結(jié)直腸癌改良三藥cmFOLFOXIRI方案臨床應(yīng)用中國專家共識

1、結(jié)直腸癌改良三藥cmFOLFOXIRI方案臨床應(yīng)用中國專家共識一、適用人群（一）在晚期姑息治療中的應(yīng)用1專家意見：既往未接受過系統(tǒng)性治療的MSS/pMMR的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，且其美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分01分（70周歲）或0分（7175周歲），推薦cmFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為一線姑息治療的選擇。2療程：cmFOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療，每4周期進(jìn)行療效評估；8周期后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者進(jìn)入維持治療（5-FU/LV或卡培他濱+貝伐珠單抗）。維持治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展

2、的患者進(jìn)入或再引入二線治療。若奧沙利鉑相關(guān)外周神經(jīng)毒性2級，可推薦cmFOLFOXIRI+貝伐珠單抗再引入治療。3說明：目前，F(xiàn)OLFOXIRI化療聯(lián)合貝伐珠單抗方案已經(jīng)被NCCN和CSCO等多個(gè)指南推薦為晚期結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。因此，對于一般情況良好的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，可以采用一線FOLFOXIRI+貝伐珠單抗姑息治療、序貫維持、治療進(jìn)展后，再引入FOLFOXIRI+貝伐珠單抗的策略值得注意的是，對于RAS/BRAF野生型的轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌，NCCN指南推薦抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）單抗聯(lián)合兩藥化療作為一線治療方

3、案，而FOLFOXIRI聯(lián)合抗EGFR藥物是否可以作為左半野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線姑息治療策略，尚無足夠臨床數(shù)據(jù)。4特殊人群的治療推薦：晚期結(jié)直腸癌患者BRAF突變檢測至關(guān)重要。諸多研究報(bào)道，BRAF基因突變位點(diǎn)中V600E最為常見。有5%12%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者基因檢測提示BRAFV600E突變，BRAFV600E突變常提示預(yù)后不良或疾病進(jìn)展迅速。在TRIBE研究的一項(xiàng)亞組分析中，BRAF突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一組采用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗方案（16例），一組采用FOLFIRI+貝伐珠單抗（12例），兩組的中位PFS和中位OS分別為7.5個(gè)月比5.5個(gè)月和19.0個(gè)月比10.7

4、個(gè)月。因此，對于BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌患者，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗比其他化療方案更有效。鑒于此，NCCN指南建議BRAFV600E突變、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分（Eastern Collaborative Oncology Group，ECOG）評分01分的結(jié)直腸癌患者一線治療使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗。在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用1專家意見：初始不可切除、但僅有肝或（和）肺轉(zhuǎn)移或（和）可局部處理的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MSS/pMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，且其ECOG體力狀況評分01分（70周歲）或0分（7175周歲），推薦cmFOLFOXIRI+貝伐珠單抗方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇

5、。其中RAS/BRAF野生型左半結(jié)直腸癌患者推薦cmFOLFOXIRI+抗EGFR單抗（西妥昔單抗）方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。2療程：cmFOLFOXIRI+靶向治療轉(zhuǎn)化治療，每4周期進(jìn)行影像學(xué)評估，經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）討論是否可以接受包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶在內(nèi)的根治性/損毀性局部治療（例如：手術(shù)、熱消融、立體定向放療等）選擇合適時(shí)機(jī)及時(shí)予以手術(shù)，達(dá)到根治性手術(shù)切除的患者，術(shù)后可采用靶向藥物聯(lián)合FOLFOX的治療方案，總時(shí)長為6個(gè)月的圍手術(shù)期化療靶向治療（使用貝伐珠單抗者，術(shù)前停藥6周，術(shù)后停藥68周）對于接受轉(zhuǎn)化治療超過12個(gè)療程，MDT評估仍無法接

6、受以根治性為目的的手術(shù)其他局部治療的患者，建議進(jìn)入維持治療（5-FU/LV或卡培他濱靶向治療）3說明：目前，NCCN指南將結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移劃分為初始可切除和初始不可切除，此類患者需經(jīng)MDT討論進(jìn)行評估分類。潛在可切除肝轉(zhuǎn)移是指由于肝轉(zhuǎn)移病灶與肝臟重要結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，無法獲得滿意的手術(shù)切緣，或轉(zhuǎn)移灶切除后不能保留足夠的肝臟，通過化療使腫瘤退縮從而轉(zhuǎn)化為可局部治療的一類情況。在初始不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，F(xiàn)OLFOXIRI方案對比FOLFIRI/FOLFOX方案可相對提高腫瘤切除率對于RAS野生型的左半轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合抗EGFR治療可以獲得更高的ORR和R0切除率，適合體

7、力狀況評分好、且亟需腫瘤退縮爭取轉(zhuǎn)化機(jī)會的患者（三）改良三藥方案在新輔助治療中的應(yīng)用1專家意見：對于局部晚期（cT34或N2）直腸癌患者，且其ECOG體力狀況評分01分（70周歲）或0分（7175周歲），推薦cmFOLFOXIRI方案作為新輔助治療的選擇，通過強(qiáng)烈方案以達(dá)到腫瘤退縮的效果。2療程：術(shù)前新輔助cmFOLFOXIRI方案46周期，通過盆腔增強(qiáng)MRI評估腫瘤退縮情況，各中心根據(jù)MDT討論和經(jīng)驗(yàn)選擇后續(xù)同步放化療治療。3說明：輔助治療有助于局部腫瘤退縮以保證腫瘤R0切除，并減少微小轉(zhuǎn)移灶以降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高保肛率改善患者生活質(zhì)量。高強(qiáng)度的FOLFOXIRI方案新輔助化療有望在實(shí)現(xiàn)腫

8、瘤降期、降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，提高手術(shù)安全性和術(shù)后生活質(zhì)量。FORTUNE研究是一項(xiàng)單臂二期臨床試驗(yàn)，旨在評估術(shù)前cmFOLFOXIRI+選擇性放療在局部晚期直腸癌的療效。該研究共納入106例局部晚期直腸癌患者，術(shù)前應(yīng)用cmFOLFOXIRI化療46周期，根據(jù)退縮情況選擇性放療，病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）達(dá)20.4%（21/103），腫瘤降期率（ypT02N0M0）達(dá)42.7%（44/103），總體化療耐受性良好；cmFOLFOXIRI化療后共有12例患者進(jìn)行了長程放化療，pCR率為41.7%（5/12）；92例未接受長程放化療者（包括

9、2例化療+短程放療）的pCR率為17.4%（16/92）。這一研究成果被NCCN指南引用和采納。美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2020年會報(bào)道了一項(xiàng)mFOLFOXIRI放療在局部晚期直腸癌治療的多中心三期研究（PRODIGE 23研究）結(jié)果。該研究共入組461例直腸癌患者（cT34NxM0），試驗(yàn)組給予6周期mFOLFIRINOX化療后再進(jìn)行長程放化療，TME術(shù)后進(jìn)行6周期mFOLFOX6（奧沙利鉑+5-FU/LV）化療；對照組僅行術(shù)前放化療，TME術(shù)后行12周期mFOLFOX6化療。初步結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對照組pCR率

10、（27.8%比12.1%，P120 min，第1天；伊立替康150165 mg/m2靜脈滴注90 min，第1天；亞葉酸400 mg/m2靜脈滴注120 min，第1天；5-FU 2 4002 800 mg/m2持續(xù)靜脈滴注4648 h；每2周重復(fù)2靶向藥物：貝伐珠單抗5 mg/kg，首次靜脈滴注90 min，之后靜脈滴注3060 min，第1天，每2周重復(fù)；西妥昔單抗500 mg/m2，首次靜脈滴注120 min，之后靜脈滴注60 min，第1天，每2周重復(fù)。在國內(nèi)，鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)基于中國人群特點(diǎn)、3個(gè)化療藥物的作用機(jī)制特點(diǎn)和前期研究數(shù)據(jù)，認(rèn)為鉑類是劑量依賴型藥物，劑量不宜調(diào)整，而5-FU的

11、范圍較廣取低值，伊立替康的毒性部分與5-FU重疊，因此建議20%的劑量下調(diào)，形成了中國的改良三藥cmFOLFOXIRI方案，將原方案中的伊立替康由180 mg/m2減少至150165 mg/m2，5-FU由3 200 mg/m2減少至2 4002 800 mg/m2。該中心的一項(xiàng)回顧性研究共納入113例局部晚期和199例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，使用中國改良版cmFOLFOXIRI+靶向治療（貝伐珠單抗或西妥昔單抗）方案，對其中177例進(jìn)行了初步療效評估，疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)93.8%，ORR達(dá)63.8%，部分緩解率（partial response，PR

12、）達(dá)61.6%；3級以上粒細(xì)胞缺乏、疲勞及貧血發(fā)生率分別為22.1%、11.2%和8.9%，嚴(yán)重不良事件（粒缺性發(fā)熱、腸穿孔）發(fā)生率為6.4%。之后，F(xiàn)ORTUNE和FOCULM研究進(jìn)一步驗(yàn)證了降低劑量有利于臨床毒性管理。中國改良版cmFOLFOXIRI化療方案不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于TRIBE、OLIVIA等研究報(bào)道，而在有效率方面相當(dāng)，因此，中國改良版cmFOLFOXIRI方案是適合中國人群特征的。三、不良反應(yīng)管理經(jīng)劑量改良后，cmFOLFOXIRI用于中國結(jié)直腸癌人群治療的不良反應(yīng)可控，安全性良好，其中常見的3級及以上不良事件主要包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和乏力。TRIBE-2研究中采用F

13、OLFOXIRI方案的藥物劑量強(qiáng)度過高，在不良事件方面，一線治療期間FOLFOXIRI組最常見的34級不良事件是腹瀉（17%）和中性粒細(xì)胞減少（50%）。而采用cmFOLFOXIRI在我國結(jié)直腸癌人群中的34級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為42.5%，腹瀉、乏力以及惡心嘔吐發(fā)生率分別僅為2%、3.8%和8.5%，較標(biāo)準(zhǔn)劑量FOLFOXIRI方案的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，患者化療的完成率也得到有效提高。此外，cmFOLFOXIRI聯(lián)合靶向治療較單純cmFOLFOXIRI方案常見不良反應(yīng)發(fā)生率未出現(xiàn)顯著增高。在FOCULM研究中，cmFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗相較于單純cmFOLFOXIRI，除痤瘡樣皮疹發(fā)生率明顯增高外（55.2%比5.9%，P0.001），其他不良事件發(fā)生率均未顯著增高。cmFOLFOXIRI三藥聯(lián)合方案在臨床應(yīng)用中建議初始評估患者風(fēng)險(xiǎn)，對不良反應(yīng)及時(shí)識別和處理。此外，伊立替康的活性形式為SN-38，肝和腸內(nèi)的代謝酶UGT1A1可醛酸化SN-38從而減少不良反應(yīng)。研究證實(shí)，UGT1A1*28及UGT1A1*6與伊立替康導(dǎo)致化療相關(guān)性腹瀉及中性粒細(xì)胞減少有關(guān)。2015年，美國FDA把UGT1A1*28的基因多態(tài)性作為評價(jià)伊立替康致毒風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因素。亞洲人群中，UGT1A1*28基因突變頻率較低，而UGT1A1*6的突變頻率更高。因