01 風(fēng)險(xiǎn)評估的概述-馬義嶺

1、風(fēng)險(xiǎn)評估的概述馬義嶺國藥奇貝德 驗(yàn)證專家ISPE C&Q講師北京化工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 顧問教eterma風(fēng)險(xiǎn)評估的法規(guī)、指南要求解讀風(fēng)險(xiǎn)評估的基本原則12風(fēng)險(xiǎn)評估的應(yīng)用實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評估的工具運(yùn)用342/110一、風(fēng)險(xiǎn)評估的法規(guī)、指南要求解讀3/110 2011年3月1日 中華人民共和國衛(wèi)生部 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 第二章 第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理4/110藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第二章質(zhì)量管理 第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識

2、及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。5/110法規(guī)-ICH Q9 2005年11月9日 ICH組織發(fā)布質(zhì)量（Q）系列指南中第9個(gè)題目 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理6/110 2008年3月1日 歐盟將ICH-Q9作為EU-GMP 的第20附錄 現(xiàn)調(diào)整為 EU GMP第三部分 與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)的文件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理7/110 2006年6月 FDA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理8/110 2010年1月4日 PIC/S發(fā)布 實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理示例9/110 2012年3月26日 PIC/S發(fā)布 質(zhì)量

3、風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施評估備忘錄10/110 2008年 美國注射藥物協(xié)會發(fā)布了第44號技術(shù)報(bào)告無菌過程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理11/110 美國注射藥物協(xié)會發(fā)布第54號技術(shù)報(bào)告質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品與生物技術(shù)制造過程的實(shí)施12/110 ISPE 基準(zhǔn)指南7基于風(fēng)險(xiǎn)分析的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)13/110 WHO 技術(shù)報(bào)告No.908附錄7 危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)14/110 WHO 2013年6月 技術(shù)報(bào)告No.981 附錄2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南15/110二、風(fēng)險(xiǎn)評估的基本原則16/110則與理念為整個(gè)制藥行業(yè)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理奠定了理論基礎(chǔ)建立了一個(gè)全球制藥行業(yè)指南文件ICH-Q9不僅僅是ICH三方的指南ICH-Q917/110

4、InitiateQuality Risk Management ProcessRisk AssessmentRisk IdentificationRisk AnalysisRisk EvaluationunacceptabRisk ControlRisk ReductionRisk AcceptanceOutput / Result of theQuality Risk Management ProcessRisk ReviewReview Events18/110溝通初步危害分析故障樹分析FTAFMECAFMEA故障模式影響與危害性分析故障模式影響分析ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理生產(chǎn)物料TOOL

5、S危害與可操作分析危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)質(zhì)量系統(tǒng)19/110質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評估 培養(yǎng)基模擬灌裝風(fēng)險(xiǎn)評估 清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估 工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估CQA&CPP評估多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評估 實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評估 高致敏性產(chǎn)品廠房設(shè)施布局風(fēng)險(xiǎn)評估 GMP設(shè)計(jì)審核運(yùn)輸確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)評估 系統(tǒng)影響性評估 部件關(guān)鍵性評估質(zhì)量體系運(yùn)行的風(fēng)險(xiǎn)評估 偏差 變更 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評估 自檢 投訴 召回產(chǎn)品退市風(fēng)險(xiǎn)評估 再確認(rèn)與再驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估 .20/110問題討論風(fēng)險(xiǎn)評估是做一次就可以了，還是需要每年都做？21/110問題討論風(fēng)險(xiǎn)評估，到底是定性評估好，還是定量評估好？22/11023/7123/110ICH Q9-附錄

6、1.2風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性（RPN），嚴(yán)重性，可能性，可檢測性分值嚴(yán)重性可能性可檢測性可能會對產(chǎn)品產(chǎn)品產(chǎn)生嚴(yán)重的 有規(guī)律的發(fā)生。影響 (產(chǎn)品OOS, 可能無專家聲明)。失效非常容易被忽視,因 此 不 能 發(fā) 現(xiàn)(沒有技術(shù)解決方法,沒有手動(dòng)控制)。極高可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大的影 以較低頻率發(fā)生。 失 效 可 能 被 檢 查 到響(不能滿足指標(biāo), 沒有穩(wěn)定(手 動(dòng) 控 制 , 現(xiàn) 場 檢查)。失 效 通 常 都 能 發(fā) 現(xiàn)高中低性數(shù)據(jù), 可能需要專家聲明)?？赡軐Ξa(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生小的影響 很少發(fā)生 。(不能滿足指標(biāo)要求, 可能沒有穩(wěn)定性數(shù)據(jù))。(手動(dòng)控制, 統(tǒng)計(jì)控制的例行工作)?？赡軐Ξa(chǎn)品質(zhì)量無影響或很微 不太

7、可能發(fā)生。失 效 隨 時(shí) 會 被 發(fā) 現(xiàn)(檢測器, 技術(shù)措施有效)。小的影響(質(zhì)量在指標(biāo)之內(nèi))。24/7124/110ISPE-基于風(fēng)險(xiǎn)分析的C&Q風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性（RPN），嚴(yán)重性，可能性，可檢測性分值 嚴(yán)重性 可能性預(yù)期將具有非常顯著的 在產(chǎn)品的生命周期將會 認(rèn)為缺陷狀況的檢可檢測性負(fù)面影響?？深A(yù)期的影 發(fā)生幾次。測 是 非 常 可 能 的（每次發(fā)生可檢測到）。高（5） 響具有顯著的長期影響和/或可能是災(zāi)難性的短期影響。預(yù)期具有中等的影響。 在產(chǎn)品的生命周期中有 認(rèn)為缺陷狀況的檢可預(yù)期的影響即為中度 時(shí)可能會發(fā)生。的有害影響。測是很可能的（每發(fā)生兩次檢測到1次）。中（3）低（1）預(yù)期具有較小的負(fù)

8、面影 在產(chǎn)品的生命周期中不 認(rèn)為缺陷狀況的檢響。所導(dǎo)致可預(yù)期的危 太可能會發(fā)生。害具有非常微小即為短期的有害影響。測 是 不 太 可 能 的3次檢（在每發(fā)生測到1次以下）。25/7125/110ISPE-指南7-MaPP風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性（RPN），嚴(yán)重性，可能性，可檢測性分值 嚴(yán)重性 可能性對患者和員工造成傷害 超過每批1次可檢測性現(xiàn)行方法不能檢測所有的手動(dòng)檢測統(tǒng)計(jì)取樣10導(dǎo)致客戶極度的不滿可能會導(dǎo)致投訴每批1次7531每6個(gè)月一次無損失的情況下的較小 每麻煩13年一次100%檢測未引起注意或無影響超過5年出現(xiàn)一次明顯的或可監(jiān)測的報(bào)警26/7126/110問題討論我做了一次風(fēng)險(xiǎn)評估，發(fā)現(xiàn)都是低風(fēng)險(xiǎn)，

9、沒有高風(fēng)險(xiǎn)？27/110問題討論我做了一次風(fēng)險(xiǎn)評估，發(fā)現(xiàn)了一些高風(fēng)險(xiǎn)，也制定了整改措施，但是一年后，發(fā)現(xiàn)措施還沒有實(shí)施？28/110三、風(fēng)險(xiǎn)評估的應(yīng)用實(shí)施29/110關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）:物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布?nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。CQACPP關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）:此工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。30/110API Critical QualityAttributesDrug Product制藥產(chǎn)品API關(guān)鍵質(zhì)量屬性Potential CriticalParametersCritical Parame

10、ters關(guān)鍵參數(shù)潛在關(guān)鍵參數(shù)Additional ControlPointsCritical Steps關(guān)鍵步驟其他控制點(diǎn)31/110關(guān)鍵質(zhì)量屬性判定矩陣屬性鑒別測試關(guān)鍵or非關(guān)鍵工藝控制 or GMP控制GMP控制所有的鑒別關(guān)鍵可能關(guān)鍵也可能不關(guān)鍵基于API的物理性質(zhì)和計(jì)劃用途工藝控制和/或GMP控制物化性質(zhì)pH、熔點(diǎn)、折光率等基于藥品物理狀態(tài)GMP控制或工藝控制（工性狀含量關(guān)鍵關(guān)鍵（例如：液體、固體）藝條件可能影響物理狀態(tài)）含量測試工藝控制有機(jī)（HPLC ）無機(jī)（硫酸化灰分、熾灼殘?jiān)┘兌葰埩羧軇╆P(guān)鍵工藝控制重金屬*手性雜質(zhì)（手性分析、旋光度）粒度密度粒度使用ICH Q6A決策樹工藝控制總

11、數(shù)內(nèi)毒素?zé)嵩に嚳刂坪?或GMP控制（例如：水的質(zhì)量，環(huán)境控制）微生物純度晶型使用ICH Q6A決策樹使用ICH Q6A決策樹晶型測試工藝控制*如果工藝不能控制或是影響該屬性也可能需要GMP控制窄范圍（和/或 難控制）寬范圍（和/或 易控制）非關(guān)鍵的關(guān)鍵的*工藝中一個(gè)可調(diào)整的參數(shù)（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會影響質(zhì)量工藝中一個(gè)可調(diào)節(jié)的參數(shù)（可變的），需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證不會影響到關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性質(zhì)例如：量 生物反應(yīng)器的攪拌速度影響溶氧水平，導(dǎo)致藥物成分的氧化狀態(tài)和較低的效能例如： 過濾溫度 柱清洗體積 柱洗脫過程的變異（如：緩沖液梯度） 導(dǎo)

12、致更高的聚集，可能增加影響免疫原性的風(fēng)險(xiǎn) 柱子的操作溫度影響產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)的清除非重要的重要工藝中一個(gè)可調(diào)整的參數(shù)（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會影響工藝性能工藝中一個(gè)可調(diào)節(jié)的參數(shù)（可變的），需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證操作的一致性工例如：藝 生物反應(yīng)器溫度超出范圍導(dǎo)致產(chǎn)率下降，但未影響成 例如：分質(zhì)量 過濾速度 柱流速變化導(dǎo)致生產(chǎn)力損失，但對藥物成分的質(zhì)量或 柱清洗流速雜質(zhì)的清除沒有影響如何定義CPP33/110技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)“橋梁”研發(fā)商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)出單位生產(chǎn)現(xiàn)場接收單位生產(chǎn)現(xiàn)場34/110在同一公司內(nèi)由政府向私營工業(yè)化轉(zhuǎn)移大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移外包-委

13、托研發(fā)、委托加工學(xué)術(shù)界到工業(yè)35/110商業(yè)EHS技術(shù)技術(shù)轉(zhuǎn)移評估法規(guī)法律質(zhì)量容量供應(yīng)鏈財(cái)務(wù)36/110現(xiàn)場選擇/初始工藝整合數(shù)據(jù)啟動(dòng)確認(rèn)工廠引入新產(chǎn)品符合性評估完成確認(rèn)啟動(dòng)變更記錄廠房設(shè)施變更引起的生產(chǎn)操作風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告批準(zhǔn)多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評估和報(bào)告批準(zhǔn)基于新知識和數(shù)據(jù)進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)管理文件審核啟動(dòng)現(xiàn)場轉(zhuǎn)移的工藝變更風(fēng)險(xiǎn)評估在新工藝實(shí)施過程中進(jìn)行重復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)審核質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理生命周期活動(dòng)37/110多產(chǎn)品共線存在的危害交叉污染多產(chǎn)品共線的危害混淆人為差錯(cuò)38/110進(jìn)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評估初始的考慮產(chǎn)品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房?是否可以進(jìn)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評估只能

14、在單一車間生產(chǎn)39/110多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評估的因素 對可以共線生產(chǎn)的藥品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、工藝和預(yù)定用途等因素做具體分析。可行性評估可考慮以下因素：擬共線生產(chǎn)品種的特性共線生產(chǎn)品種的工藝共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途40/11012廠房適用性分析空氣凈化系統(tǒng)適用性分析34公用工程系統(tǒng)適用性分析設(shè)備適用性分析41/110分析儀器影響性評估分析儀器分類評估將儀器分為三類：A類. 低風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)B類. 中風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)C類. 高風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)42/110分析儀器影響性評估分析儀器影響性評估流程圖GMP影響性（問題1-2）Yes or No無GMP影響結(jié)果1無驗(yàn)證需求All NoOne or more YesA類或B/

15、C類（問題3-5）Yes or No是否需要校準(zhǔn)/維護(hù)保養(yǎng)（問題8-9）A類儀器結(jié)果2All No無驗(yàn)證需求Yes or No結(jié)果410-YesOne or more Yes需要校準(zhǔn)B類或C類（問題6-7）9-YesYes or NoB類儀器IQ/OQ/PQ(可能)需要預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)One or moreNo結(jié)果3All YesC類儀器IQ/OQ/PQ43/110分析方法風(fēng)險(xiǎn)評估和驗(yàn)證分析方法的生命周期第一階段第二階段第三階段方法設(shè)計(jì)和開發(fā)方法性能持續(xù)確認(rèn)方法驗(yàn)證變更&持續(xù)提高風(fēng)險(xiǎn)評估44/110分析規(guī)程風(fēng)險(xiǎn)評估流程系統(tǒng)確定和描述影響因素描述風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)識別失敗的結(jié)果失敗的原因風(fēng)險(xiǎn)分析嚴(yán)重性（

16、S）可能性（P）可檢測性（D）風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)(RPN)風(fēng)險(xiǎn)控制分析規(guī)程質(zhì)量控制工具45/110方法驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估流程根 據(jù) 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 概 況 和 工藝 等 列 出 方 法 清 單GMP正 式 驗(yàn) 證 需 求 評 估方 法 對 產(chǎn) 品質(zhì) 量 有 無 影 響 ？有 驗(yàn) 證 需 求Yes方 法 驗(yàn) 證程 度 評 估No無 驗(yàn) 證 需 求驗(yàn) 證 /確 認(rèn) 執(zhí) 行方 法 使 用質(zhì) 量 控 制 策 略46/110高致敏性產(chǎn)品廠房設(shè)施布局風(fēng)險(xiǎn)評估中的危害生產(chǎn)廠房、設(shè)施設(shè)備、空氣凈化系統(tǒng)、廢氣排放等對周圍環(huán)境、其它廠房造成的污染污染廠區(qū)內(nèi)通過人流、物流、廢物流、樣品流等的交叉對其它產(chǎn)品造成的污染交叉污染危害

17、致敏性對人員身體健康的危害人員健康47/110高致敏性產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析內(nèi)容產(chǎn)品類別、毒性、活性、致敏性、溶解度、是否為活性微生物、性狀、其他選址、布局區(qū)劃、人流、物流、廢物流、工藝流、產(chǎn)品流、取樣流、樣品流、特殊區(qū)域產(chǎn)品特性廠房空氣凈化系統(tǒng)稱量、輔助、灌裝、扎蓋包裝潔凈度級別、壓差、分區(qū)、換氣次數(shù)、溫度和相對濕度、廢氣凈化設(shè)備公用工程注射用水、純化水、無菌氮?dú)?、純蒸汽、潔凈壓縮空氣、消毒液、電48/110GMP設(shè)計(jì)審核的介入階段概念設(shè)計(jì)基礎(chǔ)設(shè)計(jì)詳細(xì)設(shè)計(jì)49/110GMP設(shè)計(jì)審核的基本流程工藝流程以及產(chǎn)品介紹GMP設(shè)計(jì)審核的執(zhí)行準(zhǔn)備設(shè)計(jì)審核（廠區(qū)、廠房、倉庫等）GMP設(shè)計(jì)審核報(bào)告日程檢查表資料人員G

18、MP設(shè)計(jì)審核報(bào)告的批準(zhǔn)糾正和預(yù)防措施、變更的執(zhí)行50/110GMP設(shè)計(jì)審核內(nèi)容產(chǎn)品信息公用工程審核內(nèi)容倉儲系統(tǒng)QC系統(tǒng)51/110ISPE-系統(tǒng)影響性評估停車設(shè)施無影響僅GEP電梯辦公室空調(diào)系統(tǒng)冷卻水系統(tǒng)這些系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及應(yīng)用決定它們的影響間接影響生產(chǎn)用空調(diào)系統(tǒng)樓宇控制系統(tǒng)蒸汽滅菌柜GEP 和確認(rèn)直接影響純化水系統(tǒng)52/110間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)12System ImpactAssessment系統(tǒng)影響性評估驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證矩陣直接影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)1URS 技術(shù)說明 試車計(jì)劃 試車日程表FATSAT 詳細(xì)技術(shù)規(guī)范，功能規(guī)范，P&ID53/110直接影響系統(tǒng)2URS和SIA技術(shù)說明供

19、應(yīng)商審計(jì)批準(zhǔn)過的審核資格才可由供貨商進(jìn)行FATSAT CCA 驗(yàn)證計(jì)劃IQ 詳細(xì)技術(shù)規(guī)范，功能規(guī)范，P&IDOQPQDQ54/110系統(tǒng)影響性評估是系統(tǒng)是否對產(chǎn)品質(zhì)量具有直接影響？否是系統(tǒng)是否和直接影響系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)？否無影響系統(tǒng)支持判定依據(jù)55/110系統(tǒng)影響性評估的9個(gè)問題1、系統(tǒng)是否直接影響關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵質(zhì)量屬性？直接影響系統(tǒng)判定問題2、系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或 工藝流直接接觸 ，并對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)？3、系統(tǒng)是否提供輔料或用于生產(chǎn)某一成分或溶劑，而這些物質(zhì)的質(zhì)量（或其缺失）可能對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)？4、系統(tǒng)是否用于清潔、消毒或滅菌，并且系統(tǒng)故障可能導(dǎo)致

20、清潔、消毒或滅菌的失敗，從而給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)？5、系統(tǒng)是否提供一個(gè)合適的環(huán)境（如：氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫濕度的維護(hù)，且這些參數(shù)為產(chǎn)品CPP的一部分時(shí)） 來控制與患者相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)？6、系統(tǒng)是否產(chǎn)生，處理或存儲用于產(chǎn)品放行或拒收的數(shù)據(jù)，關(guān)鍵工藝參數(shù)，或21 CFR Part11和EU GMP Vol. 4, Annex 11中相關(guān)的電子記錄？7、系統(tǒng)是否提供容器密封或產(chǎn)品保護(hù)，如失敗將會給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е庐a(chǎn)品質(zhì)量下降？8、系統(tǒng)是否提供產(chǎn)品識別信息（如：批號，有效期，防偽標(biāo)志）？9、系統(tǒng)是否對產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響，但是支持直接影響系統(tǒng)？56/110部件關(guān)鍵非關(guān)鍵直接影響GEP+ 確認(rèn)系統(tǒng)間接/無影響GEP57/

21、110性評估（CCA）執(zhí)行流程確定部件/功能部件關(guān)鍵性評估關(guān)鍵部件否非關(guān)鍵部件調(diào)試風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性降低風(fēng)險(xiǎn)評估采取當(dāng)前措施采取當(dāng)前措施風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性高或中再次評估風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性進(jìn)一步控制措施再次評估風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性中接受風(fēng)險(xiǎn)58/110部件關(guān)鍵性評估的7個(gè)問題序號問題部件是否用于證明符合所注冊工藝的規(guī)定？123功能/部件是否用于控制一個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)？功能/部件的正常操作或控制對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響。從功能/部件獲取的信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文4567件的一部分？部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸？功能/部件是否用于獲得，維護(hù)或測量/控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對控

22、制系統(tǒng)性能無獨(dú)立的驗(yàn)證？功能/部件是否用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？59/11060/110確規(guī)認(rèn)范階階段段基基于于風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)可可增增減減GxP評估患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量、數(shù)據(jù)完整性做與不做驗(yàn)證定范圍軟硬件分類復(fù)雜性和新穎性可增減的策略1定深度或程度Part11評估ERES適用性法規(guī)符合性活動(dòng)定ERES對應(yīng)的規(guī)范與驗(yàn)證的需求供應(yīng)商評估供應(yīng)商能力水平帶來的風(fēng)險(xiǎn)可增減的策略2定活動(dòng)參與平衡點(diǎn)61/110GxP關(guān)鍵性分類評估問題通過GxP評估問題篩選出GxP關(guān)鍵系統(tǒng)（問題來源：ISPE GAMP5）系統(tǒng)是否生成、處理或控制用于支持法規(guī)安全性和功效提交文件的數(shù)據(jù)？系統(tǒng)是否控制臨床前、臨床、開發(fā)或生產(chǎn)相關(guān)

23、關(guān)鍵參數(shù)和數(shù)據(jù)？系統(tǒng)是否控制或提供有關(guān)產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)或信息？系統(tǒng)是否控制與產(chǎn)品召回相關(guān)要求的數(shù)據(jù)或信息？系統(tǒng)是否控制不良事件或投訴的記錄或報(bào)告？系統(tǒng)是否支持藥物安全監(jiān)視？只要其中有一個(gè)問題為“Yes”，該系統(tǒng)即為GxP關(guān)鍵系統(tǒng)62/110類別說明典型示例變頻器典型方法通過廠家、規(guī)格、型號、材質(zhì)、序列號等技術(shù)參數(shù)直接可以通過市售渠道采購的硬件通過文件記錄下生產(chǎn)廠家或供應(yīng)商的詳情、序列號和版本號PLC標(biāo)準(zhǔn)硬件部件顯示器記錄儀溫度傳感器確認(rèn)正確的安裝適用配置管理和變更控制網(wǎng)路、電路、氣路配電柜及元器件傳感器安裝上述內(nèi)容再加上：設(shè)計(jì)說明定制制造的硬件部件需要經(jīng)過供應(yīng)商定制設(shè)計(jì)建造的硬件部件驗(yàn)收測試線纜

24、及橋架適用配置和變更控制63/110類別說明典型示例操作系統(tǒng)典型方法數(shù)據(jù)庫引擎編程語言分層式軟件1, 基礎(chǔ)設(shè)施軟件記錄版本號，按照所批準(zhǔn)的安裝規(guī)程驗(yàn)證正確的安裝方式。用于管理操作環(huán)境的軟件電子制表軟件版本控制工具網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控工具簡化的生命周期法URS 用戶需求說明可以輸入并儲存運(yùn)行參數(shù)，但是并不能對軟件進(jìn)行配置以適合業(yè)務(wù)流程基于固件的應(yīng)用程序基于風(fēng)險(xiǎn)的供應(yīng)商評估記錄版本號，驗(yàn)證正確的安裝方式基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行測試3, 非配置軟件COTS軟件有用于維持系統(tǒng)符合性的規(guī)程64/110類別說明典型示例典型方法這種軟件通常非常復(fù)雜，可以由用戶來進(jìn)行配置以滿足用戶具體業(yè)務(wù)流程的特殊要求。這種軟件的編碼不能更改。SC

25、ADADCS生命周期法基于風(fēng)險(xiǎn)的供應(yīng)商評估法BMSHMILIMSERP供應(yīng)商的質(zhì)量管理系統(tǒng)4,記錄版本號，驗(yàn)證正確的安裝方式在測試環(huán)境中根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行測試在業(yè)務(wù)流程中根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行測試可配置Clinical trail monitoring具有維持符合性的規(guī)程內(nèi)部和外部開發(fā)的IT應(yīng)用程序與第4類相同，再加上內(nèi)部和外部開發(fā)的工藝控制應(yīng)用程序更嚴(yán)格的公用設(shè)施評估，包括可能進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)定制設(shè)計(jì)和編5, 定制 碼以適于業(yè)務(wù)定制功能邏輯定制固件流程的軟件完整的生命周期設(shè)計(jì)和源代碼回顧電子制表軟件（宏）65/11021 CFR Part 適用性審核:系統(tǒng)用以維持規(guī)定規(guī)則（例如21 CFR Part 210,

26、 211等）所要求的，用于替代紙質(zhì)版格式文件的電子版格式（例如在SQL數(shù)據(jù)庫中所存儲信息）的記錄。備注： 以與紙質(zhì)版等同的電子版格式（例如PDF）維護(hù)的永久性記錄復(fù)件并不被認(rèn)定為是電子記錄。系統(tǒng)用于維持規(guī)定規(guī)則所要求的，除了以紙質(zhì)格式還需以電子.備注： 如果系統(tǒng)會生成紙質(zhì)版記錄，而這種記錄是用于進(jìn)行法規(guī)要求工作的唯一記錄，那么此項(xiàng)聲明并不適用。系統(tǒng)用于維持根據(jù)規(guī)定規(guī)則要求需要以電子版形式提交給FDA的記錄。備注： 無論在FDA法規(guī)中是否具體列出了這種記錄此項(xiàng)聲明均適用。系統(tǒng)用于維持預(yù)期等同于規(guī)定規(guī)則所要求的手寫簽名、首字母簽名和其它一般簽名的電子簽名。66/11067/110不同類型儀器產(chǎn)生圖

27、譜及打印出來“原始數(shù)據(jù)”相關(guān)性Simple簡單Complex復(fù)雜LC-MS液相-質(zhì)譜Filter integrity tester過濾器完整性測試儀pH MeterpH計(jì)UV Spec紫外分光光度計(jì)HPLC system高效液相色譜系統(tǒng)LIMS system實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)ERP system企業(yè)資源規(guī)劃系統(tǒng)FT-IR傅里葉變換紅外光譜分光光度計(jì)CAPA system糾正與預(yù)防系統(tǒng)No software無軟件Simple software簡單軟件Complex software復(fù)雜軟件Printout CouldRepresent OriginalData打印可以代表原始數(shù)據(jù)Printout

28、 not RepresentData打印不能代表數(shù)據(jù)68/110人員-技術(shù)、衛(wèi)生與活動(dòng)設(shè)施設(shè)計(jì)過程評估無菌工藝中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用設(shè)備及系統(tǒng)確認(rèn)工藝驗(yàn)證變更控制與管理過程失效/與產(chǎn)品不合格調(diào)查69/110 最差條件的選擇應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)分析的方法，常用的風(fēng)險(xiǎn)分析方法有： 魚骨圖 失效模式影響分析FMEA70/110清潔驗(yàn)證的魚骨圖根據(jù)此魚骨圖對影響清潔驗(yàn)證的所有因素進(jìn)行分析，確定每個(gè)影響因素應(yīng)該如何控制，制訂相應(yīng)的控制方法。方法人員環(huán)境預(yù)防不成功的清潔驗(yàn)證測量材料設(shè)備71/110工藝驗(yàn)證順序第一階段工藝設(shè)計(jì)第二階段工藝確認(rèn)第三階段持續(xù)工藝確證基于產(chǎn)品質(zhì)量與患者安全是否變量已知?什么時(shí)候達(dá)到置信度?期望

29、如何?需多長時(shí)間?是否工藝已知?5.監(jiān)測與改進(jìn)1.工藝?yán)斫?.工藝設(shè)計(jì)3.工藝確認(rèn)4.商業(yè)生產(chǎn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性要求參數(shù)輔助系統(tǒng)確認(rèn)調(diào)試安裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn)性能確認(rèn)統(tǒng)計(jì)學(xué)取樣計(jì)劃持續(xù)工藝確證變量監(jiān)測控制策略實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對問題的反應(yīng)工藝改進(jìn)參考：PDA 第60號技術(shù)報(bào)告 圖6.1-172/110HACCP執(zhí)行流程-危害分析料機(jī)人在產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中從六個(gè)方面找出可能發(fā)生危害的因素測環(huán)法73/110運(yùn)輸驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估：差距分析有針對性的實(shí)施整改，更高標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)格的滿足運(yùn)輸要求附錄要求既有的冷鏈流程、庫房、溫濕度調(diào)控與監(jiān)測設(shè)備、經(jīng)營計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、溫濕度布點(diǎn)方案以及質(zhì)量管理體系、確認(rèn)驗(yàn)證文件等的現(xiàn)狀進(jìn)行審查，找到與法規(guī)

30、要求的差距74/110運(yùn)輸驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估：倉儲系統(tǒng)對倉儲系統(tǒng)中所有可能發(fā)生的危害進(jìn)行識別對倉儲系統(tǒng)中關(guān)鍵控制點(diǎn)的進(jìn)行監(jiān)測物理特性和產(chǎn)品的組成倉儲廠房設(shè)施設(shè)備對關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行識別運(yùn)輸根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究情況，識別并處理物理、化學(xué)和生物危害相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控儀器包裝消毒和衛(wèi)生人員混淆第三方委托75/110運(yùn)輸驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估：監(jiān)測布點(diǎn)許多因素會影響到空間的控制或可變性。(由于相對濕度與溫度相關(guān)，溫度的變動(dòng)也會影響到濕度。) 對每個(gè)因素均加以考慮將有助于風(fēng)險(xiǎn)的精確定位：空間的容積貨架等布局溫度梯度溫濕度分布設(shè)計(jì)季節(jié)性溫度變化76/110在質(zhì)量管理中的應(yīng)用變更管理/控制質(zhì)量缺定期回顧文件記錄在質(zhì)量管理中的應(yīng)用

31、審計(jì)/檢培訓(xùn)和教育77/110再確認(rèn)與再驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估 原DQ方案是否存在？如果是的話，是否能充分支持利舊/變更？需要考慮的因素原IQ方案是否存在？如果是的話，是否能充分支持利舊/變更？ 原OQ方案是否存在？如果是，利舊/變更的操作范圍和行為是否已在原有OQ中被確認(rèn)？ 現(xiàn)有SOP對于利舊/變更的操作范圍和行為來說是否充分？ 原PQ方案是否存在？如果是的話，利舊/變更的操作范圍和行為是否影響原PQ的狀態(tài)？ 原工藝驗(yàn)證方案是否存在？如果是的話，變更的操作范圍和行為是否影響原工藝驗(yàn)證的狀態(tài)？78/110再確認(rèn)與再驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估 確認(rèn)進(jìn)行再驗(yàn)證之后，即進(jìn)行再驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評估工作，用于確定再驗(yàn)證活動(dòng)的進(jìn)行程度

32、。 再驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估使用失效模式影響分析（FMEA）的方法進(jìn)行。79/110ICHQ10產(chǎn)品終止活動(dòng)的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生命周期的最后階段。關(guān)于產(chǎn)品終止，應(yīng)采取事先確定的方法管理諸如文件保存，留樣和延續(xù)性產(chǎn)品評估（比如，投訴處理和穩(wěn)定性）及根據(jù)法規(guī)要求進(jìn)行報(bào)告。80/110四、風(fēng)險(xiǎn)評估的工具運(yùn)用81/110如：FMEA、HACCP、HAZOP、FTA、PHA正式的管理工具以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效。在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。非正式的管理工具如：質(zhì)量審計(jì)、投訴處理、產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析、偏差處理、CAPA、SIA、CCA82/110什么是FMEA

33、？失敗模式和影響分析（FMEA）提供了工藝潛在失敗模式的評估及產(chǎn)物和/或產(chǎn)品性能的可能影響。一旦建立了失敗模式，可使用風(fēng)險(xiǎn)降低去消除，降低或控制潛在的失敗。它依靠于產(chǎn)品和工藝?yán)斫?。失敗模式和影響分析（FMEA）有系統(tǒng)地將復(fù)雜工藝的分析分解成易處理的步驟。它概述重要失敗模式，導(dǎo)致失敗因素和這些失敗可能影響的強(qiáng)有力工具。83/110潛在使用領(lǐng)域失敗模式和影響分析（FMEA）可被用于風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)先性排序和風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)有效性的監(jiān)控。失敗模式和影響分析（FMEA）可被用于設(shè)備和廠房，也可被用于生產(chǎn)工藝分析以確定高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù)。失敗模式和影響分析的輸出結(jié)果是每一失敗模式的相對風(fēng)險(xiǎn)“得分”，該“得分”被用

34、于在風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上對這些模式進(jìn)行排序。84/110運(yùn)用和實(shí)例實(shí)例定義CQACPP此工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布?nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。CQA：關(guān)鍵質(zhì)量屬性CPP： 關(guān)鍵工藝參數(shù)85/110風(fēng)險(xiǎn)控制矩陣風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)責(zé)任人及指定No.CPP優(yōu)SPD優(yōu)評論操作單元可能的失效建議控制方法日期先先性性1.86/110什么是HACCP？危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）是個(gè)系統(tǒng)的主動(dòng)預(yù)防性方法，用于保證產(chǎn)品的質(zhì)量，可靠性和安全性（見WHO 技術(shù)報(bào)告系列第908, 2003 號，附錄7）。這是個(gè)結(jié)構(gòu)化的方

35、法，它使用技術(shù)和科學(xué)原理去分析，評估，預(yù)防和控制風(fēng)險(xiǎn)或是由于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)，開發(fā)，生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生危害的后果。87/110什么是HACCP？危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）包括如下這7 個(gè)步驟：（1） 進(jìn)行危害分析，并確定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序中每個(gè)步驟的預(yù)防措施；（2） 確定關(guān)鍵控制點(diǎn)；（3） 確定關(guān)鍵限度；（4） 建立系統(tǒng)以監(jiān)控關(guān)鍵控制點(diǎn)；（5） 當(dāng)監(jiān)測表明關(guān)鍵點(diǎn)失控時(shí)，建立所要采取的整改措施；（6） 建立系統(tǒng)以確認(rèn)危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）系統(tǒng)在有效地運(yùn)行；（7） 建立記錄保存系統(tǒng)。88/110潛在使用領(lǐng)域它也可能會被用于確定和管理物理，化學(xué)和生物危害（包括微生物污染）相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)產(chǎn)品

36、和工藝?yán)斫馐亲銐驈V泛的，能支持關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定的話，則危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）是非常有用的。危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）分析的輸出結(jié)果是一風(fēng)險(xiǎn)管理工具，它便于生產(chǎn)過程中關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控。89/110運(yùn)用和實(shí)例實(shí)例工藝風(fēng)險(xiǎn)評估90/110風(fēng)險(xiǎn)控制矩陣序號 操作單元描述可能發(fā)生的危害嚴(yán)重性可能性關(guān)鍵性1.91/110風(fēng)險(xiǎn)控制矩陣序號 操作單元 CCP描述 控制措施控制范圍/限度監(jiān)測程序糾正措施文件和記錄1.92/110什么是PHA？預(yù)先危害分析(PHA)是應(yīng)用以前在危害或失敗方面的經(jīng)驗(yàn)或知識去確定將來的危害，危險(xiǎn)情況或可能引起危害的事情，并估計(jì)它們在某一具體活動(dòng)，廠房，產(chǎn)品或系統(tǒng)內(nèi)

37、發(fā)生的可能性。該方法包括：（1）確定風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的可能性；（2）對健康導(dǎo)致傷害或危害的可能程度的定性估計(jì)；（3）確定可能的補(bǔ)救措施。93/110潛在使用領(lǐng)域在可以使用已經(jīng)有技術(shù)，而無需使用更深入的技術(shù)的情況下對已有系統(tǒng)進(jìn)行分析或?qū)ξ：M(jìn)行排序時(shí)，使用初步危害分析（PHA）是很有用的。它可被應(yīng)用于產(chǎn)品，工藝和廠房設(shè)計(jì)等方面，也可被用于評估基本產(chǎn)品類型，產(chǎn)品分類和特殊產(chǎn)品的危害類型。當(dāng)幾乎沒有設(shè)計(jì)或操作規(guī)程方面的信息時(shí)，初步危害分析（PHA）經(jīng)常會被用于項(xiàng)目開發(fā)的早期階段，因此，它經(jīng)常作為進(jìn)行進(jìn)一步研究的鋪墊。典型做法是，使用其它風(fēng)險(xiǎn)管理工具對用初步危害分析（PHA）所確定的危害進(jìn)行進(jìn)一步的評估。94/110運(yùn)用和實(shí)例實(shí)例產(chǎn)品研發(fā)95/110風(fēng)險(xiǎn)控制矩陣序號 危險(xiǎn)因素 觸發(fā)事件 事故原因事故結(jié)果嚴(yán)重性 可能性 風(fēng)險(xiǎn)等級預(yù)防措施196/110