01 風險評估的概述-馬義嶺

1、風險評估的概述馬義嶺國藥奇貝德 驗證專家ISPE C&Q講師北京化工大學 生命科學與技術(shù)學院 顧問教eterma風險評估的法規(guī)、指南要求解讀風險評估的基本原則12風險評估的應用實施風險評估的工具運用342/110一、風險評估的法規(guī)、指南要求解讀3/110 2011年3月1日 中華人民共和國衛(wèi)生部 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 第二章 第四節(jié) 質(zhì)量風險管理4/110藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第四節(jié) 質(zhì)量風險管理 第十三條 質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第二章質(zhì)量管理 第十四條 應當根據(jù)科學知識

2、及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 第十五條 質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。5/110法規(guī)-ICH Q9 2005年11月9日 ICH組織發(fā)布質(zhì)量（Q）系列指南中第9個題目 質(zhì)量風險管理6/110 2008年3月1日 歐盟將ICH-Q9作為EU-GMP 的第20附錄 現(xiàn)調(diào)整為 EU GMP第三部分 與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)的文件質(zhì)量風險管理7/110 2006年6月 FDA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南 質(zhì)量風險管理8/110 2010年1月4日 PIC/S發(fā)布 實施質(zhì)量風險管理示例9/110 2012年3月26日 PIC/S發(fā)布 質(zhì)量

3、風險管理實施評估備忘錄10/110 2008年 美國注射藥物協(xié)會發(fā)布了第44號技術(shù)報告無菌過程質(zhì)量風險管理11/110 美國注射藥物協(xié)會發(fā)布第54號技術(shù)報告質(zhì)量風險管理在藥品與生物技術(shù)制造過程的實施12/110 ISPE 基準指南7基于風險分析的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)13/110 WHO 技術(shù)報告No.908附錄7 危害分析和關(guān)鍵控制點14/110 WHO 2013年6月 技術(shù)報告No.981 附錄2 質(zhì)量風險管理指南15/110二、風險評估的基本原則16/110則與理念為整個制藥行業(yè)實施質(zhì)量風險管理奠定了理論基礎(chǔ)建立了一個全球制藥行業(yè)指南文件ICH-Q9不僅僅是ICH三方的指南ICH-Q917/110

4、InitiateQuality Risk Management ProcessRisk AssessmentRisk IdentificationRisk AnalysisRisk EvaluationunacceptabRisk ControlRisk ReductionRisk AcceptanceOutput / Result of theQuality Risk Management ProcessRisk ReviewReview Events18/110溝通初步危害分析故障樹分析FTAFMECAFMEA故障模式影響與危害性分析故障模式影響分析ICH Q9質(zhì)量風險管理生產(chǎn)物料TOOL

5、S危害與可操作分析危害分析及關(guān)鍵控制點質(zhì)量系統(tǒng)19/110質(zhì)量風險管理 技術(shù)轉(zhuǎn)移風險評估 培養(yǎng)基模擬灌裝風險評估 清潔驗證風險評估 工藝驗證風險評估CQA&CPP評估多產(chǎn)品共線風險評估 實驗室系統(tǒng)風險評估 高致敏性產(chǎn)品廠房設(shè)施布局風險評估 GMP設(shè)計審核運輸確認風險評估 系統(tǒng)影響性評估 部件關(guān)鍵性評估質(zhì)量體系運行的風險評估 偏差 變更 計算機化系統(tǒng)風險評估 自檢 投訴 召回產(chǎn)品退市風險評估 再確認與再驗證風險評估 .20/110問題討論風險評估是做一次就可以了，還是需要每年都做？21/110問題討論風險評估，到底是定性評估好，還是定量評估好？22/11023/7123/110ICH Q9-附錄

6、1.2風險優(yōu)先性（RPN），嚴重性，可能性，可檢測性分值嚴重性可能性可檢測性可能會對產(chǎn)品產(chǎn)品產(chǎn)生嚴重的 有規(guī)律的發(fā)生。影響 (產(chǎn)品OOS, 可能無專家聲明)。失效非常容易被忽視,因 此 不 能 發(fā) 現(xiàn)(沒有技術(shù)解決方法,沒有手動控制)。極高可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大的影 以較低頻率發(fā)生。 失 效 可 能 被 檢 查 到響(不能滿足指標, 沒有穩(wěn)定(手 動 控 制 , 現(xiàn) 場 檢查)。失 效 通 常 都 能 發(fā) 現(xiàn)高中低性數(shù)據(jù), 可能需要專家聲明)?？赡軐Ξa(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生小的影響 很少發(fā)生 。(不能滿足指標要求, 可能沒有穩(wěn)定性數(shù)據(jù))。(手動控制, 統(tǒng)計控制的例行工作)。可能對產(chǎn)品質(zhì)量無影響或很微 不太

7、可能發(fā)生。失 效 隨 時 會 被 發(fā) 現(xiàn)(檢測器, 技術(shù)措施有效)。小的影響(質(zhì)量在指標之內(nèi))。24/7124/110ISPE-基于風險分析的C&Q風險優(yōu)先性（RPN），嚴重性，可能性，可檢測性分值 嚴重性 可能性預期將具有非常顯著的 在產(chǎn)品的生命周期將會 認為缺陷狀況的檢可檢測性負面影響?？深A期的影 發(fā)生幾次。測 是 非 常 可 能 的（每次發(fā)生可檢測到）。高（5） 響具有顯著的長期影響和/或可能是災難性的短期影響。預期具有中等的影響。 在產(chǎn)品的生命周期中有 認為缺陷狀況的檢可預期的影響即為中度 時可能會發(fā)生。的有害影響。測是很可能的（每發(fā)生兩次檢測到1次）。中（3）低（1）預期具有較小的負

8、面影 在產(chǎn)品的生命周期中不 認為缺陷狀況的檢響。所導致可預期的危 太可能會發(fā)生。害具有非常微小即為短期的有害影響。測 是 不 太 可 能 的3次檢（在每發(fā)生測到1次以下）。25/7125/110ISPE-指南7-MaPP風險優(yōu)先性（RPN），嚴重性，可能性，可檢測性分值 嚴重性 可能性對患者和員工造成傷害 超過每批1次可檢測性現(xiàn)行方法不能檢測所有的手動檢測統(tǒng)計取樣10導致客戶極度的不滿可能會導致投訴每批1次7531每6個月一次無損失的情況下的較小 每麻煩13年一次100%檢測未引起注意或無影響超過5年出現(xiàn)一次明顯的或可監(jiān)測的報警26/7126/110問題討論我做了一次風險評估，發(fā)現(xiàn)都是低風險，

9、沒有高風險？27/110問題討論我做了一次風險評估，發(fā)現(xiàn)了一些高風險，也制定了整改措施，但是一年后，發(fā)現(xiàn)措施還沒有實施？28/110三、風險評估的應用實施29/110關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）:物理、化學、生物學或微生物的性質(zhì)或特征，其應在適當?shù)南薅?、范圍或分布?nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。CQACPP關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）:此工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。30/110API Critical QualityAttributesDrug Product制藥產(chǎn)品API關(guān)鍵質(zhì)量屬性Potential CriticalParametersCritical Parame

10、ters關(guān)鍵參數(shù)潛在關(guān)鍵參數(shù)Additional ControlPointsCritical Steps關(guān)鍵步驟其他控制點31/110關(guān)鍵質(zhì)量屬性判定矩陣屬性鑒別測試關(guān)鍵or非關(guān)鍵工藝控制 or GMP控制GMP控制所有的鑒別關(guān)鍵可能關(guān)鍵也可能不關(guān)鍵基于API的物理性質(zhì)和計劃用途工藝控制和/或GMP控制物化性質(zhì)pH、熔點、折光率等基于藥品物理狀態(tài)GMP控制或工藝控制（工性狀含量關(guān)鍵關(guān)鍵（例如：液體、固體）藝條件可能影響物理狀態(tài)）含量測試工藝控制有機（HPLC ）無機（硫酸化灰分、熾灼殘渣）純度殘留溶劑關(guān)鍵工藝控制重金屬*手性雜質(zhì)（手性分析、旋光度）粒度密度粒度使用ICH Q6A決策樹工藝控制總

11、數(shù)內(nèi)毒素熱原工藝控制和/或GMP控制（例如：水的質(zhì)量，環(huán)境控制）微生物純度晶型使用ICH Q6A決策樹使用ICH Q6A決策樹晶型測試工藝控制*如果工藝不能控制或是影響該屬性也可能需要GMP控制窄范圍（和/或 難控制）寬范圍（和/或 易控制）非關(guān)鍵的關(guān)鍵的*工藝中一個可調(diào)整的參數(shù)（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會影響質(zhì)量工藝中一個可調(diào)節(jié)的參數(shù)（可變的），需要在窄的范圍內(nèi)進行維護，以保證不會影響到關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性質(zhì)例如：量 生物反應器的攪拌速度影響溶氧水平，導致藥物成分的氧化狀態(tài)和較低的效能例如： 過濾溫度 柱清洗體積 柱洗脫過程的變異（如：緩沖液梯度） 導

12、致更高的聚集，可能增加影響免疫原性的風險 柱子的操作溫度影響產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)的清除非重要的重要工藝中一個可調(diào)整的參數(shù)（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會影響工藝性能工藝中一個可調(diào)節(jié)的參數(shù)（可變的），需要在窄的范圍內(nèi)進行維護，以保證操作的一致性工例如：藝 生物反應器溫度超出范圍導致產(chǎn)率下降，但未影響成 例如：分質(zhì)量 過濾速度 柱流速變化導致生產(chǎn)力損失，但對藥物成分的質(zhì)量或 柱清洗流速雜質(zhì)的清除沒有影響如何定義CPP33/110技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個“橋梁”研發(fā)商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)出單位生產(chǎn)現(xiàn)場接收單位生產(chǎn)現(xiàn)場34/110在同一公司內(nèi)由政府向私營工業(yè)化轉(zhuǎn)移大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移外包-委

13、托研發(fā)、委托加工學術(shù)界到工業(yè)35/110商業(yè)EHS技術(shù)技術(shù)轉(zhuǎn)移評估法規(guī)法律質(zhì)量容量供應鏈財務36/110現(xiàn)場選擇/初始工藝整合數(shù)據(jù)啟動確認工廠引入新產(chǎn)品符合性評估完成確認啟動變更記錄廠房設(shè)施變更引起的生產(chǎn)操作風險評估風險管理報告批準多產(chǎn)品共線風險評估和報告批準基于新知識和數(shù)據(jù)進行的風險管理文件審核啟動現(xiàn)場轉(zhuǎn)移的工藝變更風險評估在新工藝實施過程中進行重復的風險評估和風險控制活動風險審核質(zhì)量風險管理生命周期活動37/110多產(chǎn)品共線存在的危害交叉污染多產(chǎn)品共線的危害混淆人為差錯38/110進行多產(chǎn)品共線風險評估初始的考慮產(chǎn)品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房?是否可以進行多產(chǎn)品共線風險評估只能

14、在單一車間生產(chǎn)39/110多產(chǎn)品共線風險評估的因素 對可以共線生產(chǎn)的藥品，應根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、工藝和預定用途等因素做具體分析。可行性評估可考慮以下因素：擬共線生產(chǎn)品種的特性共線生產(chǎn)品種的工藝共線生產(chǎn)品種的預定用途40/11012廠房適用性分析空氣凈化系統(tǒng)適用性分析34公用工程系統(tǒng)適用性分析設(shè)備適用性分析41/110分析儀器影響性評估分析儀器分類評估將儀器分為三類：A類. 低風險系統(tǒng)B類. 中風險系統(tǒng)C類. 高風險系統(tǒng)42/110分析儀器影響性評估分析儀器影響性評估流程圖GMP影響性（問題1-2）Yes or No無GMP影響結(jié)果1無驗證需求All NoOne or more YesA類或B/

15、C類（問題3-5）Yes or No是否需要校準/維護保養(yǎng)（問題8-9）A類儀器結(jié)果2All No無驗證需求Yes or No結(jié)果410-YesOne or more Yes需要校準B類或C類（問題6-7）9-YesYes or NoB類儀器IQ/OQ/PQ(可能)需要預防性維護保養(yǎng)One or moreNo結(jié)果3All YesC類儀器IQ/OQ/PQ43/110分析方法風險評估和驗證分析方法的生命周期第一階段第二階段第三階段方法設(shè)計和開發(fā)方法性能持續(xù)確認方法驗證變更&持續(xù)提高風險評估44/110分析規(guī)程風險評估流程系統(tǒng)確定和描述影響因素描述風險分析風險識別失敗的結(jié)果失敗的原因風險分析嚴重性（

16、S）可能性（P）可檢測性（D）風險優(yōu)先系數(shù)(RPN)風險控制分析規(guī)程質(zhì)量控制工具45/110方法驗證風險評估流程根 據(jù) 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 概 況 和 工藝 等 列 出 方 法 清 單GMP正 式 驗 證 需 求 評 估方 法 對 產(chǎn) 品質(zhì) 量 有 無 影 響 ？有 驗 證 需 求Yes方 法 驗 證程 度 評 估No無 驗 證 需 求驗 證 /確 認 執(zhí) 行方 法 使 用質(zhì) 量 控 制 策 略46/110高致敏性產(chǎn)品廠房設(shè)施布局風險評估中的危害生產(chǎn)廠房、設(shè)施設(shè)備、空氣凈化系統(tǒng)、廢氣排放等對周圍環(huán)境、其它廠房造成的污染污染廠區(qū)內(nèi)通過人流、物流、廢物流、樣品流等的交叉對其它產(chǎn)品造成的污染交叉污染危害

17、致敏性對人員身體健康的危害人員健康47/110高致敏性產(chǎn)品風險分析內(nèi)容產(chǎn)品類別、毒性、活性、致敏性、溶解度、是否為活性微生物、性狀、其他選址、布局區(qū)劃、人流、物流、廢物流、工藝流、產(chǎn)品流、取樣流、樣品流、特殊區(qū)域產(chǎn)品特性廠房空氣凈化系統(tǒng)稱量、輔助、灌裝、扎蓋包裝潔凈度級別、壓差、分區(qū)、換氣次數(shù)、溫度和相對濕度、廢氣凈化設(shè)備公用工程注射用水、純化水、無菌氮氣、純蒸汽、潔凈壓縮空氣、消毒液、電48/110GMP設(shè)計審核的介入階段概念設(shè)計基礎(chǔ)設(shè)計詳細設(shè)計49/110GMP設(shè)計審核的基本流程工藝流程以及產(chǎn)品介紹GMP設(shè)計審核的執(zhí)行準備設(shè)計審核（廠區(qū)、廠房、倉庫等）GMP設(shè)計審核報告日程檢查表資料人員G

18、MP設(shè)計審核報告的批準糾正和預防措施、變更的執(zhí)行50/110GMP設(shè)計審核內(nèi)容產(chǎn)品信息公用工程審核內(nèi)容倉儲系統(tǒng)QC系統(tǒng)51/110ISPE-系統(tǒng)影響性評估停車設(shè)施無影響僅GEP電梯辦公室空調(diào)系統(tǒng)冷卻水系統(tǒng)這些系統(tǒng)的設(shè)計及應用決定它們的影響間接影響生產(chǎn)用空調(diào)系統(tǒng)樓宇控制系統(tǒng)蒸汽滅菌柜GEP 和確認直接影響純化水系統(tǒng)52/110間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)12System ImpactAssessment系統(tǒng)影響性評估驗證總計劃驗證矩陣直接影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)1URS 技術(shù)說明 試車計劃 試車日程表FATSAT 詳細技術(shù)規(guī)范，功能規(guī)范，P&ID53/110直接影響系統(tǒng)2URS和SIA技術(shù)說明供

19、應商審計批準過的審核資格才可由供貨商進行FATSAT CCA 驗證計劃IQ 詳細技術(shù)規(guī)范，功能規(guī)范，P&IDOQPQDQ54/110系統(tǒng)影響性評估是系統(tǒng)是否對產(chǎn)品質(zhì)量具有直接影響？否是系統(tǒng)是否和直接影響系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)？否無影響系統(tǒng)支持判定依據(jù)55/110系統(tǒng)影響性評估的9個問題1、系統(tǒng)是否直接影響關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵質(zhì)量屬性？直接影響系統(tǒng)判定問題2、系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或 工藝流直接接觸 ，并對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風險？3、系統(tǒng)是否提供輔料或用于生產(chǎn)某一成分或溶劑，而這些物質(zhì)的質(zhì)量（或其缺失）可能對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風險？4、系統(tǒng)是否用于清潔、消毒或滅菌，并且系統(tǒng)故障可能導致

20、清潔、消毒或滅菌的失敗，從而給患者帶來風險？5、系統(tǒng)是否提供一個合適的環(huán)境（如：氮氣保護，溫濕度的維護，且這些參數(shù)為產(chǎn)品CPP的一部分時） 來控制與患者相關(guān)的風險？6、系統(tǒng)是否產(chǎn)生，處理或存儲用于產(chǎn)品放行或拒收的數(shù)據(jù)，關(guān)鍵工藝參數(shù)，或21 CFR Part11和EU GMP Vol. 4, Annex 11中相關(guān)的電子記錄？7、系統(tǒng)是否提供容器密封或產(chǎn)品保護，如失敗將會給患者帶來風險或?qū)е庐a(chǎn)品質(zhì)量下降？8、系統(tǒng)是否提供產(chǎn)品識別信息（如：批號，有效期，防偽標志）？9、系統(tǒng)是否對產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響，但是支持直接影響系統(tǒng)？56/110部件關(guān)鍵非關(guān)鍵直接影響GEP+ 確認系統(tǒng)間接/無影響GEP57/

21、110性評估（CCA）執(zhí)行流程確定部件/功能部件關(guān)鍵性評估關(guān)鍵部件否非關(guān)鍵部件調(diào)試風險優(yōu)先性降低風險評估采取當前措施采取當前措施風險優(yōu)先性高或中再次評估風險優(yōu)先性進一步控制措施再次評估風險優(yōu)先性中接受風險58/110部件關(guān)鍵性評估的7個問題序號問題部件是否用于證明符合所注冊工藝的規(guī)定？123功能/部件是否用于控制一個關(guān)鍵工藝參數(shù)？功能/部件的正常操作或控制對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響。從功能/部件獲取的信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文4567件的一部分？部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸？功能/部件是否用于獲得，維護或測量/控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對控

22、制系統(tǒng)性能無獨立的驗證？功能/部件是否用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？59/11060/110確規(guī)認范階階段段基基于于風風險險可可增增減減GxP評估患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量、數(shù)據(jù)完整性做與不做驗證定范圍軟硬件分類復雜性和新穎性可增減的策略1定深度或程度Part11評估ERES適用性法規(guī)符合性活動定ERES對應的規(guī)范與驗證的需求供應商評估供應商能力水平帶來的風險可增減的策略2定活動參與平衡點61/110GxP關(guān)鍵性分類評估問題通過GxP評估問題篩選出GxP關(guān)鍵系統(tǒng)（問題來源：ISPE GAMP5）系統(tǒng)是否生成、處理或控制用于支持法規(guī)安全性和功效提交文件的數(shù)據(jù)？系統(tǒng)是否控制臨床前、臨床、開發(fā)或生產(chǎn)相關(guān)

23、關(guān)鍵參數(shù)和數(shù)據(jù)？系統(tǒng)是否控制或提供有關(guān)產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)或信息？系統(tǒng)是否控制與產(chǎn)品召回相關(guān)要求的數(shù)據(jù)或信息？系統(tǒng)是否控制不良事件或投訴的記錄或報告？系統(tǒng)是否支持藥物安全監(jiān)視？只要其中有一個問題為“Yes”，該系統(tǒng)即為GxP關(guān)鍵系統(tǒng)62/110類別說明典型示例變頻器典型方法通過廠家、規(guī)格、型號、材質(zhì)、序列號等技術(shù)參數(shù)直接可以通過市售渠道采購的硬件通過文件記錄下生產(chǎn)廠家或供應商的詳情、序列號和版本號PLC標準硬件部件顯示器記錄儀溫度傳感器確認正確的安裝適用配置管理和變更控制網(wǎng)路、電路、氣路配電柜及元器件傳感器安裝上述內(nèi)容再加上：設(shè)計說明定制制造的硬件部件需要經(jīng)過供應商定制設(shè)計建造的硬件部件驗收測試線纜

24、及橋架適用配置和變更控制63/110類別說明典型示例操作系統(tǒng)典型方法數(shù)據(jù)庫引擎編程語言分層式軟件1, 基礎(chǔ)設(shè)施軟件記錄版本號，按照所批準的安裝規(guī)程驗證正確的安裝方式。用于管理操作環(huán)境的軟件電子制表軟件版本控制工具網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控工具簡化的生命周期法URS 用戶需求說明可以輸入并儲存運行參數(shù)，但是并不能對軟件進行配置以適合業(yè)務流程基于固件的應用程序基于風險的供應商評估記錄版本號，驗證正確的安裝方式基于風險進行測試3, 非配置軟件COTS軟件有用于維持系統(tǒng)符合性的規(guī)程64/110類別說明典型示例典型方法這種軟件通常非常復雜，可以由用戶來進行配置以滿足用戶具體業(yè)務流程的特殊要求。這種軟件的編碼不能更改。SC

25、ADADCS生命周期法基于風險的供應商評估法BMSHMILIMSERP供應商的質(zhì)量管理系統(tǒng)4,記錄版本號，驗證正確的安裝方式在測試環(huán)境中根據(jù)風險進行測試在業(yè)務流程中根據(jù)風險進行測試可配置Clinical trail monitoring具有維持符合性的規(guī)程內(nèi)部和外部開發(fā)的IT應用程序與第4類相同，再加上內(nèi)部和外部開發(fā)的工藝控制應用程序更嚴格的公用設(shè)施評估，包括可能進行供應商審計定制設(shè)計和編5, 定制 碼以適于業(yè)務定制功能邏輯定制固件流程的軟件完整的生命周期設(shè)計和源代碼回顧電子制表軟件（宏）65/11021 CFR Part 適用性審核:系統(tǒng)用以維持規(guī)定規(guī)則（例如21 CFR Part 210,

26、 211等）所要求的，用于替代紙質(zhì)版格式文件的電子版格式（例如在SQL數(shù)據(jù)庫中所存儲信息）的記錄。備注： 以與紙質(zhì)版等同的電子版格式（例如PDF）維護的永久性記錄復件并不被認定為是電子記錄。系統(tǒng)用于維持規(guī)定規(guī)則所要求的，除了以紙質(zhì)格式還需以電子.備注： 如果系統(tǒng)會生成紙質(zhì)版記錄，而這種記錄是用于進行法規(guī)要求工作的唯一記錄，那么此項聲明并不適用。系統(tǒng)用于維持根據(jù)規(guī)定規(guī)則要求需要以電子版形式提交給FDA的記錄。備注： 無論在FDA法規(guī)中是否具體列出了這種記錄此項聲明均適用。系統(tǒng)用于維持預期等同于規(guī)定規(guī)則所要求的手寫簽名、首字母簽名和其它一般簽名的電子簽名。66/11067/110不同類型儀器產(chǎn)生圖

27、譜及打印出來“原始數(shù)據(jù)”相關(guān)性Simple簡單Complex復雜LC-MS液相-質(zhì)譜Filter integrity tester過濾器完整性測試儀pH MeterpH計UV Spec紫外分光光度計HPLC system高效液相色譜系統(tǒng)LIMS system實驗室信息管理系統(tǒng)ERP system企業(yè)資源規(guī)劃系統(tǒng)FT-IR傅里葉變換紅外光譜分光光度計CAPA system糾正與預防系統(tǒng)No software無軟件Simple software簡單軟件Complex software復雜軟件Printout CouldRepresent OriginalData打印可以代表原始數(shù)據(jù)Printout

28、 not RepresentData打印不能代表數(shù)據(jù)68/110人員-技術(shù)、衛(wèi)生與活動設(shè)施設(shè)計過程評估無菌工藝中質(zhì)量風險管理應用設(shè)備及系統(tǒng)確認工藝驗證變更控制與管理過程失效/與產(chǎn)品不合格調(diào)查69/110 最差條件的選擇應基于風險分析的方法，常用的風險分析方法有： 魚骨圖 失效模式影響分析FMEA70/110清潔驗證的魚骨圖根據(jù)此魚骨圖對影響清潔驗證的所有因素進行分析，確定每個影響因素應該如何控制，制訂相應的控制方法。方法人員環(huán)境預防不成功的清潔驗證測量材料設(shè)備71/110工藝驗證順序第一階段工藝設(shè)計第二階段工藝確認第三階段持續(xù)工藝確證基于產(chǎn)品質(zhì)量與患者安全是否變量已知?什么時候達到置信度?期望

29、如何?需多長時間?是否工藝已知?5.監(jiān)測與改進1.工藝理解2.工藝設(shè)計3.工藝確認4.商業(yè)生產(chǎn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性要求參數(shù)輔助系統(tǒng)確認調(diào)試安裝確認/運行確認性能確認統(tǒng)計學取樣計劃持續(xù)工藝確證變量監(jiān)測控制策略實驗設(shè)計對問題的反應工藝改進參考：PDA 第60號技術(shù)報告 圖6.1-172/110HACCP執(zhí)行流程-危害分析料機人在產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中從六個方面找出可能發(fā)生危害的因素測環(huán)法73/110運輸驗證風險評估：差距分析有針對性的實施整改，更高標準和規(guī)格的滿足運輸要求附錄要求既有的冷鏈流程、庫房、溫濕度調(diào)控與監(jiān)測設(shè)備、經(jīng)營計算機化系統(tǒng)、溫濕度布點方案以及質(zhì)量管理體系、確認驗證文件等的現(xiàn)狀進行審查，找到與法規(guī)

30、要求的差距74/110運輸驗證風險評估：倉儲系統(tǒng)對倉儲系統(tǒng)中所有可能發(fā)生的危害進行識別對倉儲系統(tǒng)中關(guān)鍵控制點的進行監(jiān)測物理特性和產(chǎn)品的組成倉儲廠房設(shè)施設(shè)備對關(guān)鍵控制點進行識別運輸根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究情況，識別并處理物理、化學和生物危害相關(guān)聯(lián)的風險監(jiān)控儀器包裝消毒和衛(wèi)生人員混淆第三方委托75/110運輸驗證風險評估：監(jiān)測布點許多因素會影響到空間的控制或可變性。(由于相對濕度與溫度相關(guān)，溫度的變動也會影響到濕度。) 對每個因素均加以考慮將有助于風險的精確定位：空間的容積貨架等布局溫度梯度溫濕度分布設(shè)計季節(jié)性溫度變化76/110在質(zhì)量管理中的應用變更管理/控制質(zhì)量缺定期回顧文件記錄在質(zhì)量管理中的應用

31、審計/檢培訓和教育77/110再確認與再驗證風險評估 原DQ方案是否存在？如果是的話，是否能充分支持利舊/變更？需要考慮的因素原IQ方案是否存在？如果是的話，是否能充分支持利舊/變更？ 原OQ方案是否存在？如果是，利舊/變更的操作范圍和行為是否已在原有OQ中被確認？ 現(xiàn)有SOP對于利舊/變更的操作范圍和行為來說是否充分？ 原PQ方案是否存在？如果是的話，利舊/變更的操作范圍和行為是否影響原PQ的狀態(tài)？ 原工藝驗證方案是否存在？如果是的話，變更的操作范圍和行為是否影響原工藝驗證的狀態(tài)？78/110再確認與再驗證風險評估 確認進行再驗證之后，即進行再驗證的風險評估工作，用于確定再驗證活動的進行程度

32、。 再驗證風險評估使用失效模式影響分析（FMEA）的方法進行。79/110ICHQ10產(chǎn)品終止活動的目標是有效地管理產(chǎn)品生命周期的最后階段。關(guān)于產(chǎn)品終止，應采取事先確定的方法管理諸如文件保存，留樣和延續(xù)性產(chǎn)品評估（比如，投訴處理和穩(wěn)定性）及根據(jù)法規(guī)要求進行報告。80/110四、風險評估的工具運用81/110如：FMEA、HACCP、HAZOP、FTA、PHA正式的管理工具以經(jīng)驗和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實踐證明行之有效。在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進行風險管理。非正式的管理工具如：質(zhì)量審計、投訴處理、產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析、偏差處理、CAPA、SIA、CCA82/110什么是FMEA

33、？失敗模式和影響分析（FMEA）提供了工藝潛在失敗模式的評估及產(chǎn)物和/或產(chǎn)品性能的可能影響。一旦建立了失敗模式，可使用風險降低去消除，降低或控制潛在的失敗。它依靠于產(chǎn)品和工藝理解。失敗模式和影響分析（FMEA）有系統(tǒng)地將復雜工藝的分析分解成易處理的步驟。它概述重要失敗模式，導致失敗因素和這些失敗可能影響的強有力工具。83/110潛在使用領(lǐng)域失敗模式和影響分析（FMEA）可被用于風險的優(yōu)先性排序和風險控制活動有效性的監(jiān)控。失敗模式和影響分析（FMEA）可被用于設(shè)備和廠房，也可被用于生產(chǎn)工藝分析以確定高風險步驟或關(guān)鍵參數(shù)。失敗模式和影響分析的輸出結(jié)果是每一失敗模式的相對風險“得分”，該“得分”被用

34、于在風險基礎(chǔ)上對這些模式進行排序。84/110運用和實例實例定義CQACPP此工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。物理、化學、生物學或微生物的性質(zhì)或特征，其應在適當?shù)南薅?、范圍或分布?nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。CQA：關(guān)鍵質(zhì)量屬性CPP： 關(guān)鍵工藝參數(shù)85/110風險控制矩陣風風險險責任人及指定No.CPP優(yōu)SPD優(yōu)評論操作單元可能的失效建議控制方法日期先先性性1.86/110什么是HACCP？危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）是個系統(tǒng)的主動預防性方法，用于保證產(chǎn)品的質(zhì)量，可靠性和安全性（見WHO 技術(shù)報告系列第908, 2003 號，附錄7）。這是個結(jié)構(gòu)化的方

35、法，它使用技術(shù)和科學原理去分析，評估，預防和控制風險或是由于產(chǎn)品的設(shè)計，開發(fā)，生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生危害的后果。87/110什么是HACCP？危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）包括如下這7 個步驟：（1） 進行危害分析，并確定質(zhì)量風險管理程序中每個步驟的預防措施；（2） 確定關(guān)鍵控制點；（3） 確定關(guān)鍵限度；（4） 建立系統(tǒng)以監(jiān)控關(guān)鍵控制點；（5） 當監(jiān)測表明關(guān)鍵點失控時，建立所要采取的整改措施；（6） 建立系統(tǒng)以確認危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）系統(tǒng)在有效地運行；（7） 建立記錄保存系統(tǒng)。88/110潛在使用領(lǐng)域它也可能會被用于確定和管理物理，化學和生物危害（包括微生物污染）相關(guān)的風險。當產(chǎn)品

36、和工藝理解是足夠廣泛的，能支持關(guān)鍵控制點的確定的話，則危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）是非常有用的。危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）分析的輸出結(jié)果是一風險管理工具，它便于生產(chǎn)過程中關(guān)鍵控制點的監(jiān)控。89/110運用和實例實例工藝風險評估90/110風險控制矩陣序號 操作單元描述可能發(fā)生的危害嚴重性可能性關(guān)鍵性1.91/110風險控制矩陣序號 操作單元 CCP描述 控制措施控制范圍/限度監(jiān)測程序糾正措施文件和記錄1.92/110什么是PHA？預先危害分析(PHA)是應用以前在危害或失敗方面的經(jīng)驗或知識去確定將來的危害，危險情況或可能引起危害的事情，并估計它們在某一具體活動，廠房，產(chǎn)品或系統(tǒng)內(nèi)

37、發(fā)生的可能性。該方法包括：（1）確定風險事件發(fā)生的可能性；（2）對健康導致傷害或危害的可能程度的定性估計；（3）確定可能的補救措施。93/110潛在使用領(lǐng)域在可以使用已經(jīng)有技術(shù)，而無需使用更深入的技術(shù)的情況下對已有系統(tǒng)進行分析或?qū)ξ：M行排序時，使用初步危害分析（PHA）是很有用的。它可被應用于產(chǎn)品，工藝和廠房設(shè)計等方面，也可被用于評估基本產(chǎn)品類型，產(chǎn)品分類和特殊產(chǎn)品的危害類型。當幾乎沒有設(shè)計或操作規(guī)程方面的信息時，初步危害分析（PHA）經(jīng)常會被用于項目開發(fā)的早期階段，因此，它經(jīng)常作為進行進一步研究的鋪墊。典型做法是，使用其它風險管理工具對用初步危害分析（PHA）所確定的危害進行進一步的評估。94/110運用和實例實例產(chǎn)品研發(fā)95/110風險控制矩陣序號 危險因素 觸發(fā)事件 事故原因事故結(jié)果嚴重性 可能性 風險等級預防措施196/110