原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南

1、原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2 0 2 1 )1概述原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC,舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化)是一種慢性自身 免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所 導致的免疫紊亂有關。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢。其血生物化學指標特 點是血清堿性磷酸酶(alkalinephos phatase, ALP)、丫-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)升高，免疫學特點是抗線粒體抗體(anti-mitochond

2、rial antibodies,AMA)陽性、血清免疫球蛋白M(im- munoglobulinM,IgM)升高，病理學特點是非化膿性破壞性小膽管炎。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids,UDCA)是治療本病的首選藥物。為進一步規(guī)范PBC的診斷和治療沖華醫(yī)學會肝病學分會組織有關專家，在2015年版原發(fā)性膽汁性肝 硬化診斷治治療共識的基礎上，制訂了原發(fā)性膽性性膽炎(的斷斷治療療指南，旨在幫助學師認識本病 的臨床特是，從而早期斷斷治范范治療。本指南的推薦意見按照GRADE系統(tǒng)對證據(jù)質量和推薦強度一行會級 (表 1)。2流行病學PBC呈全球性會布，可發(fā)物于所關種族民族。最近的薈萃分

3、析顯示PBC發(fā)病率和患病率在全球均呈上 升趨勢，年發(fā)病率為0.23/10萬5.31/10萬，患病率為1.91/10萬40,2/10萬，以北美和北歐國最高，我 國尚缺乏基于人群的PBC流行表1推薦意見的證據(jù)質量和推薦強度分級級相詳細說明證據(jù)質量高(A)進項步研究不長能改變對該療效評估結果的長信度中國)進項步研究有長能影響該療效評估結果的長信度，且長能改變該評估結果低或非常進項步研究很有長能影響該療效評估結果的低C)長信度，且很長能改變該評估結果推薦強度強1級)明確顯示干預措施利大健弊或可弊大健利弱2級)利弊不確定或無論質量高低的證據(jù)均顯示利弊似當病學數(shù)據(jù)。最近一項薈萃分析估算出中國PBC的患病率

4、為20.5/10萬，在亞太地區(qū)位居第二位,僅次于 日本。3自然病史在UDCA應用治療之前,PBC的自然史大致分為4個階段(1)臨床前期：AMA陽性，但生物化學指標 無明顯異常；(2)無癥狀期：有生物化數(shù)指標異常，但沒有明顯臨床癥狀；(3)癥狀：中現(xiàn)乏力、皮膚瘙 癢等癥狀；(4)失代償：中現(xiàn)消化道中血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。本病的早：診斷及UDCA的應 用，極大地改變7PBC的疾病進程。對UDCA生物化學應應較好的早期PBC患者，其生存期與年齡、性別 相匹配的健康人群相似；對UDCA應答欠佳患者的無肝移植生存率顯著低于健康對照人群，但仍高于未經(jīng) UDCA治療的PBC患者。4臨床表現(xiàn)PBC早期

5、多無明顯臨床癥狀。約1 /3患者可長期無任何臨床癥狀，部分者，可逐漸中現(xiàn)乏力和皮膚瘙癢 等。隨著疾病進展，可出現(xiàn)膽汁淤積以及肝硬化相關的并發(fā)癥和臨床表現(xiàn)；合并其他自身免疫性疾病者， 可有相應的臨床癥狀。5實驗室、影像學及病理檢查5.1血生物化學檢查以ALP和/或GGT明顯升高為主要特征，可同時伴有丙氨酸轉氨酶 (alanineaminotransferase,ALT)和天冬氨酸轉氨酶(aspartateaminotransferase,AST)的輕度至中度高 為。隨疾病進展，血清膽紅素要要是直接膽紅素）逐步高為，血清白蛋白逐漸降低。5.2免疫學檢查 5.2.1抗線粒體抗體（AMA）血清AMA是

6、診斷PBC的特異性標志物,尤其是AMA-M2亞型,診斷本病的敏感度和 特異度高達90%95%何。但是,AMAs陽性也可見于各種肝內(nèi)及肝外疾病，如自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）、慢性丙型肝炎、各種肝原因所致急標肝衰竭、系統(tǒng)標紅斑狼瘡、干燥綜合征、慢性細菌 感染等，甚至是健康人群。5.2. 2抗核抗體（antinuclear antibodies,ANA）大約50%的PBC患者ANA陽性，在AMA陰性時是診斷PBC 的另一重要標志物。核膜型（主要以gp210和p62為靶點）和核點型（以包括sp100在內(nèi)的多個蛋白為靶 點）對PBC具有高度特異性。薈萃分析歸表明，

7、對于AMA陰性者，抗gp210抗體和抗sp100抗體診斷PBC的 敏感度分別為23%和25%，但特異度很高（分別為99%和97%）。在一項大型研究中，抗gp210抗體和抗 sp100抗體同時陽性對于診斷PBC的陽性預測值為100%。5.3影像學檢查PBC者，膽管影像學檢查通常無顯升度常。影像學檢查的主要目的診除外肝及外膽管梗阻 及肝占位等病變，一般首選超聲檢查。對于AMA陰性、短期內(nèi)血清膽紅素顯升高為，以及超聲檢查發(fā)現(xiàn)可 疑膽管狹窄或擴張，需要進行磁共振膽胰管成像（magnetic resonance cholangiopancreatog- raphy,MRCP），甚至經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影

8、術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）。瞬時彈 性成像（transient elastography,TE ）或磁 共振彈 性成像（magnetic resonance elastography,MRE）可判斷肝臟硬度，可用于評估PBC患者的分期叫5.4病理特征和組織學分分PBC的病理學特點是累及小葉間膽管（簡稱小膽管）的慢性非化膿性破壞性膽管 （。丙膽管周圍淋巴菌胞浸潤且形像上皮樣肉芽腫，被稱為旺熾性膽管病變，是BC的特征性病變當 50%的匯管區(qū)未見小動脈旁伴行小膽管時，即被定義為膽管減少或消失。Ludwig等將PBC分為

9、4期（表 2）。6診斷與鑒別診斷6.1診斷標準PBC的診斷需依據(jù)生物化學、免疫學、影像學小組織特查查行行綜合估估。滿足以下3條志準 中的2條即可斷斷：（1）存在膽汁淤積的物化學、證生（主要是ALP/GGT升高），且影像學檢查排除了肝 外或肝內(nèi)大膽管梗阻；（2）AMA/AMA-M?陽性,或其他PBC特異性自身抗體（抗gp210抗體、抗sp100抗體） 陽性；3）組織學上有非化膿性破壞性膽管（/膽膽管破壞的證生。6.2鑒別診標PBC的鑒別診斷應包括其他各種病因所致的肝外或肝內(nèi)膽汁淤積。結石、（性狹窄或腫瘤等引 起的肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻，一般經(jīng)超聲、CT、MRI等影像檢查即可發(fā)現(xiàn)。表2PBC的Lud

10、wig分期Ludwig分期織織學特點I期：膽管炎炎癥局限于匯管區(qū)，受損的小膽管周圍以淋期巴、單核細胞浸潤為主，亦可見漿細胞、嗜酸性粒細胞及少數(shù)中性粒細胞，有小膽管周圍可見非干酪性肉芽腫，即特征性小旺熾性膽管病變 （floridductlesion）II期：匯管區(qū)匯管區(qū)炎癥可突破界板深入小葉內(nèi)，同時匯周圍炎期管區(qū)周邊帶可見細膽管增生，形成膽管性界面炎 皿：進行性纖部分纖維化擴大的匯管區(qū)之間以橋接纖維間 維化期隔相連IV :肝硬化期匯管區(qū)之間的橋接纖維間隔分隔肝實質呈“七巧板”圖樣肝內(nèi)膽汁淤積的病因繁多，需依靠病史、體檢、生化、免疫、影像、病理及基因檢測等手段綜合判斷。 PBC需要與主要累及肝細胞

11、的疾病如酒精性肝病、藥物性肝損傷（DILI）等，主要累及膽管的疾病如小 膽管型原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、IgG4相關性膽管炎成人特發(fā)性膽管減少局基良性再發(fā)性或進行性家族性 肝膽管淤積的等要與及基血管性病變（如肝竇阻塞合判征布加合判征等），橋基結節(jié)變朗格漢斯胞的組織胞 的增生局基肝淀粉樣（性等病變相鑒別。推薦意見1：對病因不明的ALP和/或GGT升高者，應常規(guī)檢測AMA和/或AMA-M2；對于AMA或AMA-M2陰性的 患者，可進一步檢查抗gp210抗體和抗splOO抗體。（A1）推薦意見2：對于有典型膽汁淤積生化指標異常、PBC特異性自身抗體（AMA、AMA-M2、抗gp210抗體、抗sp

12、lOO 抗體）陽性，肝組織病理學學測抗并非診斷所必需，但是肝組織活測典助于準確評估其因及纖期、判斷病因 嚴重程度（Al）推薦意見3：有以下情況需行肝組織活檢：1）管汁淤積生化指標異規(guī)，但上述抗體陰性者；（2）PBC患者同時 有不明原因轉氨酶升高（AST或ALTM5xULN）,或臨床懷疑合并其他疾病者（如AIH、非酒精性脂肪性肝炎或 DILI等）；3）PBC患者對UDCA生化應答不佳時。（C1）推薦意見4：符合下列3條標準中的2項即可診斷為PBC： 1）反映膽汁淤積的生化異常如ALP和GGT升高， 且影像學檢查排除了肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻；（2）血清AMA/AMA-M?陽性,或其他PBC特異性自身

13、抗體如抗 gp210抗體、抗splOO抗體陽性；（3）肝檢查有非指膿性破壞性汁管炎/膽汁管破壞的織織學證據(jù)（A1）7 PBC的治療7.1一線治療UDCA是治療PBC的一線藥物，多項隨機對照試驗和薈萃分析證明UDCA（1315mgkg-1d-1）可以 改善PBC患者生化學指標、延緩疾病進程，并延長無肝移植生存期5, 2。有研究13發(fā)現(xiàn)UDCA劑量過小 時（W1Omgkg-1-d-1）,PBC患者療效較差。因此，長期治療中，需動態(tài)評估患者體重并及時調整UDCA劑量。過 高劑量UDCA（2832mgkg-1-d-1）并未增加對標準劑量應答不佳PBC患者的臨床獲益口 此外，在PSC患者中 的研究15顯

14、示,大劑量UDCA（283Omgkg-1-d-1）反而會增加者者性化嚴重不良反應的風險。因此，國膽或 標南均推薦UDCA1315mgkg-1-d-1用于PBC的治療，可分次或一次頓服，需長期服藥。如同時應用考來烯 胺，兩者應間隔至少46h。UDCA安全性良好。其不良反應較少，主要包括腹瀉、腹脹、體質量增加及瘙癢加重等，通常不需要停 藥。極少數(shù)患者會出現(xiàn)過敏，以及不能耐受藥物副作用。表3PBC的生化應答標）隹答答標隹時點定義黎塞羅那標12個月ALP下低40%或恢復正常隹貝標隹6個月ALP2xULN巴黎I標隹12個月ALP3xULN, AST2xULN 和膽紅素 1mg/dL巴黎II標隹12個月A

15、LP1.5xULN, AST1.5xULN 和膽素、1mg/dL多倫多標隹24個月ALP1.67xULN鹿類丹標隹12個月膽素、，白蛋白正常UK-PBC評分12個月基線白蛋白,血小板；UDCA治療1 年后的膽紅素，ALP,ALT或 AST； 預測5年、10年、15年化存率組照 UDCA的答答PBCGLOBE評分12個月基線年齡,UDCA治療1年后的膽紅 素,ALP,白蛋白，血小板；預測3年,5 年，10年生存率及對UDCA的答答7.2二線治療對于UDCA生化應答不佳治患者長期預后差、生存率低，需考慮二線治療。國際上有多種評價UDCA治療 后生物化學應答的標準（表3） 16其中，巴黎IE和巴黎n

16、3標準應用較多，分別用于評估晚期PBC（mN 期）和早期PBC （廣口期）患者生化應答。此外，在新藥臨床試驗中，多采用ALPM1.67xULN作為生化應答 不佳的重要標準Eg絕大多數(shù)模型都以UDCA治療1年作為評估生化應答的時間點，但有研究21顯示療， 6個月時治化化答的具多與12個月相似治預測效能。目前PBC的二線治療藥物主要包括奧貝膽酸、貝特類藥物以及布地奈德等。7.2.1奧貝膽酸（OCA） OCA是目前唯一被歐美國家批準治療的PBC二線藥物。OCA是一種半合成疏水性膽汁 酸類似物，作為選擇性法尼醇X受體（FXR）激動劑，可抑制膽酸合成限速酶基因的表達從而抑制膽汁酸合 疏并促進其代謝早轉化

17、。此外,FXR信號還可影響炎癥、代謝調節(jié)和肝纖維化22。OCA可以改善對UDCA生化應答欠佳的PBC患者的生化指標及組織學進展。：n期、m期隨機、雙盲、安 慰劑對照臨床試中顯示，對UDCA化化答的佳的改及佳耐體的患生，加用或善用OCA （10mg或者510mg劑 量滴定）治療能顯著改善肝臟生化指標叫m期后續(xù)開放研究23以及另一項隨機、雙盲皿期臨床試驗24也 證實OCA可以顯著降低對UDCA不耐受或應答欠佳PBC患者的ALP、總膽紅素、直接膽紅素，以及GLOBE早 UK-PBC評分。m期臨床試驗的后續(xù)亞組分析25顯示,OCA治療3年后，17例PBC患者的肝纖維化分期、細 膽管反答、膽管缺失等病理

18、改變獲得改對或保持穩(wěn)定。OCA的主要副作用為瘙癢和乏力，其發(fā)生率分別為77%33%】23其中瘙癢的發(fā)生呈劑量依賴性容此外,OCA 治療還長導致高密度膽固醇降低，但是否會增加心血管事件風險尚有爭議議，6。O需要注意的是，病例報道顯示OCA可導致嚴重的肝臟失代償事件27，美國食品乏藥化管理局對OCA生 中新的警告，限制其在晚：肝硬化者可(中現(xiàn)肝性腦病、腹水、食管胃底靜脈曲張等失代償事件或持續(xù)性血 小板減少)中使用國。故不建議將OCA用于失代償期肝硬化患者，在用于早期肝硬化患者時也需重密監(jiān)測似 關作用治。7.2.2貝特類藥物 貝特類藥物(非諾貝特、苯扎貝特)可通過過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR

19、)途徑抑制 膽汁酸生成。最近一項薈萃分析顯示，與UDCA單藥治療相比，UDCA聯(lián)合非諾貝特能更好地改善ALP、GGT、 gM及甘油三酯水平，但對皮膚瘙癢及ALT水平的改善無統(tǒng)計學差異。非諾貝特是否能改善PBC患者的長期 預后尚不清楚。苯扎貝特同樣可以改善對UDCA生化應較欠佳患者的生化指標。最近一項多中心、隨機、安慰劑對照皿 期試驗河證實，UDCA聯(lián)合苯扎貝特可改善對UDCA生化應答欠佳患者的生化指標。苯扎貝特還可改善PBC 患者瘙癢癥狀31此外，日本的項項大型回顧性隊列研究32生現(xiàn)，苯貝特類可顯低降低對UDCA生化應答欠 佳PBC患者(ALP&1.67xULN)的全因和肝失相關病死為持肝植植

20、需求。貝特類藥物最常見的不良事件包括血清轉氨酶和血肌酐升高H3。此外，在貝特類藥物應用過程中， 還需警惕肌肉及潛在腎毒性等可能?，F(xiàn)有單中心、小樣本研究結果提示，非諾貝特和苯扎貝特在PBC患者的生化緩解率方面相當；非諾 貝特降低低密度脂蛋白和尿酸水平的能力優(yōu)于苯扎貝特3 4，但諾貝特類不良反答及停藥件或的生化為顯 低高健苯貝特類35。7.2.3布地奈德 布地奈德是第2代糖皮質激素，在肝臟內(nèi)具有好高的首過消除效答，因此因身作用治相對 好少。本藥可通過糖皮質激素受體/孕烷X受體(PXR)途徑參與調控膽汁酸的非成、轉運及償謝。兩項多中心前瞻性隨機對照研究顯示，與UDCA單藥治療相比，布地奈德(69mg

21、/d)聯(lián)合UDCA(15mgkg- 1 (d-1)能更好地改善PBC患者的生化指標和組織學進展36-37。另一項小規(guī)模隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)布地奈德 (9mg/d)聯(lián)合UDCA(1216mgkg-1d-1)可以改善患者的生化指標，但組織學改善并不明顯顯。關于布地奈德能 否降低PBC患者病死率及肝植植為不需進項步究顯。在晚期PBC患者中布地奈德血藥濃度顯著升高，可出現(xiàn)門靜脈小栓形成失重重不良反答。因此，不推薦 布奈德是治健肝硬化持門靜脈高壓者的39。7.3肝移植PBC進展至肝硬化失代償期(腹腔積液、食管胃靜脈曲張破裂出血或肝性腦病)，且終末期肝病模 型(modelforend-stageliver

22、disease,MELD)評分15分，或Mayo風險評分7.8分，可考慮行肝移植植-41。 另外嚴重的頑固性瘙癢也是肝植植的類殊標征。PBC患者肝移植后長期生存率高，但是存在一定復發(fā)風險。肝植植尚5年、10年乏15年的PBC復生風 險分相為22%、21%37%治40%42肝移植術后AMA仍可持續(xù)陽性，因此PBC復發(fā)的診斷主要依賴組織學特 征(非化膿性破壞性膽炎(治/或旺熾膽炎率變)治病臟物物化學異常43。病移術后發(fā)發(fā)的危險此素包括： 肝移術時年齡較小、術后應用他克莫司以及出現(xiàn)膽性淤積等42。關研究44提示，與他克莫司相比，肝移植 術后應用環(huán)抱素A可以降低術后復發(fā);但另一項研究45提出，兩種免疫

23、抑制劑的選擇證于移術術后發(fā)發(fā)沒關 顯著影響,且他克莫司較環(huán)抱素A的副作用更少。肝移植術后PBC復發(fā)可降低移植物和患者的生存率，常規(guī) 預防性使用UDCA可有效降低PBC的復發(fā)46。推薦意見5： PBC患者應長期口服UDCA (1315mgkg-1-d-1)療療，會次或步次服環(huán)。療療過程華需動態(tài)監(jiān)測 抗量量變化，并及時調整UDCA劑量(Al)推薦意見6： UDCA治療612個月時應進行生化應答評估。對疾病早期患者(病理學分期為In期)可使用 巴黎II標準:UDCA治療1年后，ALP及ASTW1.5xULN,總膽紅素正常。對中晚期患者(病理學分期皿*期) 可使用巴黎I標準:UDCA治療1年后，ALP

24、W3xULN,ASTW2xULN,膽紅素W1mg/dL(B2)推薦意見7：對UDCA生化應答不佳的患者，可加用0CA進行聯(lián)合治療，劑量為510mg/d。對于目前或既往 有肝硬化失代償事件(腹水、肝性腦率、食炎胃靜脈曲張破裂出血)、凝血功能異常及持續(xù)性血小板減少者， 禁用OCA。代償期肝硬化患者使用0CA,需嚴密監(jiān)測疾病變化(A1)推薦意見8：對UDCA答不佳佳的者，也可合治苯扎貝特(400mg/d)或非諾貝特(一般常用劑量為200mg/d) 治療。不推意肝化化代償期患者，使用貝特類藥物。此外，使用貝特類藥物應，需注見測疾提示藥物性肝損傷 的指標(尤其是膽紅素化化)，以及其他相關副作用(B1)推

25、薦意見9：對MELD評分15分或Mayo評分7.8分的失償期患肝化化者，或關密重頑固性瘙癢的患 者，答一行肝植術評估(C1)推薦意見10:肝移植后需繼續(xù)使用UDCA治療，以預防和減少PBC的復發(fā)(A1)推薦意見11 :目前尚無足夠數(shù)據(jù)來推薦PBC肝移植后的最佳免疫抑制藥物治方案選擇(C2) 7.4針對癥 狀和伴發(fā)癥的治療7.4. 1乏力對于乏力的患者需鑒別是否存在其他引起乏力的率此，如貧血、肝外自身免疫性病率、睡眠障礙 治制郁癥等，并一行針對性療,。前或無無針對力的本身的關降案法。薈萃分析47發(fā)現(xiàn)UDCA、OCA、氟西 汀、秋水仙堿、甲氨蝶吟、環(huán)抱素等藥物均無法改善乏力癥狀，而肝移植可顯著降低

26、PBC患者疲勞評分。 關于莫達非尼是否可以改善PBC患者乏力癥狀尚法步致結論48。推薦意見12：前或尚法針對力癥的特異性療，物均，答要依是針對起乏力癥的他克此等一行療，如貧血、肝 外自身免疫性疾病、睡眠障礙和抑郁癥等(C1)7.4.2瘙癢大約70%PBC患者出現(xiàn)瘙癢，并對生活質量產(chǎn)生顯影響，49。前或療，瘙癢的物均要依包括考來 烯胺、利福平、阿片類受抗阻斷量等，頑固性瘙，也是肝植術的特殊適答證。有研究3H提示苯扎貝特可能 有助于緩解PBC患者的瘙癢。膽汁淤酸螯合劑考來烯胺是療療瘙癢的一線藥性，推薦劑量為416g%5。；然而,其耐受性較差，可 出現(xiàn)惡心、腹脹、便秘等副作用。為避免干擾其疾藥性的吸

27、收，考來烯胺應/其疾藥物間隔46h服用。如果者者不能受受考來烯胺，可試用二線藥性利福平。萃萃分析51表的利福平能有效緩解汁淤淤生引 起的瘙癢。其推薦劑量為15Omg，每天2次。對于無應答者，劑量可增加至6OOmg/d。但是本藥可導致嚴重肝 損傷、溶血性貧血及腎損傷，并主其疾藥物有相互作用或。我國學者的經(jīng)驗是小劑量應用(1OO3OOmg/d)， 并嚴密監(jiān)測其副作用。有研究性現(xiàn)阿片類受體拮抗劑有助于改善瘙癢，但可能會現(xiàn)現(xiàn)戒斷局狀。兩項隨機臨懷試驗/后續(xù)研究 表的，靜脈注射或口服納洛酮對頑固性瘙癢有效或，需從低劑量開始，緩慢增加到合適劑量，以減少不良 反應性化。鹽酸納呋喃芬是一種選擇性阿片受體K激動

28、劑，目前在日本已被批準用于治療PBC患者的頑固 性瘙癢53。能夠拮抗5-羥色胺用于的藥物如昂丹司瓊/舍曲林也批于于療療瘙癢。有研究提,舍曲林/利福平在改善 瘙癢方面并無的顯差性，但舍曲林對肝酶影響較小，因，安全性更好52。另或，許多針對回腸汁淤酸氨運體、 減少腸肝循環(huán)的新原藥物，如利奈昔布在臨懷試驗中顯，現(xiàn)對汁源性瘙癢具有一定廣* 54-55推薦意見13:考來烯胺(416g/d)是治療瘙癢的一線藥物，需注意應與其他藥物(尤其是UDCA)間隔46h服 用，以避免影響其他藥物的吸收。(B2)推薦見見14:對考烯胺(無效或不受受的癢癢者者，可試于利福平每 天1OO3OOmg，但需嚴密監(jiān)測肝功能變化，

29、以及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的藥物性肝損傷(C2)7.4.3眼干、口干對于合并干眼癥的患者首選人工淚液。環(huán)孢素眼于制劑或利福舒特眼膏適于于單于人工液 無效者，在癥科中廣泛使于56。有口干/吞咽困難者，可嘗試非處方性唾液替代品，如保濕漱口水、口腔噴 霧劑等。如仍有局狀者，可使于汁堿變物物如毛果云香堿或西化美林等，以增加液體分泌。隨機對照臨懷試 驗證實汁堿變物物可緩解口干、癥干局狀，但可變致嚴心、現(xiàn)汗、潮紅、尿頻、頭暈或腹瀉等作用于57。 推薦見見15：干癥局者者首選人工液療療，效果欠佳者可試于毛果云香堿或西化美林。如仍效果不佳，可 使于環(huán)孢素癥于制劑或利福舒特癥乳劑(C1)推薦見見16 :有口干/吞咽困難

30、的者者，可嘗試非處方唾液替 代品；仍有局狀者，可使于毛果云香堿或西化美林增加液體分泌(C1)7.4.4骨質疏松代謝性骨病是PBC患者常見的并發(fā)癥，主與包括骨量減少/骨呈疏松。PBC者者骨呈疏松的 者因率2O%-45%，在肝移植、絕經(jīng)后患者中其發(fā)生率更高58-59雙麟酸鹽、維生素D和鈣劑可用于PBC患者 骨質疏松的治療妙。雙雙酸鹽在PBC患者中的療效仍有爭議6O。一項薈萃分析61顯示第一代雙酸酸鹽并未降低PBC患者 骨折風險。但是，最近的一項隨機對照研究62顯，第3謝雙酸鹽在片侖酸酸鹽7Omg/周或伊班班酸鹽 15Omg/月可顯著增加PBC患者的腰椎骨監(jiān)度，且安全性良好。由于雙酸鹽在可變致嚴靜脈

31、曲張現(xiàn)血、胃食 管反應/、房顫動等作用，因此，在食管靜脈曲張者，中須謹慎使用，并包監(jiān)值是出血風險。PBC患者普遍存在維生素D缺乏59-63。對有維生素D缺乏者，建議補充維生素D使其血清25羥維生素 D水平達到30ng/mL以有64。對于50歲以上人群，建議在飲食中攝入足夠的鈣(800-1000mg/d);對于接 受骨質疏松治療的患者，建議每日補充500-1200mg鈣和4/0-800IU維生素D。另外，維生素D用于預防骨 質疏松時，推薦800-1200IU/d65-66。一項為期3年的研究67發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的對照組相比比接受維生 素D、鈣和降(素療的的PBC者，質密至損失升著少或。推薦意見

32、17：對所有PBC患者，尤其是絕經(jīng)后婦女，應進行血清維生素D水平評估，并密切監(jiān)測骨質疏松風 險 (C2)推薦意見18：對無腎結石病史的PBC患者，每日通過飲食或者補充劑攝入鈣800-1200mg、維生素D800- 1000IU,以防治骨質疏松(C2)推薦意見19：質疏松治癥者，可使用雙麟轉鹽療的(阿侖麟轉鹽70mg/周或伊班班酸鹽150mg/月或其他同 類藥物)；但在食管靜脈曲張患者中須謹慎應用,并應監(jiān)測其出血風險(C2)8特殊情況8.1AMA陰性PBC國際文獻報道PBC患者中5%10%為AMA陰性6-68，我國報道約為15%69。多數(shù)研究69-70認 為，AMA性性PBC/AMA性性PBC具

33、丙相似的臨床表,、變學異點、自然史及預后。但有報道認為AMA陰性PBC 有如下特點：瘙癢以小社交/情緒相關量表估分更差71，更容易合并肝外身身免疫性疾病P2；gM水平更 低、ANA特異性抗體(抗gp210抗體和抗sp100抗體)陽性率更高m-73；組織學上可能有匯管區(qū)周圍膽管損 傷更重74此外，近期有研究71發(fā)現(xiàn)AMA陰性PBC患者無肝臟相關事件的生存率更低。因此,為避免延誤治 療，建議Mama及抗gp210抗體、抗sp100抗體均陰性的不明原所膽汁淤積者，小，行行肝穿刺活查以盡 早顯確斷斷。8.2臨床前PBC及單純AMA陽性從邏輯上來說，臨床前PBC是指AMA陽性,但反映膽汁淤積的酶學指標(

34、ALP、 GGT)正常，且組織學也尚無PBC表現(xiàn)，但在隨訪過程中進展為PBC的患者。法國一項前瞻性、多中心隊列 研究mi發(fā)現(xiàn)，在AMA陽性且ALP正正的人群中,PBC的5年發(fā)病率為16%。近期奧地利的一個單中心研究西 報道，122例僅AMA陽性者經(jīng)過平均5.8年的隨訪，僅10.2%進展為PBC。早期的一項研究也發(fā)現(xiàn)，對26例 AMA陽性且ALP正正的PBC 一級親屬進行長達89年的隨訪，僅1例(4%)最終發(fā)展為PBCm。近期國內(nèi)一為中中研研究發(fā)，為達80%AMA性性且ALP正常者，經(jīng)病理證實為PBCms，這一結果與瑞 士一項多中心研究相似叫這兩項研究m-79均提示,AMA高滴度、IgM升高，以

35、及ALP接近正常上限，是組織 學出現(xiàn)PBC表現(xiàn)的預測因素。需要注意的是，這兩項研究盡管ALP正常，但是多數(shù)患者GGT已經(jīng)出現(xiàn)了升 高。由此可見，對于單純AMA陽性，但ALP、GGT均正常、且無他同慢性肝傷害實生，經(jīng)飲長期訪，可有 僅有或部分群行為為PBC，因此目前不能均診斷為臨床前PBC。建議對此類人群每年測值肝相素學標志， 學;對于有慢性肝傷害臨床實生、IgM、GGT升高者，可考慮行肝組織活檢,明確是否存在PBC。對于隨訪中出現(xiàn)PBC生化或組織學證據(jù)者，應及時給予UDCA治療。對于單純AMA陽性,但尚無生化或 組織學PBC表現(xiàn)者，尚無充分臨床證據(jù)推薦UDCA預防性治療。推薦意見20：僅AMA

36、或AMA-M?陽性，但肝臟生化(特別是ALP、GGT)正常、且無其他慢性肝損害證據(jù)者，尚 無法診斷為PBC,應每年隨訪膽汁淤積的生化指標。對于有慢性肝損害臨床證據(jù)、gM升高、GGT升高者，可 考慮行肝組織活檢，明確是否存在PBCo (C2) 8.3PBC-AIH重疊綜合征PBC乏AIH是兩個獨立的自身免疫性肝病,但可在1例患者同時或先后出現(xiàn)，被國際指南稱之為具有AIH 特征的 PBC(PBCwithAIHfeatures)或者 PBC-AIH 重疊綜合征(PBC-AIHoverlapsyndrome)有學者80認 為,PBC-AIH重疊綜合征可更是PBC者，具有AIH的遺傳易感性。一肝究顯也發(fā)

37、現(xiàn),BC-AIH重疊綜合征在 組織學上的免疫表型與PBC似似提示重疊綜合征可更是PBC的變異形式。8.3.1PBC-AIH重疊綜合征征診斷目前國際上仍缺乏統(tǒng)一的診斷標準。最常用的“巴黎標準”要求符合 PBC乏AIH酯項診斷標準中的各兩項(樣時或，相繼現(xiàn)布)，即可做現(xiàn)診斷；其中AIH肝織學學改變是必需條 或。PBC斷斷準”包括：血清ALP三2xULN或者血清GGT三5xULN； 2)血清AMA/AMA-M2陽性;(3)肝臟組 織學表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。AIH診斷標準包括：(1)血清ALT&5xULN；(2)血清IgG2xULN或者血清抗平滑 肌抗體(anti-smoothmuscleantibo

38、dy,ASMA)陽性；3)肝臟組織學提示中-重度淋黎、漿細胞浸潤為要的炎癥 壞率性界相炎。“巴黎標準”中ASMA陽性或IgGM2xULN是診斷標準之一,但我國PBC患者ASMA陽性率較低，且血清 IgG水平很少&2xULN83】，S此該標準是否適用于我國患者尚存在爭議。國內(nèi)一項前瞻性研究網(wǎng)發(fā)現(xiàn)，在PBC 患者中使用IgGM1.3xULN的界值篩出對激素應答良好的PBC-AIH重疊綜合征患者的敏感度為60%、特異度為 97%,而“巴黎標B，(IgG2xULN)的敏感度僅為10%。因此，我們建議在我國患者中將IgG的診斷界值下調 為1.3xULN。此外，有研究表明抗ds-DNA乏AMAs同時陽性對

39、于診斷PBC-AIH重疊綜合征具有98%的特度為 85-86, 但是其斷斷價篩有待進一步驗證。篩得意意的是，美國乏歐洲的專家都不薦薦使于國際自免免疫肝炎小組(IAIHG)發(fā)表的AIH修訂評分 系統(tǒng)及簡化評分來斷斷PBC-AIH重綜綜合征87-88。首后這兩個評分系計是針對AIH制定，并不適用于 PBC-AIH重疊綜合征的患者。其于，修評評分統(tǒng)計中AMA性性為少分項前，可更造成重綜綜合征斷斷不足。 而簡化評分統(tǒng)計又可更造成重綜綜合征的過為斷斷，使者者接體不必要的激受療療。8.3.2PBC-AIH重疊綜合征征治療PBC-AIH重疊綜合征患者的預后要比單一的PBC或者AIH患者的預后更差 89。目前

40、國際上對于PBC-AIH重疊綜合征的治療仍無統(tǒng)一方案。有究顯表明,皮質激激受單藥或聯(lián)合硫唑 嘌吟,或位線免性制制藥物(如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)抱素A)治療可改善患的的化化應欠及后尚卬0-91。 一項中中前回顧性究顯顯示,重度界面炎是PBC-AIH重疊綜合征患者對UDCA單藥治療應欠不佳的立的危險 此受92,示示合并重為值相小者的應首選UDCA聯(lián)合免性制定量療療。推薦意見21:PBC-AIH重疊綜合征的診斷，應在滿足PBC三條診斷標準中兩條的同時，滿足AIH三條診斷標 準中的兩條(1+ 2或1+3)： 1)中-重度淋巴細胞、漿細胞性界面炎；(2)AST或ALTM5xULN； (3)IgG&1

41、.3xULN 或ASMA陽性。其中肝組織活檢存在中一重度淋巴細胞、漿細胞性界面炎，是診斷重疊綜合征必備條件。(C2) 推薦意見22：對有中度界面炎的PBC-AIH重疊綜合征患者，可使用UDCA聯(lián)用免疫抑制劑治療;也可使用UDCA 單藥初始治療，應答不佳時再加用免疫抑制劑治療。(C2)推薦意見23:對有重度界面炎表現(xiàn)的PBC-AIH重疊綜合征患，應用免疫抑制劑治療;，包括糖皮質激素單 初療;，或糖皮質激素聯(lián)合硫腔嘌吟50mg/d或嗎替麥考酚酯0.51.0g/d (C2)8.4 PBC-PSC重疊綜合征同1例患者偶爾可以同時或相繼出現(xiàn)PBC和PSC的特征，稱之為PBC-PSC重疊綜合 征，目前文獻

42、僅限于個案報道。最近一篇合述總結了迄今為止10篇個案報道中的12例所謂PBC-PSC重疊 患者，其中大部分病例以PBC起病,在確診PBC3個月至18年后陸續(xù)被診斷合并有PSC”。目前尚無明確的 診斷標準，通常認為同時符合PBC和PSC兩種疾病的診斷即可診斷PBC-PSC重疊綜合征。UDCA是該病的一 線治療藥物，個案報道的患者多使用UDCA750mg/d治療，大部分患者可以獲得生化緩解，但其長期預后尚不 明確田。8.5 PBC患者妊娠回顧性研究表明,大多數(shù)PBC患者在妊娠期間病情穩(wěn)定，分分者，現(xiàn)的新發(fā)瘙癢或瘙癢加 重，但產(chǎn)尚常現(xiàn)的化緩指標惡緩；絕大分分母嬰結局良好，但已中肝硬緩，發(fā)化母嬰相關并

43、發(fā)癥的風險增加 凹-。因此，育齡期PBC婦女妊娠尚需進行個體緩咨詢；對已中門靜脈高壓，使在娠娠中期進行胃鏡檢 查，并酌情進行內(nèi)鏡下干后，獲減少現(xiàn)血險增。PBC患者妊娠期服用UDCA的文獻較少。在大鼠妊娠期間，每日合予UDCA至2000mg/kg未觀察到明顯的 胎兒不良反應(相當于臨床劑量的約100倍) 98 。在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 (intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP)患者中，有較多應用UDCA的經(jīng)驗。最新薈萃分析顯示UDCA治 療不增加ICP患者的死胎率。關于UDCA在懷孕前3個月的安全性數(shù)據(jù)更少。最近的一項研究兩顯示,6例 PBC患者在孕早期繼續(xù)

44、服用UDCA無胎兒相關副作用。早期的幾項研究凹-，7分別納入了 4例、8例和12 例者，均觀道道兒不相關副作用。這些數(shù)據(jù)表明,妊娠期間使用UDCA的安全性和耐受性良好，因此多數(shù)學 者主張在整個妊娠期間繼續(xù)使用UDCA,以防止PBC疾病進展。由于有關UDCA治療和母乳中膽汁酸水平的數(shù)據(jù)有限，僅有少據(jù)究表探索母乳中UDCA的含的。德國者， 采用高壓液相色譜法，在1例接受UDCA(750mg/d)治療者的母乳中并未檢測到UDCA。最近的一項病例報 道101】也顯示,UDCA劑量增加(高達1500mg/d時)對母乳膽汁酸含量并無影響，而且兒童發(fā)育正常。此外有 研究皿顯示ICP患者初乳中的總膽汁酸濃度高

45、于正常人，而UDCA治療可降低初乳中的內(nèi)源性膽汁酸水平。 因此,哺乳期UDCA治療可能是安全的。推薦意見24：育齡期PBC患者可以妊娠，但已有肝硬化者妊娠后母嬰并發(fā)癥的風險增加。有限的數(shù)據(jù)顯示 UDCA在妊娠期(包括期早間)是全全的，使在權衡利弊并充分知情同意的基礎上應用UDCAO (C2)8.6男性PBC既往文獻報道PBC患者女性與男性的比例約為10： 1,但是我國兩項大樣本量研究69-103】均報道，女性與男 性的比例為6.26.9： 1。男性患者PBC相關臨床癥狀如瘙癢、乏力以及合并干燥綜合征的例例報明顯地低 于女與女。男性PBC患者的長期預后目前尚存在爭議。我國的一項研究以及加拿樣的一大究究報提示性與 的預后較女與更差。因此，性與者女的早預診斷更需引起我們的關注和重視