SMZ和TMP合劑對本病也具一定效果，對四環(huán)素過敏者、孕婦等可以采用。療程宜為46周，過短易有復發(fā)（復發(fā)率4%50%）。鏈霉素也需同

15、用，成人劑量每日1g，分2次肌注，療程3周。8歲以下的兒童不宜使用四環(huán)素，可采用SMZ-TMP，聯(lián)合慶大霉素 1.3.求助于經(jīng)驗療法感染部位 病史特點臨床特點 可能致病原當?shù)啬退帬顟B(tài) 首選次選方案中樞神經(jīng)系感染的經(jīng)驗療法疾病名 相關情況 常見致病菌 首選方案 替代方案腦膿腫 原發(fā)或鄰近 鏈球菌屬、類桿菌屬、 三代頭孢（頭孢噻 青甲硝唑 器官感染 腸桿菌科、金葡菌、 肟或頭孢曲松） 少數(shù)奴卡菌屬 甲硝唑 術后、創(chuàng)傷后 金葡菌、腸桿菌科 苯唑三代頭孢 萬古三代頭孢腦膜炎 新生兒(50歲或 肺炎球菌、李斯 氨芐西林頭 MER 酒精中 特菌屬、陰性桿菌 孢噻肟或頭孢 地塞米松 毒或衰竭 曲松地塞米松

16、細胞免疫受損 李斯特菌屬、陰性桿菌 氨芐西林頭孢他啶 傷后、術后 肺炎球菌(腦脊液 萬古(明確為MRSA) MER 漏)、金葡菌、大 頭孢他啶 腸桿菌、綠膿桿菌 常見婦產(chǎn)科感染類型 細菌 抗菌藥感染性流產(chǎn) 混合感染 青、氨芐青或哌拉西林 產(chǎn)氣莢膜桿菌 +氨基糖苷類或氯等 （塞藥后）產(chǎn)褥感染 混合感染 青+慶大或氯、克林，（會陰、產(chǎn) 甲硝唑+慶大道感染，急 頭霉素(西丁,美唑,米諾)性子宮內(nèi)膜 氧頭孢烯類(拉氧,氟氧頭孢)炎，子宮周 碳青霉烯類圍炎，盆腔 -內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑腹膜炎，敗血癥等）常見婦產(chǎn)科感染的經(jīng)驗治療類型細菌首選 可選產(chǎn)后乳腺炎金葡菌苯唑、頭孢唑啉克林乳腺膿腫產(chǎn)后金葡菌苯唑或

17、頭孢唑啉萬古非產(chǎn)后金葡菌、類桿菌屬、消化鏈球菌克林、苯唑或頭唑啉甲硝唑AM/SB、AM/CL萬古甲硝唑盆腔炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫淋球菌、衣原體、糞腸球菌、腸桿菌、鏈球菌氧氟沙星甲硝唑,頭孢曲松多西環(huán)素頭霉素類多西環(huán)素,克林慶大與手術相關的細菌感染的經(jīng)驗療法疾病名 相關情況 常見致病菌 首選方案 替代方案外傷感染 無熱 多重菌：金葡菌、A 奧格門汀、一 紅霉素、克拉霉素 組鏈球菌、厭氧鏈球菌、 代口服頭孢 阿齊霉素、克林 發(fā)熱（敗血癥） 腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、 破傷風桿菌、（若暴露 優(yōu)立新、TC/CL、 PRSP、環(huán)丙克林 于水中：綠膿桿 PIP/TZ、IMP、MER 菌、氣單孢菌屬）傷口

18、、術 無敗血癥 金葡菌、A組鏈 口服一代頭孢 苯唑FQ后感染 球菌、大腸桿菌 、奧格門汀 敗血癥 同上 TC/CL、PIP/TZ、優(yōu)立新 一、二、三代頭孢 院內(nèi)獲得性 陰性需氧桿菌 IMP、MER、Appen 青霉素過敏： （大腸桿菌、克 APAG、抗綠膿桿 氨曲南代替 雷伯菌、不動 菌三代頭孢APAG、 （APpen或三 桿菌、假單胞菌屬） PIP/TZAPAG、四 代頭孢或TC/CL 、軍團菌、金葡菌 代頭孢（紅霉素或 或PIP/TZ），環(huán) 阿齊霉素 ） 丙代替APAG 常見泌尿系統(tǒng)感染的經(jīng)驗治療急性腎盂腎炎輕度、門診病人腸桿菌科（多為大腸桿菌）、腸球菌口服FQAM/CL、口服頭孢、TMP

19、/SMZ住院病人同上靜脈用氨芐西林慶大、三代頭孢、APpen、FQTC/CL、AM/SB、PIP/TZ、厄他培南急性單純性尿路感染腸桿菌科（大腸桿菌）、腐生葡萄球菌、腸球菌TMP/SMZ-DS、FQ口服頭孢、呋南妥因、多西環(huán)素、TMP、AM/SB、磷霉素STD危險因素沙眼衣原體多西環(huán)素阿齊霉素復發(fā)（每年3次）所有以上兩項致病菌復發(fā)時TMP/SMZ長期口服復雜性尿路感染導管、梗阻、反流、氮質(zhì)血癥、移植后腸桿菌科、綠膿桿菌、腸球菌氨芐西林慶大、PIP/TZ、IMP、MER靜脈用FQ、萬古（陽性球菌、青霉素過敏）無癥狀菌尿?qū)W齡前基于培養(yǎng)加藥敏孕婦陰性需氧桿菌、溶血鏈球菌前三月定期檢查，陽性時予阿莫西

20、林、呋喃妥因、口服頭孢、TMP/SMZ三天泌尿科介入，如導尿陰性需氧桿菌尿培養(yǎng)、然后MP/SMZDS三天2選擇最佳抗菌治療方案抗菌作用獨特在感染部位藥物濃度足夠高對患者安全2選擇最佳抗菌治療方案 2.1.針對致病原，選擇作用獨特的品種耐藥G+菌 萬古、去甲萬古、替考拉寧、 夫西地酸、利福平、磷、二甲四耐萬古G+菌 利奈唑胺（酮）多重耐藥G-桿菌 碳青霉烯類、酶抑制劑、頭霉素泛耐藥G-桿菌 多粘菌素、聯(lián)合用藥葡萄球菌感染的藥物選擇 首選 可選不產(chǎn)酶 青G 紅、林可、一代頭孢產(chǎn)酶 耐酶青 紅、一代頭孢、萬古耐甲氧西林 萬古、 替考拉寧、夫西地酸(MRSA, MRSE) 去甲萬古 SMZ-TMP 、

21、利奈唑胺 利福平、磷、二甲胺四VRS 利奈唑胺病例患者，男，72歲。因中上腹劇痛、惡心、嘔吐伴發(fā)熱半天來院急診。既往無潰瘍及膽囊炎史，無類似發(fā)作史。查體：體溫38.2，神清、神萎。心、肺（）。腹肌緊張，中上腹壓痛明顯，反跳痛（），移動性濁音（），腎區(qū)叩痛（）。血常規(guī)：白細胞13000/mm3，中性粒細胞84。尿常規(guī)（），血淀粉酶明顯增高，腹部B超顯示胰腺明顯腫大，未見腹水。診斷為急性胰腺炎。予禁食、胃腸減壓；解痙止痛；靜滴胰酶抑制劑；頭孢噻肟抗感染；維持水、電解質(zhì)平衡等綜合治療后腹痛等癥狀似見緩解，無明顯惡心、嘔吐，但體溫未見明顯下降。病程2周時患者又出現(xiàn)高熱伴腹痛，疼痛呈持續(xù)性。查血常規(guī)：白

22、細胞增高至1800022000/mm3，中性粒細胞高達90%以上。B超顯示“胰腺膿腫”，雙腎未見明顯異常。先后二次手術，予胰腺膿腫切開并引流，并選用頭孢他定2g bid及阿米卡星0.3 bid靜滴抗感染未見奏效。患者高熱39-40不退，神態(tài)萎靡，腹腔引流液呈膿性，并出現(xiàn)手足濕冷、血壓下降。血中白細胞居高不降，血肌酐：115mol/L，尿素氮：7.0mmol/L，肝功能基本正常.病史特點（1）老年男性（2）急性胰腺炎并發(fā)胰腺膿腫、感染性休克（3）膿液培養(yǎng)示陰溝腸桿菌，對青霉素類、頭孢菌素類（包括頭孢他定、頭孢噻肟、頭孢曲松等）、氨曲南等多種抗菌藥耐藥，僅對環(huán)丙沙星中度敏感，亞胺培南高敏診斷診斷明

23、確：急性胰腺炎 以陰溝腸桿菌(ESBLs)為主的嚴重腹腔感染 ESBLs的檢測 耐氨曲南 耐頭孢噻肟或他定ESBLS感染的用藥* 碳青霉烯類* 酶抑制劑復合劑* 頭霉素類* 四代頭孢不確切碳青霉烯類 亞胺培南 美羅培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍寧 Imipenem Meropenem Panipenem G+ + + + 腸桿菌科 + + + 綠膿桿菌 + + + 厭氧菌 + + +對去氫肽酶穩(wěn)定性 不穩(wěn) 穩(wěn)定 尚穩(wěn) 中樞毒性 + + +療效3天后體溫趨正常,總療程20天感染完全控制 一月后患者痊愈出院2.2.選擇易到達感染部位的抗菌藥骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺 氟喹諾酮、紅

24、、SMZ、TMP、四膽汁 大環(huán)丙酯、林可、利福、哌酮、曲松； 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠 抗菌藥在CSF中的濃度 腦膜無炎癥時 腦膜炎時 腦膜炎時 CSF中濃度難測 CSF濃度MIC CSF濃度MIC CSF濃度MIC 氯 青 鏈 芐星青 SD 氨芐 慶大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 紅 克拉 拉氧頭孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 兩性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫異煙胺 氨曲南 氟康唑 美羅培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韋 環(huán)丙 培氟 阿米卡星 萬古2.3.科

25、學的給藥方案 劑量不足、療程不夠、給藥途徑不恰當，即使選擇了恰當?shù)目咕幰膊灰欢苡行Э刂聘腥?劑量:頭孢噻肟在體內(nèi)代謝使抗菌作用減弱，治療普通呼吸道細菌感染，日劑量24g已足夠，但治療腦膜炎，劑量需高日劑量常高達8g 療程:同樣是細菌性腦膜炎，流行性腦膜炎（腦膜炎球菌感染）療程57d；而流感桿菌腦膜炎療程10d；肺炎球菌腦膜炎需退熱后繼續(xù)用藥1014d；革蘭陰性菌腦膜炎療程則需4w；隱球菌腦膜炎療程3月（常同時鞘內(nèi)注射兩性霉素B）；而結核性腦膜炎療程一般需1.52年 給藥方案:青霉素類、頭孢菌素類等-內(nèi)酰胺類抗生素為時間依賴性抗生素，其殺菌作用取決于血藥濃度超過常見致病菌MIC的時間長短。因

26、此，該類藥物應分次給藥，使血藥濃度超過致病菌MIC的時間盡量長 時間依賴性抗菌藥（PAE短）-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類（除阿奇）克林SMZTMP利奈唑胺Linezolid時間依賴性抗菌藥（PAE短）PAE 不明顯C5MIC 殺菌速率不變TMIC 殺菌活性TMIC應分次給藥血藥濃度 (mg/ml) 0 2 4 6 8 12 16 20 24 hrs頭孢Tid給藥流感嗜血桿菌 (MIC 療效給藥間期0.40.5 有效率 85%給藥間期0.60.7 細菌根治率高濃度依賴性抗菌藥氨基苷類 氟喹諾酮類兩性B 甲硝唑濃度依賴性抗菌藥C 殺菌活性PAE 明顯突變選擇窗口 (MSW)服藥后時間MICMPCMSW血清

27、或組織中藥物濃度敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖FQsPK/PD 濃度依賴型：Cmax/MIC,AUC/MIC(AUIC) G球菌、免疫健全患者：AUIC30 G桿菌、免疫損害患者：AUIC100(125) 肺炎鏈球菌應用FQs的PK/PD藥物MIC90 標準劑量24hAUCAUIC環(huán)丙沙星 1750g bid 4040氧氟沙星 2400g bid4523左氟沙星 1500g qd4848加替沙星0.25400g qd33132莫西沙星0.12400g qd48400嚴重感染恰當?shù)穆?lián)合用藥 嚴重感染 復雜的感染 耐藥菌感染 如敗血癥、心內(nèi)膜炎，單藥難以控制的多種病原體混

28、合感染，常用藥物難以在感染部位達到有效水平時，或需長期治療易發(fā)生耐藥性的感染往往需要聯(lián)合使用抗菌藥物才能有效控制感染 聯(lián)合用藥 目的在于獲得“協(xié)同”，至少獲“相加”，避免出現(xiàn)“拮抗” 繁殖期殺菌劑與靜止殺菌劑聯(lián)用，獲協(xié)同作用的機會增多，是常用的聯(lián)合用藥方案 如腸球菌心內(nèi)膜炎，單藥難以控制，可選用青霉素、氨芐西林或萬古霉素聯(lián)合鏈霉素或慶大霉素 腸桿菌科細菌感染，因其耐菌株多，發(fā)生嚴重感染時常需聯(lián)合用藥，如氨基糖甙類與氨芐青霉素或哌拉西林、二、三代頭孢菌素、內(nèi)酰胺類和酶抑制劑聯(lián)合治療 快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合有產(chǎn)生拮抗作用的可能,臨床需要合用時，可間隔給藥，使二組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)，以減少“

29、拮抗”的可能 聯(lián)合用藥結核病、深部真菌嚴重感染治療療程長，細菌易耐藥，聯(lián)合用藥是治療的原則之一難治的綠膿桿菌感染若考慮局部有生物膜形成時，可聯(lián)合應用紅霉素以抑制生物膜的形成卡氏肺孢子蟲病以磺胺藥TMP可獲滿意療效沙眼衣原體與溶脲脲原體引起的非淋球性尿道炎應采用大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類或氟喹諾酮類兩藥的聯(lián)合用藥方案，且療程足，以利根治 厭氧菌參與的混合感染診斷吸入肺炎史應用抗需氧菌藥、療效不顯著組織壞死基礎的感染 常規(guī)血培養(yǎng)（）心內(nèi)膜炎三大科感染(口腔 、腹外科、婦產(chǎn)科 )伴黃疸的敗血癥膿毒性血栓性V炎，多發(fā)遷移膿腫常規(guī)膿液培養(yǎng)（），但涂片（+）、形態(tài)一致培養(yǎng)物產(chǎn)氣、惡臭含卡那、新選擇培養(yǎng)基或硫乙醇

30、酸鈉（+）混合厭氧菌感染用藥 常見致病菌 首選 次選口腔 厭氧球菌、真桿菌屬 青 大環(huán)內(nèi)酯、林可 產(chǎn)黑類桿菌、表葡、 鏈球、腸球呼吸系 厭氧球菌、產(chǎn)黑類桿菌 林可類 甲硝唑 脆弱類桿菌腹腔內(nèi) 脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜 酶抑制劑 亞胺培南 厭氧球菌、腸球菌、 頭霉素 腸桿菌科氨基苷+克林甲硝唑 常見致病菌 首選 次選 婦產(chǎn)科 厭氧球菌、類桿菌 頭霉素 聯(lián)合用藥 分歧桿菌、腸球菌 酶抑制劑 大腸桿菌 中樞 脆弱類桿菌、梭形 氯、甲硝唑 酶抑制劑 桿菌、厭氧球菌 頭霉素 氧頭孢烯類 骨關節(jié) 類桿菌、葡 林可類 氯 皮膚軟 產(chǎn)氣莢膜、破傷風 青 林可類 組織 厭氧球菌、葡 痤瘡 痤瘡丙酸桿菌 多西、米諾環(huán)

31、素 林可類病 例 孕婦32歲，因停經(jīng)23周，陰道流水伴陣發(fā)性腹痛3小時急診入當?shù)蒯t(yī)院?；颊呋楹?年中懷孕3次，前2次均因早產(chǎn)死胎而終止。這次停經(jīng)已23周，停經(jīng)4周后曾出現(xiàn)惡心嘔吐等反應。后在醫(yī)院查尿，稱妊娠實驗陽性。先后2次在產(chǎn)科門診隨訪檢查均未見異常。入院前3小時，患者無特殊誘因破水，并伴陣發(fā)腹痛，遂入院急診查體 貧血貌，痛苦面容。體溫、血壓正常范圍，心率100次/分，律齊。兩肺、肝、脾均未見異常。腹隆，宮底平臍，腹痛時宮體硬。產(chǎn)科檢查：外陰已婚式，少量羊水隨陣發(fā)腹痛由陰道口溢出。檢查中，孕婦娩出一死胎，與月份相稱，隨即娩出胎盤 診斷 孕23周 早產(chǎn)、死胎治療 收入病房后，患者惡露見逐日增多

32、，并帶暗紅色血塊和壞死組織。體溫波動在37.5-38.5之間。先后投用頭孢唑啉4g/d，慶大霉素160mg/d，環(huán)丙沙星0.4g/d靜滴，癥狀并未緩解且進一步加重，惡露仍夾壞死組織，伴惡臭。1周后體溫增至39以上，伴畏寒和下腹疼痛，子宮復舊差。產(chǎn)后第8天，腹痛加劇，以臍下為主，伴明顯壓痛與反跳痛。血常規(guī)：白細胞增至2210 9 /L，中性92%。治療 急行剖腹探查，腹腔內(nèi)吸出一千多毫升惡臭膿液。子宮及附件、部分小腸色暗，表面見大量斑塊狀糜爛組織及膿液，組織松碎。吸去膿液，切除子宮及附件，大量溫鹽水沖洗腹腔、盆腔，上下各放置煙卷引流，縫合關腹治療 術后投用頭孢他啶4g/d、阿米卡星0.6g/d和

33、甲硝唑1.0/d，但體溫仍不見下降。惡露與腹腔膿液送細菌培養(yǎng)，培養(yǎng)出大腸桿菌。術后3天左側(cè)胸腔出現(xiàn)大量積液，急請感染科會診 考慮到患者的嚴重感染由早產(chǎn)、死胎而起，自然與女性生殖道密切相關。而女性生殖道中的正常菌群除了大腸桿菌、腸球菌、鏈球菌等需氧菌外，還有大量厭氧菌，如脆弱類桿菌、消化鏈球菌、乳酸桿菌等。雖然惡露、腹腔膿液只培養(yǎng)出大腸桿菌，仍要高度警惕合并厭氧菌感染的可能?；颊吒腥境奂吧车劳?，還逐步擴散至腹腔和胸腔，因此必須考慮感染經(jīng)血行擴散。通常感染可引起血行播散并出現(xiàn)遷移性感染灶的病原菌在需氧菌中以能產(chǎn)生透明質(zhì)酸的葡萄球菌多見，透明質(zhì)酸有助于細菌入血。但單一葡萄球菌引起的感染一般經(jīng)頭孢

34、唑啉、慶大霉素、環(huán)丙沙星治療多少會顯示療效，而該患者的病情卻日趨惡化?？梢疬w徙性感染灶的病原菌中還有厭氧菌消化鏈球菌和脆弱類桿菌，其產(chǎn)生的肝素酶可引起感染部位血管內(nèi)血栓形成并隨血流擴散。患者的惡露惡臭并夾帶壞死組織；腹腔內(nèi)大量惡臭膿液；子宮附件與小腸有壞死；抗需氧菌療效不佳，均高度提示有厭氧菌感染參與 會診診斷 早產(chǎn)后產(chǎn)褥感染、腹膜炎、膿胸、膿毒血癥，屬厭氧菌與需氧菌混合感染 進一步治療（1）消除厭氧環(huán)境。左胸腔放胸導管引流；剖腹切口縫線拆數(shù)針，放腹腔引流管引流。經(jīng)腹腔引流管定期滴入稀釋的雙氧水，保留30分鐘后排空，每日反復34次，以破壞厭氧菌的生存環(huán)境（2）調(diào)整抗菌藥物，兼顧厭氧菌和需氧菌

35、感染。改為頭孢美唑6g/d，阿米卡星0.6g/d，均分2次靜滴?？咕幇⒚卓ㄐ菫榘被擒疹惪股兀咕V廣，尤其對大腸桿菌等革蘭陰性需氧桿菌作用強大，但對厭氧菌無效。選用的頭孢美唑為頭霉素類抗生素，頭霉素類抗生素分子結構與抗菌譜和第二代頭孢菌素相似，抗菌作用較頭孢菌素弱，但其對包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌均具良好的抗菌活性，是其不同于頭孢菌素的一大特點，因此常用于嚴重的需氧菌與厭氧菌混合感染（3）重復血培養(yǎng)、胸、腹腔引流物培養(yǎng)（4）加強支持。輸血漿，糾正水、電解質(zhì)紊亂等支持療法 經(jīng)綜合治療3天后，體溫明顯下降，引流物減少。用藥8天后，體溫37.5-37.8，試夾引流管。2周后體溫基本正常，拔

36、除引流管，停阿米卡星，頭孢美唑減至3g/d。總療程6周，住院2月后痊愈出院經(jīng)驗教訓（1）要重視可能發(fā)生厭氧菌感染的情況（2）對于厭氧菌感染的治療，去除厭氧環(huán)境常比抗厭氧菌藥物治療更重要（3）選擇抗菌藥需兼顧厭氧菌和需氧菌 必要時的手術處理局部病灶需要以手術處理:肺膿腫、膿胸、膈下膿腫、扁桃體膿腫、肝膿腫（單個、巨大）的膿液引流 厭氧菌感染需切除壞死組織，予雙氧水反復沖洗破壞厭氧環(huán)境切除心內(nèi)膜炎贅生物內(nèi)引流解決腦膜炎腦膜粘連顱內(nèi)壓增高切除抗菌藥物難以清除而反復發(fā)作的慢性感染灶（扁桃體、闌尾、膽囊等）取出已發(fā)生難治感染的人工關節(jié)、支架、起博器等如不采取這些手術措施，再強大的抗菌治療方案也難獲得滿意

37、療效 2.3.藥物的安全性同組藥物相比，選毒副作用小的品種同樣的藥物選毒副作用小的劑型同組的藥物選耐藥性不易產(chǎn)生的品種碳青霉烯類 亞胺培南 美羅培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍寧 Imipenem Meropenem Panipenem G+ + + + 腸桿菌科 + + + 綠膿桿菌 + + + 厭氧菌 + + +對去氫肽酶穩(wěn)定性 不穩(wěn) 穩(wěn)定 尚穩(wěn) 中樞毒性 + + +主要抗G+菌藥物比較 萬古霉素 去甲萬古 替考拉寧 夫西地酸抗菌G+菌作用 強 相似 相似，對 對MRSA更強 凝固酶（-） 對其他稍差 葡稍差耐藥 少 少 已出現(xiàn) 單用，易產(chǎn)生入CSF 達有效濃度 達有效濃度 極少 極少T1

38、/2（h） 6 6 47 14毒性 耳腎 相似、紅 低、局部疼痛 低微 人綜合癥TDM 必要時 必要時 不需 不需給藥途徑 .IM. .PO.外用3. 特殊患者感染的治療 3.1.肝功能不全者難治性感染盡量選用經(jīng)腎代謝、無肝毒性的藥物，使有效劑量與療程易于保證，如：氨基糖苷類、-內(nèi)酰胺類、萬古霉素、多粘菌素、磷霉素和環(huán)丙沙星、氧氟沙星等 盡量避免選用主要經(jīng)肝代謝且/或具肝毒性的藥物，如四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氯霉素類、磺胺藥、利福平、異煙肼、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、氟胞嘧啶等肝功能減退者抗菌藥應用藥物特點肝減者給藥青、唑啉、他啶氨基苷、萬古、去甲萬古、多粘氟喹諾酮（氧氟、左氧、環(huán)丙、諾氟）

39、主要經(jīng)腎泄原劑量應用廣譜青、頭孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮紅、克林、甲硝唑氟羅沙星、5FC、伊曲康唑肝、腎雙途徑排泄嚴重肝病者慎用林可、培氟沙星、異煙肼主要經(jīng)肝泄減量慎用紅霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相當量經(jīng)肝泄或代謝避免應用3.2.腎功能不全者難治性感染 盡量選擇對腎臟無明顯毒性，且主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄的藥物，如：紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、氨芐西林、哌拉西林等青霉素類、頭孢哌酮、頭孢曲松等頭孢菌素類、環(huán)丙沙星、克林霉素、磷霉素、甲硝唑、利福平、氟康唑、兩性霉素B、異煙肼等 盡量避免使用腎毒性藥物，如四環(huán)素、氨基糖苷類、萬古霉素、呋喃妥因、氟胞嘧啶等，必須使用時應嚴格調(diào)整劑

40、量；采用減量法或減量與延長間期結合調(diào)整劑量 有條件的可予血藥濃度監(jiān)測個體化給藥 腎功能減退者抗菌藥物應用藥物 特點腎功能不全給藥大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、克林、多西環(huán)素、氨基青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、酶抑制劑復合劑、甲硝唑氯、異煙肼、兩性B、伊曲康唑口服液主要經(jīng)肝膽排泄、肝內(nèi)代謝、腎與肝膽雙途徑排泄原劑量、或稍減青、羧芐青、阿洛西林、頭孢（除哌酮、曲松），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、環(huán)丙、左氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑、吡嗪酰胺主要經(jīng)腎泄、無腎毒或輕腎毒劑量適當調(diào)整氨基糖苷類、萬古、去甲萬古、替考拉寧、5FC、伊曲康唑腎毒性藥物避免應用，確有指征必須用時，嚴格減量，或TDM

41、四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬不宜應用3.3.免疫缺陷患者的感染 免疫缺陷者感染發(fā)生率高，臨床表現(xiàn)不典型，真菌、分枝桿菌等不典型病原多、多重耐藥菌感染多、混合感染機會多，且由于病原體的殺滅基本僅借助于外來抗感染藥物，抗感染治療的療效遠不如免疫功能正常者，感染常較難控制 免疫缺陷者感染的常見病原疾病 免疫缺陷 病原再障，急性白血病 中性粒細胞減低 G-：腸桿菌科、綠膿自身免疫病、腫瘤 G+：葡化療、膠原病 真菌器官移植、淋巴瘤 細胞免疫缺陷 李斯德菌腫瘤化療 胞內(nèi)病原（軍團菌、弓 形體、結核桿菌與其他 分枝桿菌、麻風桿菌等） 真菌、病毒（水痘皰疹 病毒、巨細胞病毒等）免疫缺陷者感染的常見病原

42、疾病 免疫缺陷 病原補體缺乏癥，丙球 體液免疫缺陷 具莢膜細菌（肺炎球菌、流 蛋白減低、多發(fā)性 感桿菌、腦膜炎球菌等）骨髓瘤、脾切除、實體瘤 腫瘤致空腔臟器阻塞 局部器官感染靜脈導管、腦室導管 皮膚粘膜屏障破壞 葡、鄰近器官寄殖菌治療原則*盡早開始經(jīng)驗治療*根據(jù)病原選藥，規(guī)范送培養(yǎng)*宜選殺菌劑，感染部位達有效濃度、毒性低*足量，靜脈給藥*免疫缺陷糾正傳統(tǒng)經(jīng)驗療法抗綠膿-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類抗綠膿的-內(nèi)酰胺+ -內(nèi)酰胺抑制劑或其他-內(nèi)酰胺類單藥，口服，非細菌感染（抗病毒、抗真菌等）現(xiàn)行經(jīng)驗療法 病情 用藥中性粒細胞 60y， 青過敏 萬古+氨曲南 血肌酐異常高 哌拉+頭孢他定 第8顱神經(jīng)損害中性粒細胞 500 106 病情穩(wěn) 苯唑（鄰氯、頭孢）+丁胺卡那 頭孢他定 亞胺培南 彌漫性肺浸潤 SMZTMP 多發(fā)性實變 大環(huán)內(nèi)酯 導管感染 萬古 嚴重腹瀉、腹部明顯癥狀 甲硝唑 廣譜抗生素正規(guī)使用