物制劑成型工藝研究技術(shù)評價(jià)要素

1、主 講 人：韓 煒講習(xí)組成員：陽長明、李計(jì)萍、金 芳藥品審評中心 2004.8中藥、天然藥物制劑成型工藝研究的技術(shù)評價(jià)要素內(nèi) 容一、概 述二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題四、成型工藝研究的現(xiàn)狀與問題五、小 結(jié)一、概述1.成型工藝的概念成型工藝是在藥材的鑒定與前處理，藥材的提取，提取液的分離與純化、濃縮與干燥，直至獲得半成品后，根據(jù)半成品的物理化學(xué)性質(zhì)與醫(yī)療要求，將其制成能直接供臨床應(yīng)用的制劑的工藝過程。一、概述2.成型工藝研究的內(nèi)容一是制劑處方研究制劑處方主要由兩部分組成：主藥（半成品）和輔料。處方研究是根據(jù)藥物性質(zhì)、醫(yī)療要求、給藥途徑、劑型特點(diǎn)等篩選輔料的過程

2、。二是成型工藝研究研究內(nèi)容隨劑型而異，其重點(diǎn)在成型工藝路線的選用，物料（藥物加輔料）的加工處理方法和方式，成型設(shè)備的選擇與應(yīng)用。4個(gè)研究過程：1)研究半成品的性質(zhì)2)篩選輔料3)按照合適的評價(jià)指標(biāo)篩選制劑處方4)應(yīng)用制劑技術(shù)和設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)一、概述3.成型工藝研究的目的方便藥物應(yīng)用保障藥物的有效性，發(fā)揮藥物最大作用提高藥物穩(wěn)定性降低藥物毒、副作用掩蓋，改善藥物不良臭味影響藥物發(fā)揮作用的速度、程度、部位一、概述二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題(一)半成品的物理、化學(xué)特性通常半成品的物理、化學(xué)特性是篩選輔料的主要依據(jù) 。一般應(yīng)首先研究半成品與制劑成型性、穩(wěn)定性有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)及其影響因素；然后有針

3、對性地選用輔料，以解決制劑在成型性與穩(wěn)定性方面存在的問題。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題舉例：*軟膠囊提取得到的有效部位為皂苷類其成型工藝是制成混懸型軟膠囊二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題在制備軟膠囊時(shí)，要充分認(rèn)識(shí)半成品的性質(zhì)和臨床的需要，選擇合適的基質(zhì)溶解藥物。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題(二)中藥新制劑的生物等效性問題中藥新制劑的研制是在有效的中藥方劑基礎(chǔ)上進(jìn)行的，“有效”是新制劑開發(fā)的前提，因此中藥新制劑的等效性至少應(yīng)與原方劑、原劑型比較。 二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題通過炮制、加工、提取、純化所得半成品是否保留了體現(xiàn)原方劑功能主治的中藥有效組分的種類和數(shù)量；與原劑型比較，所選

4、輔料對藥物的崩解、釋放、溶出是否產(chǎn)生不良影響等問題，直接關(guān)系到中藥新制劑的生物等效性，必須認(rèn)真考慮。 二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題新制劑分劑量與服用劑量確定若沒有足夠的藥理或藥代動(dòng)力學(xué)研究依據(jù)，應(yīng)以處方組成與一日劑量為基礎(chǔ)，根據(jù)制備工藝中半成品的收率和輔料用量來確定，使成品的服用量相當(dāng)于方劑一日藥材量，這樣方能保證等效性。 二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題加強(qiáng)劑量研究，尤其是對于現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑和有效部位、有效成分的制劑 。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題(三)輔料及其選擇原則中藥制劑處方研究過程實(shí)質(zhì)是依據(jù)半成品特性與劑型要求，篩選、應(yīng)用藥用輔料的過程。因此，應(yīng)熟悉、了解輔料在制劑中的作用

5、及選用原則。 二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題1輔料的作用一是半成品一般必須通過輔料形成劑型后方能發(fā)揮療效確保制成穩(wěn)定有效的制劑 輔料的主要作用應(yīng)是保證藥物的有效性。同時(shí)，也能提高藥物的穩(wěn)定性，降低藥物的毒副作用，掩蓋、改善藥物的不良臭味。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題1輔料的作用二是輔料可影響和改變藥物的療效輔料對藥物療效的主動(dòng)影響主要是根據(jù)醫(yī)療要求，通過輔料改變藥物的理化特性，控制藥物釋放、溶出性能，從而有目的地把握藥物顯效速度，甚至改變藥物的療效。 二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題舉例水飛薊素的溶出度問題二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題對液體劑型而言，若主藥為難溶性藥物，則宜以篩選能增

6、加藥物溶解度的輔料為處方設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容。采用表面活性劑，用增溶的方法增加難溶性藥物的溶解度，制備成溶液劑或注射劑是常見方法之一。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題若設(shè)計(jì)為固體劑型，則應(yīng)以篩選能使藥品從劑型中迅速分散、釋放、溶出為主的輔料。選用固體分散體載體材料，使藥物成微晶甚至分子分散，做成具固體分散體特性的滴丸、片劑等固體制劑，同樣具有速效作用。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題慢性病患者，如果需要用藥持久、緩和，宜采用緩慢釋放劑型，在處方設(shè)計(jì)時(shí)，以篩選能降低藥物溶出速度和減小藥物擴(kuò)散速度的輔料為主。通常情況下，藥物在由液體分散介質(zhì)形成的液態(tài)制劑中較由固體輔料形成的固體制劑中的擴(kuò)散與溶出為快，所

7、以常用填充劑、吸收劑、黏合劑、包衣材料等以減小藥物擴(kuò)散與溶出速度，達(dá)到緩慢釋放的目的 。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題2輔料選用原則一、滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、方便等要求下的最低用量原則。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題2輔料選用原則二、無不良影響原則二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題2輔料選用原則舉例：中國藥典2000年版一部附錄注射劑通則下指出，供靜脈用的注射劑，不得添加抑菌劑，慎用增溶劑；椎管注射用的注射液，不得添加抑菌劑和增溶劑。 吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油 二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題一般可以作體外藥物與輔料相互作用的研究，考察輔料對主藥的物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性與生物學(xué)穩(wěn)定性是否

8、有影響，因?yàn)橹魉幍姆€(wěn)定性直接影響其療效。二、制劑處方研究一般應(yīng)考慮的問題若輔料自身具有一定的有利于主藥療效的生理活性，則一般可以在藥效學(xué)研究中設(shè)計(jì)輔料空白、陰性對照、半成品(浸出物)、成品的對比試驗(yàn)，以說明輔料選用的合理性。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題中藥制劑成型工藝即是將半成品與輔料加工處理，制備成劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。顯然，研究內(nèi)容隨劑型而異，其重點(diǎn)在成型工藝路線的選用，物料(藥物加輔料)的加工處理方法與方式，成型設(shè)備的選擇與應(yīng)用。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題(一)成型工藝路線的選擇與制劑處方設(shè)計(jì)間的關(guān)系制劑處方中半成品的物理性狀、化學(xué)性質(zhì)是選擇成型工藝路線的依據(jù)，而工藝路線又

9、可改變處方中輔料的組成與用量。 三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題舉例：以干膏為半成品制備顆粒劑，可采用一定濃度乙醇，以濕法制粒工藝路線制備；以清膏為半成品，則以流化噴霧制粒，即一步制粒為佳，若仍采用濕法制粒，勢必要用大量輔料作為吸收劑，使服用劑量增大。 舉例：富含揮發(fā)油且為其有效成分的方劑，欲制備成合劑，一般應(yīng)采取增溶操作的工藝路線，使不溶于水的揮發(fā)油均勻分散在溶劑中。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題(二)成型工藝與生產(chǎn)設(shè)備間的適應(yīng)性為使實(shí)驗(yàn)研究的成型工藝適應(yīng)規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備的要求，一般要通過中試，調(diào)整成型工藝路線和技術(shù)參數(shù)，并為成型設(shè)備選型提供依據(jù)。 三、成型工藝

10、研究一般應(yīng)考慮的問題舉例：一般若選用自由流動(dòng)型填充機(jī)，而物料流動(dòng)性又差者，則應(yīng)考慮采用制粒成型工藝；若選用螺旋鉆壓式填充機(jī)，因機(jī)械往復(fù)運(yùn)動(dòng)，擠壓式充填，能避免分層和充填不均現(xiàn)象，只要物料混合均勻，采用直接填充成型工藝即可。 三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題(三)物料加工處理方法的選擇三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題1要有針對性應(yīng)根據(jù)擬制備的劑型和要求，針對具體物料，設(shè)計(jì)相應(yīng)的方法和有說服力的考察指標(biāo)。舉例：用三個(gè)月室溫留樣初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果，作為成型工藝篩選的方法與評價(jià)指標(biāo)？三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題2要有可比性影響成型工藝的因素常不止一種，在用單因素篩選法考察某一因素影響程度時(shí)，

11、其他因素所取水平應(yīng)相對固定，若幾個(gè)因素所取水平同時(shí)變化，其結(jié)果顯然難以正確判斷，無可比性可言。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題2要有可比性舉例用機(jī)械濕法制粒，影響顆粒質(zhì)量的因素有黏合劑的黏性與用量、軟材攪拌時(shí)間、加料量、篩網(wǎng)裝置的松緊度等等。若以單因素篩選軟材攪拌最佳時(shí)間，則應(yīng)固定其他影響因素的條件，僅變動(dòng)攪拌時(shí)間(如5min、10min、15min三個(gè)水平)以顆粒松緊度與粒度為指標(biāo)，確定較佳時(shí)間條件，然后以此為固定水平，如此逐一篩選其他因素的較佳條件。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題3要有對照試驗(yàn)舉例口服液的配液成型工藝中規(guī)定調(diào)pH至55，實(shí)驗(yàn)者用10鹽酸或氫氧化鈉，將藥液pH從25調(diào)至9.

12、5共8個(gè)梯度，以是否產(chǎn)生沉淀或渾濁為其指標(biāo)，欲說明pH調(diào)節(jié)的依據(jù)，但此試驗(yàn)未測原藥液pH作對照，因此，必須調(diào)節(jié)pH的依據(jù)不足。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題4注意平行操作凡是外界因素影響較大，又需進(jìn)行多因素對比試驗(yàn)者，一般應(yīng)在同樣實(shí)驗(yàn)條件下，同一人操作，可以避免主觀誤差，使結(jié)果科學(xué)、可信。三、成型工藝研究一般應(yīng)考慮的問題5注意重復(fù)性試驗(yàn)成型工藝必須具備可重復(fù)性，這樣的工藝才具有實(shí)用價(jià)值。欲達(dá)此要求，在實(shí)驗(yàn)研究中就應(yīng)貫徹重復(fù)性試驗(yàn)原則。例如：片劑分劑量的確定，決定片重的因素有浸膏收率、輔料用量，及相當(dāng)方劑一日藥材劑量，一般應(yīng)由方劑量與浸膏收率決定輔料用量和片重。若不經(jīng)多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)并控制一定誤差

13、范圍，而是以一次結(jié)果匆忙決定，就難以使質(zhì)量穩(wěn)定。四、成型工藝研究的現(xiàn)狀與問題現(xiàn) 狀開始重視成型工藝的研究，但總體來說對成型工藝的研究缺乏系統(tǒng)性四、現(xiàn)狀與問題現(xiàn)狀分析新藥審批制度形成以來的10多年間，新藥研究得到了較大的發(fā)展 中藥的普通制劑較多，緩控釋制劑、長效制劑、靶向制劑還寥寥無幾甚至沒有，因此對成型工藝的要求也不高，影響和制約了中藥成型工藝的發(fā)展。 四、現(xiàn)狀與問題現(xiàn)狀分析歷年指導(dǎo)原則對成型工藝的要求：1992年無成型工藝相關(guān)內(nèi)容，僅有“劑型工藝”1999年有內(nèi)容，未獨(dú)立，屬于制劑研究的內(nèi)容之一2003年完整的一篇指導(dǎo)原則，包括四方面內(nèi)容，目前正在進(jìn)行修訂。 四、現(xiàn)狀與問題現(xiàn)狀分析 目前，從

14、申報(bào)的資料分析，主要是缺乏系統(tǒng)性研究，前面已經(jīng)列出了成型工藝研究所涉及的4個(gè)過程，在處方前研究（半成品研究）、制劑技術(shù)和設(shè)備的研究方面，深度不夠，有些幾乎沒有，應(yīng)引起充分的重視。 四、現(xiàn)狀與問題現(xiàn)狀分析 中藥在繼承、發(fā)揚(yáng)傳統(tǒng)劑型特長的基礎(chǔ)上，融合了現(xiàn)代藥劑學(xué)理論與技術(shù)，已有了長足的進(jìn)展。雖然與西藥制劑的發(fā)展比較，尚有差距，但一定能在提高現(xiàn)有中藥制劑質(zhì)量與水平的同時(shí)，順應(yīng)藥物制劑發(fā)展趨勢，向創(chuàng)制具有中藥自身規(guī)律與特色的新劑型、新制劑方向發(fā)展。 四、現(xiàn)狀與問題1.沒有正確處理好成型工藝與劑型、提取、純化工藝和療效間的關(guān)系劑改品種：原劑型為蜜丸。 改為滴丸，用于 身體虛弱、氣血兩虧。含有黃芪等。提取

15、工藝： 1.藥材水煎煮 2.藥渣醇提，回收乙醇，與水提液合并后濃縮 3.濃縮液，加乙醇至含醇量75，靜置，濾過 4.回收乙醇并濃縮，加水溶解，濾過 5.滴丸成型. 問 題： 滴丸載藥量較小，為了便于成型，采用了醇沉和水沉的工藝，造成多糖類有效成分的損失。四、現(xiàn)狀與問題無論半成品的成分是否清楚，純度如何，在設(shè)計(jì)制劑處方時(shí)，一般宜據(jù)此半成品的特性分析和方劑的功能主治，首先篩選相適應(yīng)的劑型，再據(jù)該劑型要求和物料特性設(shè)計(jì)制劑處方。若未充分了解、分析方劑組成和半成品特性，不做可行性預(yù)試，便先確定劑型，并讓提取、分離、成型等工藝適應(yīng)劑型的要求，就中藥新制劑制備工藝研究而言，欠妥。四、現(xiàn)狀與問題劑改品種：原

16、劑型為片劑。 改為貼膏， 治療骨質(zhì)增生。成型工藝： 將浸膏粉的混懸液溶于基質(zhì)中，混合均勻；在涂布機(jī)上涂布，烘干；覆蓋上背襯層，成卷，切割，包裝。 問 題：每片載藥量僅有6mg浸膏量，并且使用時(shí)每次要求貼數(shù)貼，才能達(dá)到起效作用。成型后粘附性試驗(yàn)不能達(dá)到要求，不利于藥物的釋放和透皮吸收，影響患者使用和藥物的療效。新增四、現(xiàn)狀與問題四、現(xiàn)狀與問題存在問題2. 研究資料較少，研究過程簡單，憑借經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)作為成型工藝的依據(jù)較多，缺乏系統(tǒng)的研究。四、現(xiàn)狀與問題存在問題片劑制顆粒的步驟，有的只是憑借經(jīng)驗(yàn)加入輔料壓片，考察片重差異、崩解時(shí)限等合格，認(rèn)為輔料選擇和用量可行。有的測定了顆粒的流動(dòng)性，這樣輔料用量和

17、選擇就有了較為客觀的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還能夠指導(dǎo)我們的生產(chǎn)實(shí)踐。 四、現(xiàn)狀與問題存在問題掌握物料吸濕性能，以便設(shè)計(jì)處方控制生產(chǎn)、貯存環(huán)境條件為選擇防濕性輔料提供參數(shù)吸濕曲線和CRH測定的意義四、現(xiàn)狀與問題存在問題含有補(bǔ)骨脂、黃芪等制成口服液工藝：- 補(bǔ)骨脂等80乙醇提取，得提取液（轉(zhuǎn)移率80）- 黃芪等水煎煮，得提取液- 合并兩種浸膏，定容，濾過，加防腐劑等，分裝。（轉(zhuǎn)移率18）成型工藝問題：如何將兩者均勻、穩(wěn)定地分散在水中改進(jìn)方法：提取液分散在助懸液中提取液緩慢加入，迅速分散適當(dāng)降低口服液濃度，提高助懸液的穩(wěn)定性新增四、現(xiàn)狀與問題存在問題關(guān)于固體制劑制粒方面存在的問題制粒工序或制粒工藝在制劑生產(chǎn)過程

18、中是一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)，它對產(chǎn)品的質(zhì)量如片劑崩解時(shí)間、溶出度、膠囊劑顆粒的溶化性等起重要作用。“XX速崩片”，崩解時(shí)間為3min，因不符合速崩片的規(guī)定而發(fā)補(bǔ)，申報(bào)單位對處方中的崩解劑、粘合劑、制粒方式、顆粒干燥方式等作了大量研究，但始終沒能縮短崩解時(shí)限。在對制粒工藝研究中發(fā)現(xiàn)，顆粒大小與崩解時(shí)間有關(guān)，重新進(jìn)行了制粒，僅調(diào)整了制粒工藝中顆粒粒度，使崩解時(shí)間從原來的3min減少到了1min, 大大縮短了片劑的崩解時(shí)間。也有的片劑由粉末直接壓片,崩解時(shí)間不合格,后調(diào)整為先制粒,以顆粒進(jìn)行壓片,很快解決了片劑的崩解時(shí)限問題。新增四、現(xiàn)狀與問題存在問題3.對輔料作用的重要性認(rèn)識(shí)不夠，篩選過程粗糙，對新輔

19、料的應(yīng)用缺乏必要的研究過程四、現(xiàn)狀與問題存在問題軟膠囊的崩解延遲是軟膠囊存在的最大質(zhì)量問題，其中囊殼是影響軟膠囊崩解的主要因素，這包括配制囊殼的膠料、囊殼的配方組成、囊殼的厚度、配制囊殼的一些附加劑以及囊殼的含水量等。 四、現(xiàn)狀與問題存在問題軟膠囊囊殼和內(nèi)容物選擇需要注意以下內(nèi)容（一）低分子醛類物質(zhì)以及明膠自氧化過程均可使明膠中氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)之間產(chǎn)生交聯(lián),這是軟膠囊出現(xiàn)崩解遲緩的主要原因 。400是軟膠囊中常用的分散介質(zhì),其在儲(chǔ)存過程中容易發(fā)生氧化,生成低分子醛類物質(zhì)。應(yīng)當(dāng)密切注意所使用的各種輔料中低分子醛類物質(zhì)(如甲醛)的含量變化,可以采用在生產(chǎn)前對內(nèi)容物溶劑等一些在處方中用量較大的輔料進(jìn)行

20、純化。 400為內(nèi)容物溶劑時(shí)，可以吸收囊殼中的水分，使囊殼變硬，加入510的甘油或丙二醇有改善作用?；鞈倚偷能浤z囊需要加入助懸劑，可以減緩混懸液中固形物的沉降，同時(shí)保證充填的均勻性。新增四、現(xiàn)狀與問題存在問題軟膠囊囊殼和內(nèi)容物選擇需要注意以下內(nèi)容（二）高溫條件對軟膠囊崩解影響較大。高濕度條件可以加速膠囊殼中明膠自氧化過程,相反,其對內(nèi)容物溶劑中低分子醛類物質(zhì)的產(chǎn)生則無太大影響。光照條件下紫外線照射對軟膠囊崩解有一定影響,可使膠囊殼以及明膠交聯(lián)程度加大。產(chǎn)品儲(chǔ)放時(shí)應(yīng)當(dāng)注意低溫、避光保存。 加入的遮光劑、色素等輔料能誘導(dǎo)400中低分子醛類物質(zhì)的產(chǎn)生并增加其對膠囊殼的交聯(lián)作用;甘油、山梨醇等增塑劑能

21、增大明膠自氧化作用,但不會(huì)誘導(dǎo)400中醛類物質(zhì)的產(chǎn)生;加入焦亞硫酸鈉與甘氨酸等抗氧劑后400中的醛類物質(zhì)含量減小,明膠交聯(lián)程度的增大趨勢減緩。在不影響軟膠囊其他性質(zhì)的前提下，囊殼處方中一些常用的增塑劑(如甘油)、遮光劑和色素等物質(zhì)的用量應(yīng)當(dāng)減少。此外在囊殼和內(nèi)容物中添加一定量的抗氧劑(如甘氨酸、焦亞硫酸鈉等)可以顯著改善軟膠囊崩解遲緩的現(xiàn)象。 新增四、現(xiàn)狀與問題存在問題舉例：一處方中有五味中藥，其中有桃仁、桂枝，用90%乙醇提取，減壓干燥后加輔料，制粒，壓片。 因忽視提取工藝條件，只是按常規(guī)加入崩解劑淀粉，混勻，以80%乙醇制粒，顆粒均勻，但可壓性不強(qiáng)，壓片機(jī)壓力調(diào)至最大，出片后卻自行松散。認(rèn)

22、為是提取物料粘性差，導(dǎo)致不易成型，又重復(fù)試驗(yàn)，方案如下：1、加入糊精，用50%乙醇制粒，壓片結(jié)果與第一次試驗(yàn)結(jié)果相同；2、用淀粉漿制粒，結(jié)果仍與第一次相同；3、用30%60%糖漿制粒，結(jié)果與第一次相同；4、用煉制后蜂蜜制粒，結(jié)果未見有明顯改變；5、用5%HPMC水溶液進(jìn)行制粒，仍未見有改變；6、內(nèi)加3%HPMC，用5%HPMC水溶液制粒后，稍有改善。但仍然松片，不易成型?？紤]在浸膏烘干時(shí)先加入一定量微粉硅膠或磷酸氫鈣，將浸膏中的油性成分吸收，烘干，再加入適量淀粉和微粉硅膠，用3%HPMC水溶液制粒，結(jié)果片子硬度適宜，且穩(wěn)定性良好。四、現(xiàn)狀與問題存在問題4.新設(shè)備、新技術(shù)的應(yīng)用還不多噴霧干燥設(shè)備

23、的應(yīng)用，雖然現(xiàn)在不是新設(shè)備，但剛剛出現(xiàn)時(shí)，顯示了較好的功能。避免了長時(shí)間受熱導(dǎo)致有效成分的降低和破壞，制得的顆粒外觀和均勻度較好等等，這是大家眾所周知的。制劑新技術(shù)的應(yīng)用，主要包括脂質(zhì)體、微囊、微球、包合技術(shù)、固體分散技術(shù)等。隨著成型工藝技術(shù)要求的提高，新劑型的增多，制劑新技術(shù)和制劑新設(shè)備的重要性顯得比較突出。四、現(xiàn)狀與問題存在問題固體分散技術(shù)在中藥、天然藥物中的應(yīng)用(一) 固體分散體的常用制備方法有: 溶劑法 熔融法 溶劑 熔融法新增四、現(xiàn)狀與問題存在問題固體分散技術(shù)在中藥、天然藥物中的應(yīng)用(二)速釋型固體分散體 利用水溶性載體制備固體分散體，可使藥物具有良好的潤濕性,這在提高藥物溶解度,加

24、快藥物溶出速率,提高生物利用度方面具有重要意義。這種類型的固體分散物在固體分散體研究中占較大比重。常用的載體有聚乙二醇()、聚乙烯吡咯烷酮()、枸櫞酸、琥珀酸、去氧膽酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖、 環(huán)糊精及其衍生物等。 蘇冰滴丸、水飛薊素固體分散體、黃芩苷與以共沉淀法新增四、現(xiàn)狀與問題存在問題固體分散技術(shù)在中藥、天然藥物中的應(yīng)用(三)緩釋型固體分散體 近年來,隨著載體種類的不斷增多,固體分散體在緩釋和腸溶型制劑中也得到應(yīng)用。常用載體有聚丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素()、羥丙基甲基纖維素酞酸酯()、甲基纖維素()、乙基纖維素()、鄰苯二甲酸醋酸纖維素()、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素( 55)

25、、羥甲基乙基纖維素()等難溶性輔料,以及膽固醇、 谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、蓖麻油蠟等骨架型或脂溶性輔料。 葛根黃酮與/制成固體分散體膠囊,體外研究表明,30時(shí)藥物釋放為65.51%,10釋放95.57%,且30后釋放為零級動(dòng)力學(xué),其溶出速率和累積溶出百分?jǐn)?shù)均優(yōu)于普通片劑。新增四、現(xiàn)狀與問題存在問題固體分散技術(shù)在中藥、天然藥物中的應(yīng)用(四) 由于藥物在載體中處于高能態(tài),所以,成品貯存過程中藥物的晶型和溶解度易發(fā)生改變,使藥效降低,這也是實(shí)現(xiàn)該技術(shù)的一大難點(diǎn)。新增四、現(xiàn)狀與問題存在問題但是要避免盲目采用新技術(shù)和新設(shè)備，帶來不必要的經(jīng)濟(jì)損失。四、現(xiàn)狀與問題存在問題5.成型工藝的研究與大生產(chǎn)的適應(yīng)性還存

26、在較多問題案例分析一、處方前研究二、處方篩選三、工藝方法篩選四、攪拌制粒工藝優(yōu)化五、制備工藝的確定六、中試研究HT分散片的成型工藝研究新增案例分析1.研究半成品的物理化學(xué)性質(zhì)溶解性研究：在水中“幾乎不溶” 在pH6.8磷酸緩沖液中“幾乎不溶” 在95乙醇中“略溶”分配系數(shù)的考察：在30ml氯仿中含HT 27.1mg， 30ml水中含HT 1.1mg。 KC氯仿/C水24.62性 狀：棕黃色均勻粉末，氣微，味苦?？蓧盒裕憾衙芏龋浩骄鶠?.377mg/ml，堆密度小，粉末質(zhì)地輕流動(dòng)性：休止角平均45.99度吸濕性：通過吸濕曲線，確定CRH為57.70。一、處方前研究案例分析2.劑型選擇 味苦，用量

27、較大（主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明本品有效劑量為560mg/日），同時(shí)為難溶性藥物，適宜制成速釋制劑，選擇分散片。一、處方前研究案例分析1.輔料性質(zhì)、用量的調(diào)研 崩解劑：CMSNa，交聯(lián)PVP 溶脹輔料：預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素 粘合劑：PVPK30 表面活性劑：十二烷基硫酸鈉 助流劑：微粉硅膠2.藥物與輔料的預(yù)處理 確定粉碎粒度為100目二、處方篩選案例分析3.片劑處方的初步篩選填充劑的篩選崩解劑的篩選預(yù)篩選試驗(yàn)結(jié)果，初步確定了處方如下：名稱 用量比（）HT 45.71預(yù)膠化淀粉 22.07微晶纖維素 22.07羧甲基淀粉鈉 6.00交聯(lián)聚維酮 6.00十二烷基硫酸鈉 0.50聚山梨酯80 0.35微粉硅膠 1.30聚維酮K30 3.00二、處方篩選案例分析3.片劑處方的初步篩選聚山梨酯80是否加入