吳傳斌-仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略

1、藥物制劑的創(chuàng)新與國際化吳傳斌 教授中山大學藥學院2022.7.26仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略 吳傳斌 教授中山大學藥學院2022.4.7-9，成都仿制藥研發(fā)策略與申報要求及質(zhì)量控制研討會第一頁，共八十一頁。非專利藥物國際市場非專利藥物在美國藥物市場也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69。美國目前非專利藥物的市場價值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2022年，非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價格差異, 各國政府均大力提倡和鼓勵生產(chǎn)非專利藥物。對首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物 簡稱首仿藥， 從政策上給與優(yōu)惠。比方，在美國，首仿藥將享有六個

2、月的獨家銷售權(quán)。 第二頁，共八十一頁。藥物制劑國際化現(xiàn)狀目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低國內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認可國內(nèi)高端的藥物制劑產(chǎn)品難以進入國際市場競爭 國際化創(chuàng)新制劑的研究和開發(fā)的意義第三頁，共八十一頁。新藥開發(fā)的代價平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報進行人體臨床試驗，而僅有一種可以被批準開發(fā)化合物新藥平均花費八億美元發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時 12-15 年第四頁，共八十一頁。制劑的創(chuàng)新 由于新藥投入風險愈來愈大，技術(shù)要求顯著 提高，化合物新藥開發(fā)相對放緩 藥物研發(fā)已進入制劑創(chuàng)新時代 新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿第五頁，共八十一頁。 創(chuàng)新制劑新藥

3、和化合物新藥分類CRS(創(chuàng)新制劑新藥)NCE (化合物新藥)過程生物等效 / 臨床臨床時間 (年)2 810 12花費(百萬美元) 2 30350成功率中/高低 (萬分之一)第六頁，共八十一頁。歐美創(chuàng)新制劑分類NDA (創(chuàng)新制劑)ANDA (仿創(chuàng)制劑)試驗臨床生物等效性花費 (百萬美元)20 - 302 5時間 (年)*5 8 2 3* 不包括申請批準所用的時間第七頁，共八十一頁。成功國際藥業(yè)公司 公司創(chuàng)辦人首期投資(萬美元）上市時間超億美元資產(chǎn)時間Andrx(ADRX)Dr. Chih-Ming Chen200-300 4年(92-96)8年50億IVAX (IVX)Dr. Charles

4、Hsiao 300-4004年(87-91)6年40億IMPAX (IPXL)Dr. Charles Hsiao100-2004年(95-99)8年15億Watson(WPI)Dr. Allen Chao300-5007年(84-91)9年30億第八頁，共八十一頁。制劑市場分析國際高端制劑國際主流市場的低端制劑國際非主流市場制劑國內(nèi)高端制劑國內(nèi)普通制劑國際市場競爭力第九頁，共八十一頁。失去專利保護藥物的創(chuàng)新制劑 近70種超過10億美元銷售額的原料藥失去專利保護，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來巨大市場 占現(xiàn)有市場上藥物的40%左右 對失去專利保護的化學原料藥,利用新制劑技術(shù)開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥過去五年內(nèi)：第

5、十頁，共八十一頁。全球的仿制藥市場快速增長國內(nèi)新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好企業(yè)自身國際化條件逐漸成熟高端藥物制劑國際化機遇第十一頁，共八十一頁。政策環(huán)境機遇 1新藥創(chuàng)制重大專項推動藥物研發(fā)國際化2國際合作機制的建立，為制劑產(chǎn)品走向世界創(chuàng)造良好環(huán)境3政府在保護知識產(chǎn)權(quán)上的積極措施4中小制藥企業(yè)開拓國際市場的支持第十二頁，共八十一頁。藥企自身國際化條件成本優(yōu)勢跨國藥企轉(zhuǎn)移生產(chǎn)中國藥企成熟條件研發(fā)投入自身優(yōu)勢跨國制藥公司來華設(shè)立研發(fā)中心或擴大研發(fā)投資,培養(yǎng)了大批優(yōu)秀人才政府與企業(yè)對藥業(yè)的投資加大企業(yè)獲取歐美醫(yī)藥企業(yè)OEM定單及CRO時機越來越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量標準的推行, 縮小與世界制藥先進水平的

6、差距第十三頁，共八十一頁。制劑國際化外部優(yōu)勢中國藥企的國際競爭力國際資源優(yōu)化整合國際化分工協(xié)作CRO市場形成未來幾年內(nèi)歐美市場將有所增長重磅專利藥的過期國際資本青睞中國藥業(yè)第十四頁，共八十一頁。資金短缺，制劑研發(fā)需要強大資金做后盾關(guān)鍵的國際制劑人才團隊缺乏國際化的挑戰(zhàn)制劑產(chǎn)品國際化的挑戰(zhàn)國外制藥企業(yè)的涉足管理軟件缺乏，不能到達國際注冊要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件第十五頁，共八十一頁。制劑產(chǎn)品國際化的策略 開發(fā)以特異化為核心競爭力的仿創(chuàng)制劑 兼顧國際和國內(nèi)兩個高端市場制劑產(chǎn)品的研發(fā) 立足國內(nèi)市場，加強國際合作,參與國際競爭 建立良好的機制以培養(yǎng)和使用具有跨國管理經(jīng)驗的高素質(zhì)綜合性人才第十六頁，共八十

7、一頁。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)的八大策略第十七頁，共八十一頁。(一) 開發(fā)高端制劑產(chǎn)品替代普通制劑產(chǎn)品，延長產(chǎn)品的生命周期，增強國際市場競爭力高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第十八頁，共八十一頁。在專利期滿前2-4年進行開發(fā)使用釋藥技術(shù)，提高療效，減少不良反響，增加新適應(yīng)癥延長產(chǎn)品的生命周期選擇理想的開發(fā)合作伙伴，以維持專利到期后的市場份額開發(fā)高端制劑產(chǎn)品第十九頁，共八十一頁。普通制劑和高端制劑銷售比例的轉(zhuǎn)換產(chǎn)品6個月1年2 年Effexor68%43%23%Effexor XR32%57%77%Lodine59%42%17%Lodine XL41%58%83%Tegretol86%76%63%Tegretol XR

8、14%24%37%Voltaren45%34%20%Voltaren XR55%66%80%平均一天兩次 65%49%31%平均一天一次35%51%69%第二十頁，共八十一頁。研究周期較短，成功率較高經(jīng)濟風險小，投資回報率高技術(shù)含量高，便于市場宣傳緩控釋制劑緩控釋制劑的研發(fā)開發(fā)緩控釋制劑是藥物高端制劑國際化的最重要途徑之一第二十一頁，共八十一頁。(二) 掌握創(chuàng)新制劑技術(shù)平臺，實現(xiàn)產(chǎn)品升級換代，將高端制劑產(chǎn)品打入國際主流市場高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第二十二頁，共八十一頁。IDPCT微丸壓片新技術(shù)平臺IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing Table

9、ts第二十三頁，共八十一頁。微丸片特點：兼具微丸和片劑的優(yōu)點遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多單元制劑的特點: 防止局部藥物濃度過高，減少刺激 胃腸道轉(zhuǎn)運更加恒定，提高生物利用度 個別單元的制備缺陷不會導(dǎo)致整體釋藥 行為的改變劑量上可以像片劑一樣進行精確分割第二十四頁，共八十一頁。第二十五頁，共八十一頁。IDPCT技術(shù)平臺的應(yīng)用咀嚼不便，長期用藥的病人兒童每日一次的緩釋片劑老年癡呆患者的用藥替代緩控釋型混懸劑開發(fā)具有知識產(chǎn)權(quán)的新制劑第二十六頁，共八十一頁。鹽酸多西環(huán)素調(diào)釋微丸制劑1988年澳大利亞Flauding藥廠開發(fā)了鹽酸多西環(huán)素遲釋膠囊Doryx)，該制劑不同于腸溶制劑，其特點在于藥物

10、到達胃之前不釋放，在胃酸環(huán)境中才溶解，因此無上消化道刺激病癥由于工藝處方較難，至今其他研究者鮮有研制該產(chǎn)品年銷售總額高達億美元第二十七頁，共八十一頁。鹽酸調(diào)釋微丸片研究第二十八頁，共八十一頁。 AUC0-t AUC0-inf Cmax Ratio94.56% 94.76% 92.17% 90%Geometric C.86.47% to 103.41% 86.16% to 104.22% 87.76% to 97.93%Intra-Subject CV 9.22% 9.82% 5.63% 微丸片制劑生物等效性試驗第二十九頁，共八十一頁。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)三研發(fā)有一定技術(shù)壁壘和專利保護的制劑，擁有自

11、主知識產(chǎn)權(quán)，實現(xiàn)高端制劑產(chǎn)品國際化第三十頁，共八十一頁。專利信息在新藥研發(fā)中的作用世界上每年創(chuàng)造成果的90%到95%都可以在專利文獻中找到專利文獻檢索是新藥研發(fā)過程中不可或缺的重要內(nèi)容專利信息在新藥研發(fā)過程中的作用，主要表達在新藥研發(fā)的選題立項方面第三十一頁，共八十一頁。Important Points國際制劑專利的相關(guān)知識實驗記錄-重要的原創(chuàng)依據(jù)歐美制劑的知識產(chǎn)權(quán)法規(guī)繞開專利保護的策略專利的檢索工具知識產(chǎn)權(quán)保護的根本策略第三十二頁，共八十一頁。專利保護的主要條件 新穎性：國內(nèi)外未發(fā)表，國內(nèi)未使用，無他人在先申請 創(chuàng)造性：比已有技術(shù)有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步 實用性：能夠制造或使用，有積極

12、效果 充分公開：使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤?修改限制：先申請制，不許增加新內(nèi)容第三十三頁，共八十一頁。Parts of a Patent (1)First Page Patent NumberDate of Patent IssuanceName of inventorsTitle of inventionFiling dates of previous patent applicationsPrior art that was consideredAbstract of the Invention第三十四頁，共八十一頁。Parts of a Patent (2)Specification an

13、d Claims Figures Background of the InventionSummary of the InventionDescription of the DrawingsDetailed Description of the InventionExamplesClaims第三十五頁，共八十一頁。Patent TermsThe Rule: Term of a US patent is 20 year form the earliest US filing dateHowever, if patent application was filed before June 8, 1

14、995, the patent term is17 years form issuance of the patent or20 years forms the earliest US filing, whichever term is longer第三十六頁，共八十一頁。第三十七頁，共八十一頁。Patent Extensions Can extend patent for delays in the US Patent and Trademark Office during prosecution of the patentUp to 5 years extensionLength of e

15、xtension is stated on first page of patent Can extend patent for delays in the Food and Drug Administration during review of a new drug application (DNA)Up to 5 years extension, subject to cap on effective patent life of 14 years Not stated on first page of patentNeed to look at Orange Book第三十八頁，共八十

16、一頁。第三十九頁，共八十一頁。藥品專利的“有效生命期藥品專利從注冊到商品化上市要經(jīng)過多年藥品制劑的研究，包括如動物毒理試驗，一、二、三期的臨床試驗等，到整理資料申報，最終被批準上市，平均花費約8年的時間。所以到藥品上市時專利的實際有效生命也-般只剩下12年左右。為鼓勵新藥的研發(fā)，補償專利持有者在藥品研發(fā)和等候?qū)徟^程所失去的時間，美國國會在1984年通過的?藥品價格競爭和專利期恢復(fù)法?允許藥品專利獲得長達5年的專利期延長。但藥品批準后的附有延長的總專利期不得超過14年。 第四十頁，共八十一頁。FDA授予的市場專營保護期 實體(NCE)5年保護期 外加的臨床研究3年保護期 罕見病藥品7年保護期

17、兒科實驗6個月保護期 首次仿制藥(專利第四段聲明)180天保護期第四十一頁，共八十一頁。質(zhì)子泵抑制劑的挑戰(zhàn)化學穩(wěn)定性對潮濕敏感超過100個專利對高溫敏感第四十二頁，共八十一頁。 壓制后的腸溶包衣材料 包衣薄膜 片芯雙重腸溶衣片設(shè)計第四十三頁，共八十一頁。知識產(chǎn)權(quán)保護的申請策略1.申請之前不能公開發(fā)表，需要先進行檢索，初步估計授權(quán)的可能性2.寫好申請文件,既合理概括又留好退路3.遵守審批程序,及時繳費和答復(fù)各種審查意見通知書第四十四頁，共八十一頁。知識產(chǎn)權(quán)保護的策略1.有能力單獨滿足市場需求的企業(yè)可以獨占實施，不再許可其它企業(yè)進入市場，便于發(fā)現(xiàn)和制止可能出現(xiàn)的侵權(quán)現(xiàn)象2.沒有能力生產(chǎn)或滿足市場需

18、求時，那么應(yīng)當設(shè)法許可他人生產(chǎn)，以獲取適當?shù)脑S可使用費，增加經(jīng)濟收入的總值第四十五頁，共八十一頁。知識產(chǎn)權(quán)保護的策略(1)設(shè)法繞開對方的專利，以防止侵權(quán)(2)對無法繞開的對方專利提出無效請求，千方百計去除障礙(3)在對方專利的根底上改進，取得依存專利，反過來限制對方第四十六頁，共八十一頁。四利用創(chuàng)新制劑關(guān)鍵技術(shù)解決制劑產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量問題，創(chuàng)制平安穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第四十七頁，共八十一頁。水性薄膜包衣的老化Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003020406080100茶堿釋放度024681012Time (hr)48 hrs

19、at 40 C24 hrs at 40 C9 hrs at 40 C3 hrs at 40 C1 hr at 40 CInitial第四十八頁，共八十一頁。凝聚和粘聯(lián) 高溫操作 高含量的增塑劑潛在問題:藥物釋放不穩(wěn)定第四十九頁，共八十一頁。傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法不可溶解的助流劑: Talc單硬脂酸甘油脂 (GMS) HPMC 外層包衣傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法第五十頁，共八十一頁。10% Eudragit RS 30 D包衣含有 40%布洛芬的微丸在23 C 下儲存后溶出度Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2001020406080100Percent Ibuprofen In

20、 Solution024681012Time (hr)12 months3 months1 months5 monthsInitial第五十一頁，共八十一頁?；旌细呔畚锏陌绿幏浇M成 Eudragit RS30D/L100-55茶堿微丸成分Eudragit RS30D Eudragit L100-55 Triethyl Citrate Talc Water 含量 (g)9096.318.0278.7Formulation Example:第五十二頁，共八十一頁。Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包衣的茶堿微丸的釋放度020406080100Percent Theoph

21、ylline in Solution024681012Time (hr)7 days at 60 C3 days at 60 C24 hrs at 60 C6 hrs at 60 C2 hrs at 60 CInitial第五十三頁，共八十一頁。 (五) 學習印度制劑企業(yè)， 利用自身API本錢低的優(yōu)勢，快速搶占國際制劑市場。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第五十四頁，共八十一頁。中印制劑國際化比較印度有70個制藥廠通過FDA檢查，印度希望注冊的ANDA申請將會到達150-200個目前印度公司生產(chǎn)的制劑占整個市場的5%左右，在今后五年這個數(shù)字可能會增漲到10%。目前中國在美國市場上的藥品為0目前國內(nèi)僅有幾家企業(yè)

22、的制劑通過FDA的現(xiàn)場檢查中國制藥業(yè)落后印度至少10年。第五十五頁，共八十一頁。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)六利用創(chuàng)新制劑技術(shù)解決制劑瓶頸問題，促進高端制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化第五十六頁，共八十一頁。蛋白質(zhì)多肽藥物是國際新藥研發(fā)的前沿和主流長效藥物微球可以長時間發(fā)揮體內(nèi)療效作用,減少給藥次數(shù), 降低藥物毒副作用年銷售額到達十多億美元的“亮丙瑞林長效注射微球產(chǎn)品被成功開發(fā)以來，國際大型藥業(yè)公司投入大量研發(fā)經(jīng)費開發(fā)長效微球制劑高端制劑長效注射微球制劑第五十七頁，共八十一頁。目前制備技術(shù)產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用 目前微球制備技術(shù): 相界面別離法乳化液中枯燥法 缺陷: 產(chǎn)品的產(chǎn)率和包封率較低,重復(fù)性差 大量使用有機溶劑使蛋白質(zhì)多肽

23、失活 產(chǎn)品的溶劑殘留毒性長效微球產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸第五十八頁，共八十一頁。專利: 一種微球制造方法及制造設(shè)備，專利公號:ZL202210177862.3第五十九頁，共八十一頁。突破已有思路新理論技術(shù)防止有機溶劑和外表活性劑制備條件溫和解決藥物穩(wěn)定性促進微球產(chǎn)品開展智能化、易操控、工業(yè)化自主知識產(chǎn)權(quán)超微粒制備系統(tǒng)UPPS突破藥物微球規(guī)?；苽浼夹g(shù)瓶頸第六十頁，共八十一頁。七挑戰(zhàn)品牌藥廠的專利，與大藥廠打官司，為自己產(chǎn)品進入國際市場不懈努力。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第六十一頁，共八十一頁。Ranbaxy在與Pfizer立普妥的專利官司案中，成功阻止Pfizer的專利延長，還為自己首先進入北美市場贏得了非常珍貴的

24、時機成功挑戰(zhàn)Paragraph IV專利的首仿制劑可以享有180天市場獨占權(quán) 挑戰(zhàn)制劑專利第六十二頁，共八十一頁。ANDA第-申報者和180天保護期1984年的“WaxmanHatch法條款之一：給予向品牌藥專利挑戰(zhàn)時機。對品牌藥品的首次仿制藥申報，如果申報者向FDA遞交了相當完整的仿制藥申請(ANDA)材料，并且材料中包括了對所參照藥品的專利第四段聲明書(Paragraph certification)，即，向所參照藥品的專利進行挑戰(zhàn)，聲明所列專利不成立、無法實行或未侵權(quán)。如果該聲明沒有受到專利持有著的法律申訴，或仿制藥公司法律勝訴，F(xiàn)DA將給予該仿制藥申報者180天的市場專營保護期。這18

25、0天保護期從該仿制藥上市的第-天，或從仿制藥公司法律勝訴的當天，按其中最早開始的日子計算。第六十三頁，共八十一頁。45天期限向法院申訴在接到仿制藥(ANDA)申報了FDA的通知后，品牌藥廠有45天的時間期限向法院申訴仿制藥申報者侵權(quán)。一旦品牌藥擁有者在45天內(nèi)向法院遞交了訴訟，F(xiàn)DA對仿制藥申請(ANDA)的批準就得自動推延30個月，即FDA給予專利持有者30個月的時間解決訴訟案子。在這期間FDA并不停止對仿制藥申請(ANDA)材料的評審，評審?fù)瓿蔁o其他問題后，F(xiàn)DA便向仿制藥(ANDA)申報者發(fā)出預(yù)備批準件(tentatively approved)，等候法律訴訟的解決。如果法院在30個月之

26、前判決了案子，F(xiàn)DA那么按判決結(jié)果斷定ANDA批準與否。但如果訴訟案子在30月到期后仍未結(jié)束，F(xiàn)DA便可以批準仿制藥上市。第六十四頁，共八十一頁。30個月專利訴訟遏止期 該條款的目的在于給予法律糾紛以解決的時間期限，卻同時又成為了品牌藥持有者利用法律的手段阻止和拖延仿制藥的上市時機 法律訴訟的等候是在效果上給予了藥品專利到期后的額外30個月保護期。而品牌藥品在重新計時的30個月中贏利將遠遠大于法律訴訟費用的開銷。 自2003年8月18日起，品牌藥品公司只限予一個30月遏止期時機解決專利訴訟問題。 第六十五頁，共八十一頁?！俺绕膶＠怯?FDA發(fā)表出版所有經(jīng)平安性和有效性評價批準的藥品名單，

27、并按月更新內(nèi)容。俗稱“橙皮書(Orange Book)。 FDA規(guī)定無論專利持有者在批準其創(chuàng)新藥上市的當時上市準備是否充足，專利持有者必須在FDA新藥批準的30天內(nèi)登記所有有關(guān)的專利。有關(guān)藥品的新專利還可在藥品的有效生命期中隨時在“橙皮書上加列。 只要是在專利商標局注了冊的專利，F(xiàn)DA并不認真地核查其專利是否成立，是否有資格列入“橙皮書。因為FDA是藥品管理機構(gòu)。而不是專利管理機構(gòu)，專利本身是否夠格注冊專利是專利商標局的責任。 第六十六頁，共八十一頁。仿制藥的“專利聲明書 所有對FDA指定參照藥的進行仿制的藥品都必須在申報簡化新藥申請(ANDA)時遞交專利證明書，報明所參照藥品的專利和保護期情

28、況。 專利第-段聲明申報者證明根據(jù)FDA“橙皮書，所參照藥并沒有向FDA報告其專利信息； 專利第二段聲明申報者證明所參照藥品的專利已經(jīng)全部過期； 專利第三段聲明申報者報明所參照藥品在“橙皮書上登記的所有專利號和有效日期，并聲明仿制藥不打算在專利過期之前上市銷售； 。 專利第四段聲明申報者報明所參照藥品在“橙皮書上登記的所有專利號和有效日期，并聲明這些專利無效、無法實行或該仿制藥的生產(chǎn)制造和銷售不侵權(quán)。第六十七頁，共八十一頁。Patent Certifications Paragraph I Paragraph II Paragraph III Paragraph IV第六十八頁，共八十一頁。P

29、aragraph INo patent Filed No Patents Referencing the listed Drug in the Orange Book Firm is aware of Non-Listed Patent Allows for Immediate Effective Date of Approval第六十九頁，共八十一頁。Patent Has Expired Patent Listed in the Orange Book Cite Patent Number and Provide Expiration Date Allows for Immediate Ef

30、fective Approval DateParagraph II第七十頁，共八十一頁。The Patent Will Expire Listed patent in Force at Time of Submission of ANDA Cite Patent Number and Provide Expiration Date State Intentions Not to Market Until After Patent Expires Allows for Approval Immediately After Expiration of the Listed Patent. Para

31、graph III第七十一頁，共八十一頁。Patent Challenge Invalidity, Non-Infringement or Unenforceable Intent to Market Prior to Expiration of Patent 45-day Clock for Suit Allows for Immediate Effective Date of Approval if No Suit Brought within 45 days If Suit Brought within 45 days, No Approval for 30 Months or Until Court Decision. Possible 180-day ExclusivityParagraph IV第七十二頁，共八十一頁。專利第四段聲明對含有第四段證明的仿制藥申請，F(xiàn)DA僅能在三種情況下批準其上市：專利在審批期間過期了雖專利訴訟案未了結(jié)，但30個月等候遏止期已到期仿制藥申報者在專利